ไดนอร์ฟินขนาดใหญ่^{[ 1 ]}

ชื่อ
ชื่อ IUPAC แอล-ไทโรซิล-ไกลซิล-ไกลซิล-แอล-ฟีนิลอะลานิล-แอล-ลิวซิล-แอล-อาร์จินิล-แอล-อาร์จินิล-แอล-ไอโซลิวซิล-แอล-อาร์จินิล-แอล-โพรลิล-แอล-ไลซิล-แอล-ลิวซิล-แอล-ไลซิล-แอล-ทริปโทฟิล-แอล-อัลฟา-แอสปาร์ทิล-แอล-แอสปาราจิล-แอล-กลูตามินิล-แอล-ไลซิล-แอล-อาร์จินิล-แอล-ไทโรซิล-ไกลซิล-ไกลซิล-แอล-ฟีนิลอะลานิล-แอล-ลิวซิล-แอล-อาร์จินิล-แอล-อาร์จินิล-แอล-กลูตามินิล-แอล-ฟีนิลอะลานิล-แอล-ไลซิล-แอล-วาลิล-แอล-วาลิล-แอล-ทรีโอนีน
ชื่ออื่นๆ บิ๊กไดมอนด์ จีทีพีแอล3669 ไดนอร์ฟิน (1-32) ไดนอร์ฟิน-32 ไดนอร์ฟิน(1-32)
ตัวระบุ
หมายเลข CAS	83328-95-4
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
เคมสไปเดอร์	17289010
PubChem CID	16132351
อินชิ นิ้ว=1S/C185H292N58O41/c1-14-104(12)150(241-164(268)125(57-38-80-210-184(202)203)222-156(260)123(55-36-78-208-182 (198)199)226-167(271)131(85-101(6)7)233-168(272)133(87-106-41-18-15-19-42-106)217-145(252)97-213-143(250)95-215-152 (256)115(190)86-109-60-64-112(245)65-61-109)177(281)230-128(58-39-81-211-185(204)205)178(282)243-82-40-59-139(243)174(278)229-119(51-28-32-74-188)159(263)231-129(83-99(2)3)165(269)223-118(50-27-31-73-187)158(262)236-136(91-111-94 -212-116-48-25-24-47-114(111)116)171(275)238-138(93-147(254)255)173(277)237-137(92-142(193)249)172(276)228-126(68-70-140(191)247)161(265)219-117(49-26-30-72-186)154(258)221-124(56-37-79-209-183(200)201)160(264)234-132(90-110-62-6 6-113(246)67-63-110)153(257)216-96-144(251)214-98-146(253)218-134(88-107-43-20-16-21-44-107)169(273)232-130(84-100(4)5)166(270)225-122(54-35-77-207-181(196)197)155(259)220-121(53-34-76-206-180(194)195)157(261)227-127(69-71-141(19 2)248)162(266)235-135(89-108-45-22-17-23-46-108)170(274)224-120(52-29-33-75-189)163(267)239-148(102(8)9)175(279)24 0-149(103(10)11)176(280)242-151(105(13)244)179(283)284/ชม.15-25,41-48,60-67,94,99-105,115,117-139,148-151,212,244-246 H,14,26-40,49-59,68-93,95-98,186-190H2,1-13H3,(H2,191,247)(H2,192,248)(H2,193,249)(H,213,250)(H,214,251)(H,215,256)(H,216,257)(H,217,252)(H,218,253)(H,219,265)(H,220,259)(H,221,258)(H,222,260)(H,223,269)(H,224,274)(H,225,270)(H,2 26,271)(H,227,261)(H,228,276)(H,229,278)(H,230,281)(H,231,263)(H,232,273)(H,233,272)(H,234,264)(H,235,266)(H,236,262)(H,237,277)(H,238,275)(H,239,267)(H,240,279)(H,241,268)(H,242,280)(H,254,255)(H,283,284)(H4,194,195,206)(H4,196, 197,207)(H4,198,199,208)(H4,200,201,209)(H4,202,203,210)(H4,204,205,211)/t104-,105+,115-,117-,118-,119-,120-,121-,122-,123-,124-,125-,126-,127-,128-,129-,130-,131-,132-,133-,134-,135-,136-,137-,138-,139-,148-,149-,150-,151-/m0/s1 คีย์: VPZXNPNLCOYTOT-MBGMINRZSA-N
รอยยิ้ม ไอโซเมอริก สไมล์ CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CC(=O )O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN C(=N)N)C(=O)N[C@@H](CC4=CC=C(C=C4)O)C(=O)ป.ป.ช.(=O)ป.ป.ช.(=O)ยังไม่มี[C@@H](CC5=CC=CC=C5)C(=O)N[ C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC6=CC=CC=C6)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C )C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC7=CC=CC=C7)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC8=CC=C(C=C8)O)N
คุณสมบัติ
สูตรเคมี	C H N O
มวลโมลาร์	3985
เว้นแต่จะระบุไว้เป็นอย่างอื่น ข้อมูลที่ให้ไว้เป็นข้อมูลสำหรับวัสดุในสภาวะมาตรฐาน (ที่อุณหภูมิ 25 °C [77 °F] ความดัน 100 kPa) ข้อมูลอ้างอิงในกล่องข้อมูล

บิ๊กไดนอร์ฟินเป็นเปปไทด์โอปิออยด์ภายในร่างกาย ใน ตระกูล ไดนอร์ฟินเกิดขึ้นเมื่อโปรตีนตั้งต้นโปรไดนอร์ ฟิน ไม่ได้รับการประมวลผลอย่างสมบูรณ์ ส่งผลให้เกิดโมเลกุลที่ มี กรดอะมิโน 32 ตัว ซึ่งประกอบด้วย ลำดับ ไดนอร์ฟิน Aและไดนอร์ฟิน Bมีลำดับกรดอะมิโนดังนี้: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln-Lys-Arg-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr ^{[ 2 ] [ 3 ]}

ไดนอร์ฟินขนาดใหญ่เป็นตัวกระตุ้นหลักภายในร่างกายที่มีประสิทธิภาพ สูง ที่ตัวรับ κ-โอปิออยด์ ของมนุษย์ (KOR) ^{[ 2 ] [ 4 ]}มันสร้างการตอบสนองที่แข็งแกร่งที่สุดที่ตัวรับ GPR139ในบรรดาไดนอร์ฟิน^{[ 5 ]}นอกจากนี้ มันยังปรับเปลี่ยนตัวรับ NMDA อย่างเป็นเอกลักษณ์ และเสริมฤทธิ์ช่องไอออนรับรู้กรด 1a (ASIC1a) ^{[ 6 ] [ 7 ]}

มันมีบทบาทใน การตอบสนองต่อ ความเจ็บปวดและความเครียด มันแสดงคุณสมบัติ ทั้ง ระงับปวดและกระตุ้นความเจ็บปวด^{[ 8 ]}ในหนู มันปรับเปลี่ยนความจำและการเรียนรู้และมี คุณสมบัติ คลายความวิตกกังวลมีส่วนช่วยในการควบคุมสมดุลของ การส่งสัญญาณ โอปิออยด์ในระบบประสาทส่วนกลาง^{[ 3 ] [ 6 ] [ 8 ]}

บิ๊กไดนอร์ฟินเป็นรูปแบบบิ๊กไดนอร์ฟินหลัก ที่ได้รับการบันทึกไว้ ในร่างกายแต่มีการสังเคราะห์ชิ้นส่วนบิ๊กไดนอร์ฟินที่สั้นกว่าต่างๆ เพื่อวัตถุประสงค์ในการวิจัย ซึ่งรวมถึงรูปแบบ (2-32), (2-26), (9-19) ^{[ 7 ]}

ไดนอร์ฟินขนาดใหญ่ถูกสร้างขึ้นผ่าน กระบวนการ ย่อยสลายโปรตีนของโปรไดนอร์ฟิน (PDYN) ซึ่งเป็นโปรตีนตั้งต้น ขนาด 26 กิโล ดัลตัน โดย โปรโปรตีนคอนเวอร์เท ส1 ^{[ 9 ]}การสังเคราะห์เกิดขึ้นภายในเซลล์ประสาทผ่านการแปลmRNAของโปรไดนอร์ฟินหลังจากการแปล โปรไดนอร์ฟินจะผ่านกระบวนการตามลำดับโดยโปรโปรตีนคอนเวอร์เทสโดยหลักคือ PC1/3 และPC2รวมถึงเอนไซม์โปรตีเอสซิสทีนแคทเทป ซิ นL ^{[ 4 ] [ 10 ]}

ภายใต้สภาวะปกติ ในการมีอยู่ของคาร์บอกซีเปปติเดส Eโปรไดนอร์ฟินจะถูกประมวลผลอย่างสมบูรณ์โดยการตัดตามลำดับที่ ตำแหน่ง กรดอะมิโนได เบสิก เพื่อสร้างเปปไทด์ไดนอร์ฟินแต่ละตัว ได้แก่ไดนอร์ฟิน A ไดนอร์ฟิน Bและα-นีโอเอนดอร์ฟิน^{[ 9 ]}ไดนอร์ฟินขนาดใหญ่จะเกิดขึ้นเมื่อการประมวลผลโปรตีโอไลติกนี้ไม่สมบูรณ์ ซึ่งโดยทั่วไปเกิดจากกิจกรรมของโปรโปรตีนคอนเวอร์เทสไม่เพียงพอหรือระดับแคลเซียม ภายในเซลล์ที่เปลี่ยนแปลงไปในระหว่าง เหตุการณ์การปล่อยสารสื่อประสาท^{[ 11 ]}เปปไทด์ 32 กรดอะมิโนประกอบด้วย ลำดับ ไดนอร์ฟิน A ที่สมบูรณ์ (สารตกค้าง 1-17) เชื่อมต่อกับลำดับ ไดนอร์ฟิน Bที่สมบูรณ์พร้อมด้วยกรดอะมิโน ปลาย C สองตัว

การปล่อยเปปไทด์เกิดขึ้นโดยอาศัยแคลเซียม เป็นหลักผ่าน การปล่อยเวสิเคิลขนาดใหญ่ที่ มีแกนหนาแน่น ในปลายประสาทก่อนซินแนปส์^{[ 12 ]} ตรวจพบ ปฏิกิริยาภูมิคุ้มกัน ของ บิ๊กไดนอร์ฟินในบริเวณต่างๆ เช่นนิวเคลียสแอคคัมเบนส์นิวเคลียสคอเดตและฮิปโปแคมปัสโดยตรวจพบระดับที่สำคัญในน้ำไขสันหลังอัตราส่วนของบิ๊กไดนอร์ฟินต่อไดนอร์ฟินบีในเนื้อเยื่อสมองของมนุษย์อยู่ที่ประมาณ 1:3 ^{[ 4 ]}

บิ๊กไดนอร์ฟินทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นเต็มรูปแบบที่มีศักยภาพสูง ที่ตัวรับ κ-โอปิออยด์ ของมนุษย์ (KOR) โดยแสดงประสิทธิภาพ สัมพัทธ์ที่สูงมาก ที่เป้าหมายนี้^{[ 4 ]}ในการทดสอบการจับตัวกันครั้งหนึ่ง พบว่ามีความสัมพันธ์ คล้าย กับไดนอร์ฟิน Aแต่มีศักยภาพในการกระตุ้นโปรตีน G สูงกว่า เปปไทด์ไดนอร์ฟินอื่นๆ ประมาณ 14 ถึง 32 เท่า ^{[ 4 ]}ในทางตรงกันข้าม การศึกษาอื่นๆ ได้แนะนำศักยภาพที่คล้ายคลึงกันหรือสูงกว่าของไดนอร์ฟินอื่นๆ^{[ 14 ] [ 15 ]}

เปปไทด์นี้ยังเป็นตัวกระตุ้นของตัวรับโอปิออยด์ อื่นๆ ด้วย โดยมีความเลือกจำเพาะต่อ KOR มากกว่าตัวรับ μ-โอปิออยด์ (MOR) ถึง 70 เท่า และมากกว่า ตัวรับ δ-โอปิออยด์ (DOR) ถึง 200 เท่า^{[ 4 ]}

ในการทดสอบทางชีวภาพของลำไส้เล็กส่วนปลายของหนูตะเภา ที่มีอายุมากซึ่ง วัด การทำงานของ ตัวรับ ตามธรรมชาติ ไดนอร์ฟินขนาดใหญ่แสดงฤทธิ์ลดลงประมาณ 10-20 เท่าเมื่อเทียบกับไดนอร์ฟิน A ซึ่งอาจเป็นเพราะข้อจำกัดทางโครงสร้างของเปปไทด์ ขนาดใหญ่ ที่มีผลต่อการจับกับตัวรับในเนื้อเยื่อส่วนปลาย ความไม่สอดคล้องกันนี้ชี้ให้เห็นว่าประสิทธิภาพของไดนอร์ฟินขนาดใหญ่ในระบบ KOR ของมนุษย์อาจไม่ได้แปลโดยตรงถึงฤทธิ์ในเนื้อเยื่อส่วนปลาย^{[ 16 ]}

ในทางทฤษฎีแล้ว ไดนอร์ฟินขนาดใหญ่สามารถก่อให้เกิดผลทางเภสัชวิทยาแบบคลาสสิกบางอย่างที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้น KOR เช่นความรู้สึกไม่สบายใจการแยกตัวและการง่วงซึมแต่ยังไม่มีการประเมินโดยตรง^{[ 4 ] [ 17 ]}ในทำนองเดียวกัน การส่งสัญญาณของไดนอร์ฟินขนาดใหญ่ที่ KOR ก็ยังไม่ได้รับการประเมิน^{[ 18 ]}

บิ๊กไดนอร์ฟินเป็นหนึ่งในตัวกระตุ้นของGPR139ซึ่งเป็นตัวรับที่เชื่อมโยงกับโปรตีน G (GPCR) ซึ่งเพิ่งได้รับการระบุว่าเป็นตัวรับไดนอร์ฟิน ในการคัดกรองไลบรารีนิว โรเปปไทด์อย่างกว้างขวาง พบว่า มีประสิทธิภาพสูงสุดในบรรดาเปปไทด์ที่ได้จากโปรไดนอร์ฟิน^{[ 5 ]}

ที่ความเข้มข้นต่ำ ไดนอร์ฟินจะกระตุ้นตัวรับโอปิออยด์แบบดั้งเดิมเป็นหลัก (KOR, MOR, DOR) ในขณะที่ความเข้มข้นที่สูงขึ้น ไดนอร์ฟินจะกระตุ้น GPR139 เพิ่มเติมด้วย ตัวรับนี้เชื่อมต่อกับ การส่งสัญญาณผ่าน โปรตีนG ซึ่งมีกลไกตรงกันข้ามกับการส่งสัญญาณยับยั้งG ของ ตัวรับโอปิออยด์ แบบคลาสสิก สิ่งนี้ทำให้ GPR139 ทำหน้าที่เป็นเบรกควบคุมสมดุลระดับโมเลกุล: เมื่อไดนอร์ฟินมีความเข้มข้นสูงในระหว่างความเครียดหรือความเจ็บปวด อย่างรุนแรง การกระตุ้น GPR139พร้อมกันจะต่อต้าน การส่งสัญญาณ ของตัวรับโอปิออยด์ ที่มากเกินไป ผ่านทางเส้นทางการส่งสัญญาณกระตุ้นป้องกันการยับยั้งการทำงานของเซลล์ประสาทมากเกินไปจนเป็นพยาธิสภาพ^{[ 5 ]}

ตัวรับ NMDAถูกปรับเปลี่ยนโดยบิ๊กไดนอร์ฟิน ทำให้เกิดผล ที่ไม่ ไวต่อการปิดกั้นตัวรับโอปิออยด์ด้วยสารต้าน^{[ 6 ]}การฉีดบิ๊กไดนอร์ฟินเข้าโพรงสมองทำให้เกิด การเพิ่ม ความจำในการทดสอบการหลีกเลี่ยงแบบพาสซีฟ เพิ่มกิจกรรมการเคลื่อนไหวในการทดสอบสนามเปิดและมี ผลคล้าย ยาคลายความวิตกกังวลซึ่งถูกปิดกั้นโดยสารต้านตัวรับ NMDA MK-801แต่ทนต่อnor-BNIซึ่งเป็นสารต้าน KOR ที่เลือกเฉพาะ^{[ 6 ]}

ในทางตรงกันข้าม ไดนอร์ฟิน A และไดนอร์ฟิน Bในปริมาณที่ใกล้เคียงกันทำให้เกิดการระงับปวด (โดยผ่านตัวรับโอปิออยด์) แต่ไม่ทำให้เกิดการเพิ่มความจำที่ขึ้นอยู่กับ NMDA การลดความวิตกกังวล หรือ การ กระตุ้นการเคลื่อนไหว^{[ 6 ]}

กลไกที่แนะนำคือการโต้ตอบกับไซต์การจับโพลีอะมีน หรือ ซับ ยูนิตNR2B ^{[ 6 ]}พื้นฐานโมเลกุลสำหรับกิจกรรมที่ผิดปกตินี้อาจเกี่ยวข้องกับ บริเวณ ปลาย C ที่ขยายออกไป ซึ่งเป็นเอกลักษณ์ของไดนอร์ฟินขนาดใหญ่ ซึ่งประกอบด้วยสารตกค้างพื้นฐานหลายชนิด ( อาร์จินีนและไลซีน ) ^{[ 19 ]}

บิ๊กไดนอร์ฟินเป็นตัวปรับแต่งภายในร่างกายที่มีศักยภาพของช่องไอออนที่ไวต่อกรด 1a (ASIC1a) และการกู้คืนกระแสไฟฟ้าหลังจากการลดความไวในสภาวะคงที่^{[ 7 ] [ 13 ]}เมื่อเปรียบเทียบกันแล้ว ไดนอร์ฟิน A มีประสิทธิภาพต่ำกว่าบิ๊กไดนอร์ฟินประมาณ 1,000 เท่าที่เป้าหมายนี้^{[ 7 ]}

เปปไทด์ช่วยเสริมกระแส ASIC1a ผ่านกลไกที่ไม่ขึ้นกับสัญญาณของตัวรับโอปิออยด์และแบรดิกินิน^{[ 7 ]}ความแรงสัมพันธ์กับคุณสมบัติของบิ๊กไดนอร์ฟิน โดยเฉพาะอย่างยิ่งประจุบวกสุทธิสูง (9+) และความอุดมสมบูรณ์ของสารตกค้างอาร์จินีน (ทั้งหมด 6 ตัว) โดยมีสารตกค้าง Arg6, Arg7 บิ๊กไดนอร์ฟินช่วยกอบกู้กระแสที่ควบคุมด้วยโปรตอนและส่งเสริม การตายของเซลล์ ประสาทที่เกิดจากภาวะกรดใน เซลล์ ประสาทคอร์เทกซ์ ที่เพาะเลี้ยง ซึ่งบ่งชี้ว่าเกี่ยวข้องกับสภาวะทางพยาธิวิทยาที่เกี่ยวข้องกับการเป็นกรดของเซลล์และความเป็นพิษต่อ เซลล์ ^{[ 20 ]}

เช่นเดียวกับเปปไทด์ ไดนอร์ฟินอื่นๆบิ๊กไดนอร์ฟินสามารถทำให้เกิดผลระงับปวดผ่าน การกระตุ้น ตัวรับ κ-โอปิออยด์ (KOR) ที่บริเวณรับความเจ็บปวดในไขสันหลัง^{[ 17 ]}อย่างไรก็ตาม ใน ระดับ เหนือไขสันหลังผ่านกลไกที่ไม่ใช่โอปิออยด์ที่เกี่ยวข้องกับ การปรับเปลี่ยนตัว รับ NMDAและ การกระตุ้น ASIC1aบิ๊กไดนอร์ฟินสามารถทำให้เกิดผลกระตุ้นความเจ็บปวด เพิ่มความไวต่อความเจ็บปวดทั้งใน ภาวะ ปวด เฉียบพลันและเรื้อรัง^{[ 8 ]}

มีการแสดงให้เห็นว่าไดนอร์ฟินขนาดใหญ่ช่วยเพิ่มการเรียนรู้ในแบบจำลองสัตว์ฟันแทะผ่านการปรับเปลี่ยนตัวรับ NMDA ^{[ 6 ]}ซึ่งแตกต่างจาก ผลที่ ทำให้เกิดภาวะความจำเสื่อมที่มักเกี่ยวข้องกับตัวกระตุ้นตัวรับโอปิออยด์ และไดนอร์ฟิน อื่นๆ กลไกนี้อาจเกี่ยวข้องกับการปรับเปลี่ยนหน่วยย่อย NR2Bซึ่งเป็นตัวปรับเปลี่ยนความยืดหยุ่นของไซแนปส์ในคอร์เทกซ์และการเสริมศักยภาพระยะยาว (LTP) ^{[ 6 ]}

ไดนอร์ฟินขนาดใหญ่จะถูกควบคุมเพิ่มขึ้นใน ภาวะ บาดเจ็บไขสันหลังและอาการปวดเรื้อรังโดยการผลิตไดนอร์ฟินขนาดใหญ่มากเกินไปผ่าน กลไกตัวรับ โอปิออยด์และไม่ใช่โอปิออยด์มีส่วนทำให้เกิดการตายของเซลล์ประสาทการอักเสบของ ระบบประสาท และอาการปวดเรื้อรัง^{[ 7 ]}

ในทางตรงกันข้าม ไดนอร์ฟินขนาดใหญ่แสดงคุณสมบัติในการปกป้องระบบประสาทจากการสะสมของอะไมลอยด์-เบตา (Aβ) ใน โรคอัลไซเมอร์มันช่วยลดความเป็นไฮโดรโฟบิกและชะลอจลนศาสตร์การรวมตัวของ Aβ ซึ่งเป็นอะไมลอยด์ชนิดที่พบมากที่สุด ส่งผลให้การรวมตัวของอะไมลอยด์ลดลงประมาณ 2 เท่าเมื่อเทียบกับ Aβ เพียงอย่างเดียว^{[ 21 ]}ในการเพาะเลี้ยงเซลล์เนื้องอกประสาท ของมนุษย์ ไดนอร์ฟินขนาดใหญ่ที่บ่มไว้ล่วงหน้ากับ Aβ ช่วยเพิ่มความมีชีวิตของเซลล์อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับ Aβ เพียงอย่างเดียว^{[ 21 ]}กลไกการปกป้องระบบประสาทเกี่ยวข้องกับกรดอะมิโนประจุบวก ของไดนอร์ฟินขนาดใหญ่ ที่ช่วยทำให้บริเวณที่มีประจุลบของ Aβ มีเสถียรภาพ ป้องกันการเปลี่ยนผ่านของแผ่นเบตาและรักษา Aβ ให้อยู่ในโครงสร้างเกลียวอัลฟา^{[ 21 ]}ผลการค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นถึงศักยภาพในการ รักษา ของเปปไทด์ ที่ได้จากไดนอร์ฟินขนาดใหญ่ ในการรักษาโรคอัลไซเมอร์

• ไดนอร์ฟิน
• ตัวรับ κ-โอปิออยด์
• จีพีอาร์139
• โปรไดนอร์ฟิน
• เปปไทด์โอปิออยด์