เมท
โครงสร้างที่มีอยู่ พีดีบี การค้นหาออร์โธล็อก: PDBe RCSB รายชื่อรหัส PDB 1FYR , 1R0P , 1R1W , 1SHY , 1SSL , 2G15 , 2RFN , 2RFS , 2UZX , 2UZY , 2WD1 , 2WGJ , 2WKM , 3A4P , 3BUX , 3C1X , 3CCN , 3CD8 , 3CE3 , 3CTH , 3CTJ , 3DKC , 3DKF , 3DKG , 3EFJ , 3EFK , 3F66 , 3F82 , 3I5N , 3L8V , 3LQ8 , 3Q6U , 3Q6W , 3QTI , 3R7O , 3RHK , 3U6H , 3U6I , 3VW8 , 3ZBX , 3ZC5 , 3ZCL , 3ZXZ , 3ZZE , 4AOI , 4AP7 , 4DEG , 4DEH , 4DEI , 4EEV , 4GG7 , 4IWD , 4K3J , 4KNB , 4MXC , 4O3T , 4O3U , 4R1V , 4R1Y , 4XMO , 4XYF , 5EYC , 5EYD
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่น	MET , โปรโตออนโคยีน MET, ตัวรับไทโรซีนไคเนส, AUTS9, HGFR, RCCP2, c-Met, DFNB97, OSFD, c-met
รหัสภายนอก	โอมิม : 164860 ; เอ็มจีไอ : 96969 ; โฮโมโลยีน : 206 ; GeneCards : MET ; OMA : MET - ออร์โธโลจี
ตำแหน่งของยีน ( มนุษย์ ) คริส. โครโมโซม 7 (มนุษย์) [ 1 ] วงดนตรี 7q31.2 เริ่ม 116,672,196 bp [ 1 ] จบ 116,798,377 bp [ 1 ]
ตำแหน่งของยีน ( เมาส์ ) คริส. โครโมโซม 6 (เมาส์) [ 2 ] วงดนตรี 6 A2|6 7.83 ซม. เริ่ม 17,463,799 bp [ 2 ] จบ 17,573,979 bp [ 2 ]
รูปแบบการแสดงออกของ RNA บีจี มนุษย์ เมาส์ (ออร์โธล็อก) สูงสุดที่แสดงใน เยื่อบุผิวเม็ดสีเรตินา เยื่อบุผิวสืบพันธุ์ เนื้อเยื่อกระดูกอ่อน เยื่อหุ้มปอดส่วนข้าง เอ็นร้อยหวาย ไจรัสขมับกลาง เซลล์เยื่อบุหลอดลม เยื่อหุ้มปอดชั้นใน ท่อไต เยื่อบุจมูก สูงสุดที่แสดงใน เยื่อบุผิวเม็ดสีเรตินา ไอริส ร่องเยื่อบุตา เยื่อทรงตัวของท่อหูชั้นใน ร่างกายซิเลียรี กลีบซ้ายของตับ เซลล์บุผนังหลอดน้ำเหลือง กลีบปอดซ้าย เยื่อบุทางเดินปัสสาวะ ต่อมน้ำตา ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม ไบโอ GPS ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม
ออนโทโลยีของยีน หน้าที่ระดับโมเลกุล กิจกรรมทรานสเฟอเรส การจับนิวคลีโอไทด์ กิจกรรมโปรตีนไคเนส กิจกรรมตัวรับที่ถูกกระตุ้นด้วยปัจจัยการเจริญเติบโตของเซลล์ตับ กิจกรรมไคเนส การจับโปรตีน กิจกรรมไทโรซีนไคเนสของโปรตีนตัวรับทรานส์เมมเบรน กิจกรรมโปรตีนไทโรซีนไคเนส การจับโปรตีนฟอสฟาเทส การจับกับ ATP กิจกรรมของฟอสฟาติดิลอินโนซิทอล-4,5-บิสฟอสเฟต 3-ไคเนส การจับโปรตีนที่เหมือนกัน การจับกันของโปรตีน Wnt กิจกรรมตัวรับเซมาฟอริน ส่วนประกอบของเซลล์ ส่วนประกอบสำคัญของเยื่อหุ้มเซลล์ เมมเบรน เยื่อหุ้มพลาสมา ส่วนประกอบสำคัญของเยื่อหุ้มพลาสมา บริเวณนอกเซลล์ พื้นผิวเซลล์ เยื่อหุ้มพลาสมาฐาน โครงสร้างทางกายวิภาคภายในเซลล์ คอมเพล็กซ์ตัวรับ กระบวนการทางชีวภาพ การควบคุมเชิงลบของการตายของเซลล์ตามโปรแกรมที่เกิดจากไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ การฟอสโฟรีเลชัน วิถีการส่งสัญญาณของโปรตีนไทโรซีนไคเนสตัวรับทรานส์เมมเบรน การควบคุมเชิงบวกของการเคลื่อนที่ของเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด การสร้างรูปร่างของเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด การฟอสโฟรีเลชันของโปรตีน เส้นทางการส่งสัญญาณของตัวรับบนพื้นผิวเซลล์ การเคลื่อนที่ของเซลล์ในเชิงบวก การเพิ่มจำนวนประชากรเซลล์ การควบคุมเชิงลบของออโตฟาจี การแตกแขนงของท่อเยื่อบุผิว วิถีการส่งสัญญาณเซมาฟอริน-เพล็กซิน การส่งสัญญาณ การควบคุมการถอดรหัสในเชิงบวกโดย RNA polymerase II การฟอสโฟรีเลชันของเปปทิดิล-ไทโรซีน วิถีการส่งสัญญาณของตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของเซลล์ตับ MAPK cascade การเข้าสู่เซลล์เจ้าบ้านของแบคทีเรีย กระบวนการสังเคราะห์ฟอสฟาติดิลอิโนซิทอลฟอสเฟต การควบคุมเชิงบวกของการเกิดพอลิเมอไรเซชันของไมโครทูบูล การควบคุมเชิงลบของการส่งสัญญาณของโปรตีน Rho การควบคุมเชิงลบของการประกอบเส้นใยรับแรงดึง การสร้างเกราะป้องกันผิว การควบคุมเชิงลบของเส้นทางการส่งสัญญาณตัวรับที่ถูกกระตุ้นด้วยทรอมบิน การควบคุมเชิงลบของกิจกรรมของปัจจัยแลกเปลี่ยนกัวนิลนิวคลีโอไทด์ การควบคุมเชิงบวกของการส่งสัญญาณโปรตีนไคเนสบี การพัฒนาของตับ ฟาโกไซโตซิส การพัฒนาระบบประสาท วิถีการส่งสัญญาณ Wnt การเคลื่อนย้ายเซลล์ การจำแนกเซลล์ประสาท การพัฒนาของตับอ่อน แหล่งที่มา: Amigo / QuickGO
ออร์โธล็อก สายพันธุ์ มนุษย์ หนู เอนเทรซ 4233 17295 วงดนตรี ENSG00000105976 ENSMUSG00000009376 ยูนิโปรท พี08581 พี16056 RefSeq (mRNA) NM_000245 NM_001127500 NM_001324401 NM_001324402 NM_008591 RefSeq (โปรตีน) NP_000236 NP_001120972 NP_001311330 NP_001311331 ไม่มีข้อมูล สถานที่ตั้ง (UCSC) Chr 7: 116.67 – 116.8 Mb Chr 6: 17.46 – 17.57 Mb การค้นหาใน PubMed [ 3 ] [ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ ดู/แก้ไขเมาส์

ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของเซลล์ตับ ( ตัวรับ HGF ) ^{[ 5 ] [ 6 ]}เป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนMET โปรตีนนี้มีกิจกรรมไทโรซีนไคเนส^{[ 7 ]}โปรตีนพรีเคอร์เซอร์สายเดี่ยวหลักจะถูกตัดหลังการแปลเพื่อสร้างซับยูนิตอัลฟาและเบตา ซึ่งเชื่อมต่อกันด้วยพันธะไดซัลไฟด์เพื่อสร้างตัวรับที่สมบูรณ์

ตัวรับ HGF เป็นตัวรับไทโรซีนไคเนสแบบผ่านครั้งเดียวที่จำเป็นต่อการพัฒนาตัวอ่อน การสร้างอวัยวะ และการสมานแผล ปัจจัยการเจริญเติบโตของเซลล์ตับ/ปัจจัยการกระจายตัว (HGF/SF) และไอโซฟอร์มการตัดต่อ (NK1, NK2) เป็นลิแกนด์ที่รู้จักเพียงชนิดเดียวของตัวรับ HGF โดยปกติแล้ว MET จะแสดงออกในเซลล์ที่มี ต้นกำเนิดจาก เยื่อบุผิวในขณะที่การแสดงออกของ HGF/SF นั้นจำกัดอยู่เฉพาะในเซลล์ที่มี ต้นกำเนิด จากเนื้อเยื่อเกี่ยวพันเมื่อ HGF/SF จับกับตัวรับ MET ที่จำเพาะเจาะจง มันจะกระตุ้นให้เกิดการรวมตัวกันเป็นไดเมอร์ผ่านกลไกที่ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นการทำงาน

บางครั้ง MET ถูกเข้าใจผิดว่าเป็นตัวย่อของการเปลี่ยนผ่านจากเนื้อเยื่อเกี่ยวพันเป็นเนื้อเยื่อบุผิว ซึ่งไม่ถูกต้อง ตัวอักษรสามตัวของ MET มาจากN -methyl-N'-nitro- N -nitrosoguanidine (MNNG) ^{[ 8 ]}

การทำงานของ MET ที่ผิดปกติในมะเร็งมีความสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี โดย MET ที่ทำงานผิดปกติจะกระตุ้นการเจริญเติบโตของเนื้องอก การสร้างหลอดเลือดใหม่ ( angiogenesis ) ที่ให้สารอาหารแก่เนื้องอก และการแพร่กระจายของมะเร็งไปยังอวัยวะอื่น ( metastasis ) MET มีการทำงานผิดปกติในมะเร็งหลายชนิดในมนุษย์ รวมถึงมะเร็งไต ตับ กระเพาะอาหาร เต้านม และสมอง โดยปกติแล้ว มีเพียงเซลล์ต้นกำเนิดและเซลล์บรรพบุรุษ เท่านั้น ที่แสดงออก MET ซึ่งช่วยให้เซลล์เหล่านี้เจริญเติบโตแบบรุกรานเพื่อสร้างเนื้อเยื่อใหม่ในตัวอ่อนหรือฟื้นฟูเนื้อเยื่อที่เสียหายในผู้ใหญ่ อย่างไรก็ตาม เชื่อกันว่า เซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งจะแย่งชิงความสามารถของเซลล์ต้นกำเนิดปกติในการแสดงออก MET และกลายเป็นสาเหตุของการคงอยู่และการแพร่กระจายของมะเร็งไปยังส่วนอื่น ๆ ของร่างกาย ทั้งการแสดงออกมากเกินไปของ Met/HGFR รวมถึง การกระตุ้น แบบออโตครีนโดยการแสดงออกร่วมกันของลิแกนด์ปัจจัยการเจริญเติบโตของเซลล์ตับ มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดมะเร็ง^{[ 9 ] [ 10 ]}

การกลายพันธุ์ต่างๆ ในยีน MET เกี่ยวข้องกับ มะเร็งไต ชนิดpapillary ^{[ 11 ]}

โปรโตออนโคยีน MET ( GeneID: 4233 ) มีความยาวทั้งหมด 125,982 bp และตั้งอยู่ในตำแหน่ง 7q31 ของโครโมโซม 7 ^{[ 12 ]} METถูกถอดรหัสเป็น mRNA ที่สมบูรณ์ขนาด 6,641 bp จากนั้นจึงแปลเป็นโปรตีน MET ที่มีกรดอะมิโน 1,390 ตัว

MET เป็นตัวรับไทโรซีนไคเนส (RTK) ที่ผลิตเป็นสารตั้งต้นแบบสายเดี่ยว สารตั้งต้นจะถูกตัดด้วยเอนไซม์โปรตีเอส ที่ตำแหน่ง ฟูรินเพื่อให้ได้หน่วยย่อยอัลฟาภายนอกเซลล์ที่มีการเติมหมู่ไกลโคซิลจำนวนมากและหน่วยย่อยเบตาที่อยู่ภายในเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งเชื่อมต่อกันด้วยพันธะไดซัลไฟด์^{[ 13 ]}

• บริเวณที่มีความคล้ายคลึงกับเซมาฟอริน (โดเมนเซมา) ซึ่งรวมถึงสายอัลฟาแบบเต็มและส่วนปลายด้าน N ของสายเบตา
• ลำดับที่เกี่ยวข้องกับ MET ที่อุดมไปด้วยซิสเทอีน (โดเมน MRS)
• ส่วนที่ซ้ำกันซึ่งอุดมไปด้วยไกลซีนและโพรลีน (GP repeats)
• โครงสร้างคล้ายอิมมูโนโกลบูลินสี่โครงสร้าง (โดเมน Ig) ซึ่งเป็นบริเวณปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนกับโปรตีนทั่วไป^{[ 13 ]}

ส่วนประกอบที่อยู่ติดกับเยื่อหุ้มเซลล์ซึ่งประกอบด้วย:

• สารตกค้างซีรีน (Ser 985) ซึ่งยับยั้งกิจกรรมไคเนสของตัวรับเมื่อเกิดการฟอสโฟรีเลชัน^{[ 14 ]}
• หมู่ไทโรซีน (Tyr 1003) ซึ่งมีหน้าที่รับผิดชอบในการเกิดโพลียูบิควิทิเนชันของ MET เอนโดไซโทซิสและการย่อยสลายเมื่อเกิดปฏิสัมพันธ์กับยูบิควิทินไลเกส CBL ^{[ 15 ]}
• โดเมนไทโรซีนไคเนส ซึ่งเป็นตัวกลางในการทำงานทางชีวภาพของ MET หลังจากการกระตุ้น MET จะเกิดการถ่ายโอนหมู่ฟอสเฟตไปยังไทโรซีน 1234 และไทโรซีน 1235
• บริเวณปลาย C ประกอบด้วยไทโรซีนที่สำคัญสองตัว (Tyr 1349 และ Tyr 1356) ซึ่งแทรกอยู่ในบริเวณเชื่อมต่อซับสเตรตหลายชนิด ซึ่งสามารถดึงดูดโปรตีนอะแดปเตอร์ปลายน้ำที่มี โดเมน Src homology-2 (SH2) ได้ ^{[ 16 ]}มีรายงานว่าไทโรซีนทั้งสองตัวในบริเวณเชื่อมต่อมีความจำเป็นและเพียงพอสำหรับการส่งสัญญาณทั้งในหลอดทดลอง^{[ 16 ] [ 17 ]}

การกระตุ้น MET โดยลิแกนด์HGFทำให้เกิดกิจกรรมเร่งปฏิกิริยาของ MET kinase ซึ่งกระตุ้นการถ่ายโอนฟอสเฟตของไทโรซีน Tyr 1234 และ Tyr 1235 ไทโรซีนทั้งสองนี้จะเข้าไปมีส่วนร่วมกับตัวส่งสัญญาณต่างๆ^{[ 18 ] จึงเริ่มต้นกิจกรรมทางชีวภาพที่หลากหลายซึ่งขับเคลื่อนโดย MET ซึ่ง}โดยรวมเรียกว่าโปรแกรมการเจริญเติบโตแบบรุกราน ตัวส่งสัญญาณจะโต้ตอบกับตำแหน่งเชื่อมต่อหลายซับสเตรตภายในเซลล์ของ MET โดยตรง เช่นGRB2 , SHC [ ^{19 ]} SRCและซับยูนิตควบคุม p85 ของฟอสฟาติดิลอินอซิทอล-3 ไคเนส ( PI3K ) ^{[ 19 ]}หรือโดยอ้อมผ่านโปรตีนโครงสร้าง Gab1 ^{[ 20 ]}

Tyr 1349 และ Tyr 1356 ของไซต์เชื่อมต่อซับสเตรตหลายชนิดมีส่วนเกี่ยวข้องในการโต้ตอบกับ GAB1, SRC และ SHC ในขณะที่ Tyr 1356 เพียงอย่างเดียวมีส่วนเกี่ยวข้องในการดึงดูด GRB2, ฟอสโฟลิเปส C γ (PLC-γ), p85 และ SHP2 ^{[ 21 ]}

GAB1 เป็นตัวประสานงานหลักของการตอบสนองของเซลล์ต่อ MET และจับกับบริเวณภายในเซลล์ของ MET ด้วยความแรง สูง แต่มีความสัมพันธ์ต่ำ^{[ 22 ]}เมื่อเกิดปฏิกิริยากับ MET GAB1 จะถูกฟอสโฟรีเลตที่หมู่ไทโรซีนหลายหมู่ ซึ่งจะดึงดูดตัวส่งสัญญาณหลายตัว รวมถึงPI3K , SHP2 และ PLC-γ การฟอสโฟรีเลต GAB1 โดย MET ส่งผลให้เกิดสัญญาณต่อเนื่องที่ควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณปลายทางส่วนใหญ่^{[ 23 ]}

การทำงานของ MET จะกระตุ้นเส้นทาง การส่งสัญญาณ หลายเส้นทาง:

• เส้นทางRAS เป็นตัวกลางในการส่งสัญญาณ การกระจายและการแพร่กระจายที่เกิดจาก HGF ซึ่งนำไปสู่การสร้างรูปร่างแบบแตกแขนง [ ^{24 ] ที่}น่าสังเกตคือ HGF แตกต่างจากไมโทเจน ส่วนใหญ่ โดยกระตุ้นการทำงานของ RAS อย่างต่อเนื่อง และส่งผลให้กิจกรรมMAPK ยาวนานขึ้น ^{[ 25 ]}
• เส้นทางPI3Kถูกกระตุ้นได้สองวิธี: PI3K อาจอยู่ปลายทางของ RAS หรืออาจถูกดึงดูดโดยตรงผ่านไซต์เชื่อมต่ออเนกประสงค์^{[ 26 ]}การกระตุ้นเส้นทาง PI3K ในปัจจุบันเกี่ยวข้องกับการเคลื่อนที่ของเซลล์ผ่านการปรับโครงสร้างการยึดเกาะกับเมทริกซ์นอกเซลล์ รวมถึงการดึงดูดทรานสดิวเซอร์ที่เกี่ยวข้องกับการจัดระเบียบโครงสร้างเซลล์ เช่นRAC1และPAK ในบริเวณเฉพาะที่ การกระตุ้น PI3K ยังกระตุ้น สัญญาณการ อยู่รอดเนื่องจากการกระตุ้นเส้นทางAKT ^{[ 27 ]}
• เส้นทาง STAT ร่วมกับการกระตุ้น MAPK อย่างต่อเนื่องมีความจำเป็นต่อ การเกิดรูปร่างแบบแตกแขนง ที่เกิด จาก HGF MET กระตุ้นปัจจัยการถอดรหัสSTAT3โดยตรงผ่านโดเมนSH2 ^{[ 28 ]}
• เส้นทางเบต้า-แคทเทนินซึ่งเป็นองค์ประกอบสำคัญของเส้นทางส่งสัญญาณ Wntจะเคลื่อนย้ายเข้าไปในนิวเคลียสหลังจากการกระตุ้น MET และมีส่วนร่วมในการควบคุมการถอดรหัสของยีนจำนวนมาก^{[ 29 ]}
• เส้นทางNotchผ่านการกระตุ้นการถอดรหัสของลิแกนด์ Delta (ดูDLL3 ) ^{[ 30 ] [ 31 ]}

MET ทำหน้าที่เป็นตัวกลางของโปรแกรมที่ซับซ้อนที่เรียกว่าการเจริญเติบโตแบบรุกราน^{[ 27 ]}การกระตุ้น MET จะกระตุ้นการแบ่งเซลล์และการสร้างรูปร่าง^{[ 32 ] [ 33 ]}

ในระหว่างการพัฒนาของตัวอ่อน การเปลี่ยนแปลงของ แผ่นเนื้อเยื่อบุผิวแบนสองชั้นไปเป็นร่างกายสามมิติขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนผ่านของเซลล์บางส่วนจากฟีโนไทป์ของเยื่อบุผิว ไปเป็นเซลล์รูปทรงกระสวยที่มีพฤติกรรมเคลื่อนที่ ซึ่งเป็นฟีโนไทป์ของเนื้อเยื่อเกี่ยวพันกระบวนการนี้เรียกว่าการเปลี่ยนผ่านจากเยื่อบุผิวเป็นเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน ( EMT) ^{[ 34 ]}ต่อมาในการพัฒนาของตัวอ่อน MET มีความสำคัญต่อการเกิดแกสตรู เลชัน การสร้างหลอดเลือด การอพยพของไม โอบลาสต์ การปรับโครงสร้างกระดูกและ การงอก ของเส้นประสาทเป็นต้น^{[ 35 ]} MET มีความสำคัญต่อการเกิดตัวอ่อนเนื่องจากหนูMET ^{−/− ตาย} ในครรภ์เนื่องจากความบกพร่องอย่างรุนแรงในการพัฒนาของรก^{[ 36 ]}ร่วมกับEctodysplasin Aพบว่ามีส่วนเกี่ยวข้องกับการแยกความแตกต่างของแผ่นเนื้อเยื่อทางกายวิภาค ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของเกล็ด ขน และรูขุมขนในสัตว์มีกระดูกสันหลัง^{[ 37 ]}นอกจากนี้ MET ยังจำเป็นสำหรับกระบวนการที่สำคัญ เช่น การสร้าง ตับใหม่และการสมานแผลในวัยผู้ใหญ่^{[ 27 ]}

แกน HGF/MET ยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของกล้ามเนื้อหัวใจด้วย mRNA ของตัวรับ HGF และ MET จะถูกแสดงออกร่วมกันในเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจตั้งแต่ E7.5 ซึ่งเป็นช่วงเวลาไม่นานหลังจากที่หัวใจได้รับการกำหนดแล้ว ไปจนถึง E9.5 ทรานสคริปต์สำหรับลิแกนด์และตัวรับ HGF จะถูกตรวจพบครั้งแรกก่อนที่จะเกิดการเต้นและการวนของหัวใจ และคงอยู่ตลอดระยะการวน ซึ่งเป็นช่วงที่รูปร่างของหัวใจเริ่มพัฒนา^{[ 38 ]}ในการศึกษาในนก พบว่า HGF อยู่ในชั้นกล้ามเนื้อหัวใจของช่องเอทริโอเวนทริคูลาร์ ในระยะพัฒนาการที่เกิด การเปลี่ยนแปลงจากเยื่อบุผิวเป็นเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (EMT) ของ หมอนรองหัวใจ^{[ 39 ]}อย่างไรก็ตาม MET ไม่จำเป็นต่อการพัฒนาของหัวใจ เนื่องจากหนู α-MHCMet-KO แสดงการพัฒนาของหัวใจปกติ^{[ 40 ]}

โดยปกติ MET จะแสดงออกโดยเซลล์เยื่อบุผิว^{[ 27 ]}อย่างไรก็ตาม MET ยังพบได้ในเซลล์เยื่อบุหลอดเลือดเซลล์ประสาทเซลล์ตับ เซลล์เม็ดเลือดเซลล์เมลาโนไซต์และเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจในทารกแรกเกิด^{[ 33 ] [ 41 ]}การแสดงออกของ HGF ถูกจำกัดไว้เฉพาะเซลล์ที่มีต้นกำเนิดจากเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน^{[ 34 ]}

การถอดรหัส METถูกกระตุ้นโดย HGF และปัจจัยการเจริญเติบโต หลาย ชนิด^{[ 42 ]}โปรโมเตอร์MET มีตำแหน่งการจับที่คาดการณ์ได้สี่ตำแหน่งสำหรับEtsซึ่งเป็นตระกูลของปัจจัยการถอดรหัสที่ควบคุมยีนการเจริญเติบโตที่รุกรานหลายชนิด^{[ 42 ]} ETS1กระตุ้นการถอดรหัสMET ในหลอดทดลอง [ ^{43 ] การ} ถอดรหัส METถูกกระตุ้นโดยปัจจัยเหนี่ยวนำภาวะขาดออกซิเจน 1 (HIF1) ซึ่งถูกกระตุ้นโดยความเข้มข้นต่ำของออกซิเจนภายในเซลล์^{[ 44 ]} HIF1 สามารถจับกับ องค์ประกอบการตอบสนองต่อภาวะขาดออกซิเจน (HREs) หนึ่งในหลายๆ ตัวในโปรโมเตอร์MET ^{[ 34 ]}ภาวะขาดออกซิเจนยังกระตุ้นปัจจัยการถอดรหัสAP-1ซึ่งเกี่ยวข้องกับการถอดรหัสMET ^{[ 34 ]}

วิถีการทำงานของ MET มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของโรคมะเร็งผ่านทาง:

• การกระตุ้นวิถีการเกิดมะเร็งที่สำคัญ ( RAS , PI3K , STAT3 , เบต้า-แคทเทนิน )
• การสร้างหลอดเลือดใหม่ (การงอกของหลอดเลือดใหม่จากหลอดเลือดที่มีอยู่เดิมเพื่อส่งสารอาหารไปเลี้ยงเนื้องอก)
• กระจาย (การแยกตัวของเซลล์เนื่องจาก การผลิต เมทัลโลโปรตีเอส ) ซึ่งมักนำไปสู่การแพร่กระจาย^{[ 45 ]}

การควบคุมการลดระดับแบบประสานงานของทั้ง MET และตัวกระตุ้นปลายทาง extracellular signal-regulated kinase 2 (ERK2) โดยmiR-199a*อาจมีประสิทธิภาพในการยับยั้งไม่เพียงแต่การแพร่กระจายของเซลล์เท่านั้น แต่ยังรวมถึงความสามารถในการเคลื่อนที่และการรุกรานของเซลล์มะเร็ง ด้วย ^{[ 46 ]}

การขยายตัวของ MET ได้กลายเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีศักยภาพของชนิดย่อยของเนื้องอกเซลล์ใส^{[ 47 ]}

การขยายตัวของตัวรับพื้นผิวเซลล์ MET มักทำให้เกิดความต้านทานต่อ การ ^{บำบัด}ด้วยยาต้าน EGFRในมะเร็งลำไส้ใหญ่ [ ^{48 ]}

ฐานข้อมูล SFARIgene ระบุ MET ที่มี คะแนน ออทิสติก 2.0 ซึ่งบ่งชี้ว่าเป็นตัวเลือกที่แข็งแกร่งในการมีบทบาทในกรณีของออทิสติก ฐานข้อมูลยังระบุอย่างน้อยหนึ่งการศึกษาที่พบว่า MET มีบทบาทในกรณีของโรคจิตเภทยีนนี้ถูกเชื่อมโยงกับออทิสติกเป็นครั้งแรกในการศึกษาที่ระบุโพลีมอร์ฟิซึมในโปรโมเตอร์ของยีน MET ^{[ 49 ]}โพลีมอร์ฟิซึมลดการถอดรหัสลง 50% นอกจากนี้ ตัวแปรที่เป็นโพลีมอร์ฟิซึมความเสี่ยงต่อออทิสติกได้รับการยืนยันซ้ำ และแสดงให้เห็นว่ามีความเข้มข้นในเด็กที่เป็นออทิสติกและมีความผิดปกติของระบบทางเดินอาหาร^{[ 50 ]}พบการกลายพันธุ์ที่หายากซึ่งปรากฏในสมาชิกครอบครัวสองคน คนหนึ่งเป็นออทิสติกและอีกคนหนึ่งมีความผิดปกติทางสังคมและการสื่อสาร^{[ 51 ]}บทบาทของตัวรับในการพัฒนาสมองนั้นแตกต่างจากบทบาทในกระบวนการพัฒนาอื่นๆ การกระตุ้นตัวรับ MET ควบคุมการสร้างไซแนปส์^{[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]}และสามารถส่งผลกระทบต่อการพัฒนาและการทำงานของวงจรที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมทางสังคมและอารมณ์^{[ 57 ]}

ในหนูโตเต็มวัย MET จำเป็นต่อการปกป้องเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจโดยการป้องกันความเครียดออกซิเดชันที่ เกี่ยวข้องกับอายุ การตายของเซลล์พังผืด และความผิดปกติของหัวใจ^{[ 40 ]}นอกจากนี้ สารยับยั้ง MET เช่นcrizotinibหรือ PF-04254644 ได้รับการทดสอบโดยการรักษาระยะสั้นในแบบจำลองเซลล์และแบบจำลองก่อนคลินิก และแสดงให้เห็นว่าสามารถกระตุ้นการตายของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจผ่านการผลิต ROS การกระตุ้นแคสเปสการเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญ และการปิดกั้นช่องไอออน^{[ 58 ] [ 59 ]}

ในหัวใจที่ได้รับบาดเจ็บ แกน HGF/MET มีบทบาทสำคัญในการปกป้องหัวใจโดยการส่งเสริมผลในการอยู่รอด (ต่อต้านอะพอพโทซิสและต่อต้านออโตฟาจี ) ในเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ การสร้างหลอดเลือดใหม่ การยับยั้งการเกิดพังผืด สัญญาณต่อต้านการอักเสบและการปรับภูมิคุ้มกัน และการสร้างใหม่ผ่านการกระตุ้นเซลล์ต้นกำเนิดหัวใจ^{[ 60 ] [ 61 ]}

PTEN (phosphatase and tensin homolog) เป็นยีนยับยั้งเนื้องอกที่เข้ารหัสโปรตีน PTEN ซึ่งมีกิจกรรมที่ขึ้นอยู่กับลิพิดและโปรตีนฟอสฟาเทส รวมถึงกิจกรรมที่ไม่ขึ้นอยู่กับฟอสฟาเทสด้วย ^{[ 62 ]} โปรตีน ฟอสฟาเทส PTENสามารถรบกวนการส่งสัญญาณ MET โดยการดีฟอสโฟรีเลต PIP ₃ที่สร้างโดย PI3Kหรือไอโซฟอร์ม p52 ของ SHCการดีฟอสโฟรีเลต SHC ยับยั้งการดึงดูด อะแดปเตอร์ GRB2ไปยัง MET ที่ถูกกระตุ้น ^{[ 30 ]}

มีหลักฐานความสัมพันธ์ระหว่างการปิดใช้งานยีนยับยั้งเนื้องอกVHL และการเพิ่มขึ้นของสัญญาณ MET ในมะเร็งเซลล์ไต (RCC) และการเปลี่ยนแปลงร้ายแรงของหัวใจ^{[ 63 ] [ 64 ]}

เนื่องจากการรุกรานและการแพร่กระจายของเนื้องอกเป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิตในผู้ป่วยมะเร็ง การรบกวนการส่งสัญญาณของ MET จึงดูเหมือนจะเป็นแนวทางการรักษาที่มีแนวโน้มที่ดี สามารถดูรายชื่อยาที่อยู่ระหว่างการทดลองทางคลินิกในมนุษย์ที่มุ่งเป้าไปที่ HGF และ MET สำหรับการรักษามะเร็งได้ที่นี่

สารยับยั้งไคเนสเป็นโมเลกุลที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำซึ่งป้องกัน การจับตัวของ ATPกับ MET จึงยับยั้งการถ่ายโอนฟอสเฟตของตัวรับและการดึงดูดตัวกระตุ้นปลายทาง ข้อจำกัดของสารยับยั้งไคเนส ได้แก่ ข้อเท็จจริงที่ว่ามันยับยั้งเฉพาะการกระตุ้น MET ที่ขึ้นอยู่กับไคเนสเท่านั้น และไม่มีสารยับยั้งไคเนสชนิดใดที่จำเพาะเจาะจงต่อ MET อย่างสมบูรณ์

• K252a ( Fermentek Biotechnology) เป็น อะนาล็อกของ สเตาโรสปอรีนที่แยกได้จากเชื้อรา ในดิน Nocardiopsis sp. และเป็นสารยับยั้งที่มีศักยภาพของตัวรับไทโรซีนไคเนส (RTK) ทั้งหมด ที่ความเข้มข้นระดับนาโนโมลาร์ K252a ยับยั้งการทำงานของ MET ทั้งแบบปกติและแบบกลายพันธุ์ (M1268T) ^{[ 65 ]}
• SU11274 ( SUGEN ) ยับยั้งกิจกรรมของ MET kinase และการส่งสัญญาณที่ตามมาโดยเฉพาะ SU11274 ยังเป็นตัวยับยั้งที่มีประสิทธิภาพของ MET กลายพันธุ์ M1268T และ H1112Y แต่ไม่ใช่ MET กลายพันธุ์ L1213V และ Y1248H ^{[ 66 ]}มีการแสดงให้เห็นว่า SU11274 ยับยั้งการเคลื่อนที่และการบุกรุกของเซลล์เยื่อบุผิวและเซลล์มะเร็งที่เกิดจาก HGF ^{[ 67 ]}
• PHA-665752 ( Pfizer ) ยับยั้งกิจกรรมของ MET kinase โดยเฉพาะ และได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถยับยั้งการฟอสโฟรีเลชันของ MET ทั้งแบบขึ้นอยู่กับ HGF และแบบปกติได้^{[ 68 ]}นอกจากนี้ เนื้องอกบางชนิดที่มี การขยายตัวของ METยังมีความไวต่อการรักษาด้วย PHA-665752 สูง^{[ 69 ]}
• ทิแวนตินิบ (ArQule) เป็นสารยับยั้ง MET แบบเลือกจำเพาะที่มีศักยภาพสูง ซึ่งเข้าสู่การทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 ในปี 2551 (แต่ล้มเหลวในระยะที่ 3 ในปี 2560)
• ฟอเรตินิบ (XL880, Exelixis) ออกฤทธิ์ต่อตัวรับไทโรซีนไคเนส (RTK) หลายชนิดที่มีคุณสมบัติส่งเสริมการเจริญเติบโตและการสร้างหลอดเลือดใหม่ เป้าหมายหลักของฟอเรตินิบ ได้แก่ MET, VEGFR2และKDRฟอเรตินิบได้เสร็จสิ้นการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 โดยมีข้อบ่งชี้สำหรับการรักษามะเร็งไตชนิดพาพิลลารี มะเร็งกระเพาะ อาหาร และมะเร็ง ศีรษะ และลำคอ
• SGX523 (SGX Pharmaceuticals) ยับยั้ง MET โดยเฉพาะที่ความเข้มข้นระดับนาโนโมลาร์ต่ำ
• MP470 (SuperGen) เป็นสารยับยั้งตัวใหม่ของc-KIT , MET, PDGFR , Flt3 และAXLการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 ของ MP470 ได้รับการประกาศในปี 2550
• Vebreltinibได้รับการอนุมัติในประเทศจีนสำหรับการรักษาโรคมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก^{[ 70 ]}

เนื่องจาก HGF เป็นลิแกนด์เพียงชนิดเดียวที่รู้จักของ MET การปิดกั้นการสร้างสารเชิงซ้อน HGF:MET จึงปิดกั้นการทำงานทางชีวภาพ ของ MET ด้วยเหตุนี้ จึงมีการใช้ HGF ที่ถูกตัดทอน แอนติบอดีต้าน HGF และ HGF ในรูปแบบที่ไม่สามารถถูกตัดได้ ข้อจำกัดที่สำคัญของสารยับยั้ง HGF คือ พวกมันสามารถปิดกั้นเฉพาะการกระตุ้น MET ที่ขึ้นอยู่กับ HGF เท่านั้น

• NK4 แข่งขันกับ HGF เนื่องจากมันจับกับ MET โดยไม่กระตุ้นการทำงานของตัวรับ จึงทำหน้าที่เป็นตัวต้าน อย่างสมบูรณ์ NK4 เป็นโมเลกุลที่มีแฮร์พินที่ปลาย N และโดเมน kringle สี่โดเมน ของ HGF ยิ่งไปกว่านั้น NK4 ยังมีโครงสร้างคล้ายกับแอนจิโอสแตตินซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมมันจึงมีฤทธิ์ต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่^{[ 71 ]}
• แอนติบอดีต่อต้าน HGF ที่ทำให้เป็นกลางได้รับการทดสอบเบื้องต้นในรูปแบบผสมผสาน และพบว่าจำเป็นต้อง ใช้ แอนติบอดี อย่างน้อยสามตัวที่ออกฤทธิ์บน อีพิโทป HGF ที่แตกต่างกัน เพื่อป้องกันการกระตุ้นไทโรซีนไคเนส MET ^{[ 72 ]}เมื่อไม่นานมานี้ ได้มีการแสดงให้เห็นว่าแอนติบอดีโมโนโคลนอล ของมนุษย์อย่างสมบูรณ์ สามารถจับและทำให้ HGF ของมนุษย์เป็นกลางได้ ซึ่งนำไปสู่การถดถอยของเนื้องอกในแบบจำลองหนู^{[ 73 ]}ปัจจุบันมีแอนติบอดีต่อต้าน HGF สองชนิด ได้แก่ AV299 ที่เป็นมนุษย์ (AVEO) และ AMG102 ที่เป็นมนุษย์อย่างสมบูรณ์ ( Amgen )
• HGF ที่ไม่สามารถถูกตัดได้ (Uncleavable HGF) เป็นรูปแบบที่ถูกดัดแปลงของโปร-HGF โดยมีการเปลี่ยนแปลงกรดอะมิโนเพียงตัวเดียว ซึ่งป้องกันการเจริญเติบโตของโมเลกุล Uncleavable HGF สามารถยับยั้งการตอบสนองทางชีวภาพที่เกิดจาก MET โดยการจับกับ MET ด้วยความสัมพันธ์สูงและแทนที่ HGF ที่เจริญเต็มที่แล้ว ยิ่งไปกว่านั้น Uncleavable HGF ยังแข่งขันกับโปร-HGF ชนิดปกติในร่างกายเพื่อแย่งจับกับโดเมนเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์โปร ตีเอส ที่ทำหน้าที่ตัดสารตั้งต้นของ HGF การแสดงออกของ Uncleavable HGF ทั้งในระดับเฉพาะที่และทั่วร่างกายจะยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอก และที่สำคัญกว่านั้นคือป้องกันการแพร่กระจายของมะเร็ง

Decoy MET หมายถึงตัวรับ MET ที่ถูกตัดทอนซึ่งละลายได้ Decoy สามารถยับยั้งการกระตุ้น MET ที่เกิดจากกลไกที่ขึ้นอยู่กับ HGF และกลไกที่ไม่ขึ้นอยู่กับ HGF ได้ เนื่องจาก Decoy ป้องกันทั้งการจับกับลิแกนด์และการเกิดโฮโมไดเมอไรเซชันของตัวรับ MET CGEN241 ( Compugen ) เป็น Decoy MET ที่มีประสิทธิภาพสูงในการยับยั้งการเติบโตของเนื้องอกและป้องกันการแพร่กระจายในแบบจำลองสัตว์^{[ 74 ]}

ยาที่ใช้ในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันสามารถออกฤทธิ์ได้ทั้งแบบพาสซีฟโดยการเพิ่มการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อเซลล์มะเร็งที่แสดงออก MET หรือแบบแอคทีฟโดยการกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันและเปลี่ยนแปลงการแยกตัว/การเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง^{[ 75 ]}

การให้โมโนโคลนอลแอนติบอดี (mAbs) เป็นรูปแบบหนึ่งของภูมิคุ้มกันบำบัดแบบพาสซีฟ MAbs ช่วยให้เซลล์มะเร็งถูกทำลายโดยการทำลายเซลล์โดยอาศัยคอมพลีเมนต์ (CDC) และการทำลายเซลล์โดยอาศัยเซลล์ ( ADCC ) ใน CDC mAbs จะจับกับแอนติเจน จำเพาะ ทำให้เกิดการกระตุ้นของคอมพลีเมนต์แคสเคดซึ่งจะนำไปสู่การสร้างรูพรุนในเซลล์มะเร็ง ใน ADCC โดเมน Fab ของ mAb จะจับกับแอนติเจนของเนื้องอกและโดเมน Fc จะจับกับตัวรับ Fc ที่มีอยู่บนเซลล์เอฟเฟกเตอร์ ( เซลล์ฟาโกไซต์และเซลล์ NK ) จึงสร้างสะพานเชื่อมระหว่างเซลล์เอฟเฟกเตอร์และเซลล์เป้าหมาย สิ่งนี้กระตุ้นการทำงานของเซลล์เอฟเฟกเตอร์ นำไปสู่การกลืนกินเซลล์มะเร็งโดยนิวโทรฟิลและแมโครฟาจนอกจากนี้เซลล์ NKยังปล่อย โมเลกุล ที่เป็นพิษต่อเซลล์ซึ่งจะทำลายเซลล์มะเร็ง^{[ 75 ]}

• DN30 เป็นแอนติบอดีโมโนโคลนอลต่อต้าน MET ที่รู้จักส่วนนอกเซลล์ของ MET DN30 กระตุ้นทั้งการหลุดออก ของ เอ็กโทโดเมนของ MET และการตัดส่วนภายในเซลล์ ซึ่งจะถูกย่อยสลายโดย กลไก โปรตีเอโซมตามลำดับ ผลที่ตามมาคือ MET จะถูกทำให้ไม่ทำงานในด้านหนึ่ง และในอีกด้านหนึ่ง ส่วนที่หลุดออกของ MET นอกเซลล์จะขัดขวางการกระตุ้นตัวรับ MET อื่นๆ โดยทำหน้าที่เป็นตัวล่อ DN30 ยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกและป้องกันการแพร่กระจายในแบบจำลองสัตว์^{[ 76 ]}
• OA-5D5 เป็นแอนติบอดีโมโนโคลนอลต่อต้าน MET แบบแขนเดียว ซึ่งได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกตับอ่อน แบบออร์โธโทปิก ^{[ 77 ]}และเนื้องอกสมองกลิโอบลาสโตมา^{[ 78 ]} และช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตใน แบบจำลองเนื้องอกซีโนกราฟต์ OA-5D5 ผลิตเป็นโปรตีนรีคอมบิแนนท์ในEscherichia coliประกอบด้วยโดเมนตัวแปร ของหนู สำหรับ โซ่ หนักและโซ่เบาพร้อมด้วยโดเมนคงที่ IgG1 ของมนุษย์ แอนติบอดีนี้จะปิดกั้นการจับกันของ HGF กับ MET ในลักษณะการแข่งขัน

การบำบัดภูมิคุ้มกันแบบแอคทีฟต่อเนื้องอกที่แสดงออก MET สามารถทำได้โดยการให้ไซโตไคน์เช่นอินเตอร์เฟอรอน (IFN) และอินเตอร์ลิวคิน ( IL-2 ) ซึ่งกระตุ้นการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันจำนวนมากแบบไม่จำเพาะเจาะจง IFN ได้รับการทดสอบเป็นวิธีการรักษาสำหรับมะเร็งหลายชนิดและแสดงให้เห็นถึงประโยชน์ในการรักษา IL-2 ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) สำหรับการรักษามะเร็งเซลล์ไตและมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาที่แพร่กระจาย ซึ่งมักมีการทำงานของ MET ที่ผิดปกติ^{[ 75 ]}

มีการค้นพบว่า Met มีปฏิกิริยากับ:

• สารยับยั้ง c-Met
• โปรตีนฟิวชั่น Tpr-met

• Proto-Oncogene+Proteins+c-met ที่ หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
• ข้อมูลใน UniProtKB/Swiss-Prot หมายเลข P08581: MET_HUMANจากเซิร์ฟเวอร์โปรตีโอมิกส์ ExPASy (Expert Protein Analysis System) ของสถาบันชีวสารสนเทศแห่งสวิตเซอร์แลนด์ (SIB)
• ตาราง แสดงข้อมูลอ้างอิงเกี่ยว กับบทบาทสำคัญของ MET ในโรคมะเร็ง
• หน้าแสดงตำแหน่งจีโนม METของมนุษย์และ รายละเอียดเกี่ยวกับยีน METในUCSC Genome Browser