ตัวควบคุมหลักของการพัฒนาเต้านม ได้แก่ฮอร์โมนสเตียรอยด์เอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรนฮอร์โมนการเจริญเติบโต (GH) โดยส่วนใหญ่ผ่านทางผลิตภัณฑ์ที่หลั่งออกมาคืออินซูลินไลค์โกรทแฟคเตอร์ 1 (IGF-1) และโปรแลคติน [ ^{1 ] ตัว}ควบคุมเหล่านี้กระตุ้นการแสดงออกของปัจจัยการเจริญเติบโตเช่นแอมฟิเรกู ลิ นปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (EGF) IGF-1 และปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ (FGF) ซึ่งมีบทบาทเฉพาะในการเจริญเติบโตและการพัฒนาของเต้านม^{[ 1 ]}

เมื่อเข้าสู่วัยรุ่นฮอร์โมนโกนาโดโทรปิน-รีลีสซิง ( GnRH) จะถูกหลั่งออกมาเป็นจังหวะจากไฮโปทาลามัส [ ^{2 ] [ 3 ] GnRH}กระตุ้นการหลั่ง โก นาโดโทรปินได้แก่ฮอร์โมนกระตุ้นฟอลลิเคิล (FSH) และฮอร์โมนลูทีไนซิง (LH) จากต่อมใต้สมอง [ 2 ^{] [ 3 ]โกนา}โดโทรปินที่หลั่งออกมาจะเดินทางผ่านกระแสเลือดไปยังรังไข่และกระตุ้นการหลั่งเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรนในปริมาณที่ผันผวนในแต่ละรอบเดือน^{[ 2 ] [ 3 ]}ฮอร์โมนการเจริญเติบโต (GH) ซึ่งหลั่งออกมาจากต่อมใต้สมอง และอินซูลินไลค์โกรทแฟคเตอร์ 1 (IGF-1) ซึ่งผลิตขึ้นในร่างกายเพื่อตอบสนองต่อ GH เป็นฮอร์โมนที่ควบคุมการเจริญเติบโต^{[ 4 ]}ในระหว่างการพัฒนาในครรภ์วัยทารก และวัยเด็ก ระดับ GH และ IGF-1 จะต่ำ แต่จะค่อยๆ เพิ่มขึ้นและถึงจุดสูงสุดเมื่อเข้าสู่วัยรุ่น^{[ 5 ]}โดยอาจมีการหลั่ง GH แบบเป็นจังหวะเพิ่มขึ้น 1.5 ถึง 3 เท่า และระดับ IGF-1 ในซีรั่มเพิ่มขึ้น 3 เท่าหรือมากกว่านั้นได้ในช่วงเวลานี้^{[ 6 ]}ในช่วงวัยรุ่นตอนปลายและวัยผู้ใหญ่ตอนต้น ระดับ GH และ IGF-1 จะลดลงอย่างมีนัยสำคัญ^{[ 7 ]}และจะลดลงอย่างต่อเนื่องตลอดช่วงชีวิตที่เหลือ^{[ 5 ]}พบว่าทั้งเอสโตรเจนและ GH มีความสำคัญต่อการพัฒนาเต้านมเมื่อเข้าสู่วัยรุ่น หากขาดฮอร์โมนใดฮอร์โมนหนึ่ง การพัฒนาจะไม่เกิดขึ้น^{[ 8 ] [ 9 ]}ยิ่งไปกว่านั้น พบว่าบทบาทส่วนใหญ่ของ GH ในการพัฒนาเต้านมนั้นเกิดจากการกระตุ้นการผลิตและการหลั่ง IGF-1 เนื่องจากการให้ IGF-1 สามารถช่วยฟื้นฟูการพัฒนาเต้านมได้ในกรณีที่ขาด GH ^{[ 9 ]}การกระตุ้นการผลิตและการหลั่ง IGF-1 โดย GH เกิดขึ้นในเนื้อเยื่อเกือบทุกประเภทในร่างกาย โดยเฉพาะอย่างยิ่งในตับซึ่งเป็นแหล่งที่มาของ IGF-1 ที่หมุนเวียนประมาณ 80% ^{[ 10 ]}เช่นเดียวกับในเต้านม^{[ 5 ] [ 11 ]}แม้ว่า IGF-1 จะรับผิดชอบบทบาทส่วนใหญ่ของ GH ในการควบคุมการพัฒนาของเต้านม แต่ GH เองก็พบว่ามีบทบาทโดยตรงในการส่งเสริมเช่นกัน โดยเพิ่ม การแสดงออกของ ตัวรับเอสโตรเจน (ER) ในเนื้อเยื่อเกี่ยวพันของเต้า นม ในขณะที่ IGF-1 กลับไม่พบว่ามีบทบาทดังกล่าว^{[ 12 ] [ 13 ]}นอกจากเอสโตรเจนและ GH/IGF-1 จะมีความสำคัญต่อการพัฒนาของเต้านมในช่วงวัยรุ่นแล้ว ยังทำงานร่วมกันเพื่อทำให้เกิดการพัฒนาดังกล่าวอีกด้วย^{[ 8 ] [ 9 ] [ 14 ]}

แม้ว่าการส่งสัญญาณ GH/IGF-1 จะมีความจำเป็นอย่างเห็นได้ชัดในการพัฒนาเต้านมในช่วงวัยรุ่น แต่ในผู้หญิงที่เป็นโรคLaron syndromeซึ่งตัวรับฮอร์โมนการเจริญเติบโต (GHR) บกพร่องและไม่ไวต่อ GH และระดับ IGF-1 ในซีรั่มต่ำมาก การเข้าสู่วัยรุ่นรวมถึงการพัฒนาเต้านมจะล่าช้า แม้ว่าจะบรรลุวุฒิภาวะทางเพศอย่างสมบูรณ์ในที่สุดก็ตาม^{[ 15 ]}ยิ่งไปกว่านั้น การพัฒนาและขนาดของเต้านมเป็นปกติ (แม้ว่าจะล่าช้า) แม้จะมีภาวะพร่องของแกน GH/IGF-1 และในบางรายเต้านมอาจมีขนาดใหญ่เมื่อเทียบกับขนาดร่างกาย^{[ 15 ] [ 16 ]}มีการเสนอว่าเต้านมที่ค่อนข้างใหญ่ในผู้หญิงที่เป็นโรค Laron syndrome อาจเกิดจากการหลั่งโปรแลคติน เพิ่มขึ้น (ซึ่งเป็นที่ทราบกันดีว่าทำให้เต้านมขยายใหญ่ขึ้น) ซึ่งเกิดจากปรากฏการณ์การเคลื่อนตัวจาก เซลล์ somatomammotrophicในต่อมใต้สมองที่มีการหลั่ง GH สูง^{[ 15 ] [ 16 ]}หนูทดลองที่ขาด GHR ซึ่งเป็นแบบจำลองสัตว์ของโรค Laron แสดงให้เห็นการเจริญเติบโตของท่อที่บกพร่องอย่างรุนแรงเมื่ออายุ 11 สัปดาห์^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]}อย่างไรก็ตาม เมื่ออายุ 15 สัปดาห์ การพัฒนาของท่อก็ทันกับหนูปกติ และท่อได้กระจายไปทั่วแผ่นไขมันเต้านมอย่างสมบูรณ์ แม้ว่าท่อจะยังคงแคบกว่าของหนูปกติก็ตาม^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} ไม่ ว่าในกรณีใด หนูตัวเมียที่ขาด GHR สามารถให้นมได้ตามปกติ^{[ 17 ] [ 19 ]}ด้วยเหตุนี้ จึงกล่าวได้ว่าลักษณะทางฟีโนไทป์ของผู้หญิงที่เป็นโรค Laron และหนูที่ขาด GHR นั้นเหมือนกัน โดยมีขนาดตัวลดลงและการเจริญเติบโตทางเพศล่าช้าควบคู่ไปกับการให้นมตามปกติ^{[ 17 ]}ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่าระดับ IGF-1 ที่หมุนเวียนต่ำมากยังคงสามารถทำให้เกิดการพัฒนาเต้านมในช่วงวัยรุ่นได้อย่างสมบูรณ์^{[ 15 ] [ 17 ]}

การพัฒนาของเต้านมในช่วงก่อนคลอดเป็นอิสระจากเพศทางชีววิทยาและฮอร์โมนเพศ [ ^{20 ] ใน}ระหว่างการพัฒนาของตัวอ่อนตุ่มเต้านมซึ่งมีเครือข่ายของท่อเกิดขึ้นนั้นถูกสร้างขึ้นจากเอกโตเดิร์ม [ ^{21 ] ท่อ}ที่ยังไม่สมบูรณ์เหล่านี้ จะกลายเป็น ท่อน้ำนมที่เจริญเต็มที่ซึ่งเชื่อมต่อกลีบ (ภาชนะเก็บน้ำนม) ของเต้านม ซึ่งเป็นกลุ่มของ ถุงน้ำนมคล้ายองุ่นกับหัวนม^{[ 22 ]}จนกระทั่งถึงวัยแร้งสาว เครือข่ายท่อของตุ่มเต้านมยังคงอยู่ในรูปของโครงสร้างที่ยังไม่สมบูรณ์และสงบ^{[ 1 ]}และเต้านมของชายและหญิงจะไม่แสดงความแตกต่างใดๆ^{[ 20 ]}ในช่วงวัยแรกรุ่นของเพศหญิง เอสโตรเจนร่วมกับ GH/IGF-1 ผ่านการกระตุ้นERαโดยเฉพาะ (และไม่ใช่ERβหรือGPER อย่างเห็นได้ชัด ) ^{[ 23 ] [ 24 ]}ทำให้เกิดการเจริญเติบโตและการเปลี่ยนแปลงของท่อไปเป็นระบบท่อที่เจริญเต็มที่ของเต้านม^{[ 20 ] [ 21 ] [ 25 ]}ภายใต้อิทธิพลของเอสโตรเจน ท่อจะแตกหน่อและยืดออก และปลายท่อ (TEBs) ซึ่งเป็นโครงสร้างรูปกระเปาะที่ปลายท่อ จะแทรกเข้าไปในเนื้อเยื่อไขมันและแตกแขนงออกไปเมื่อท่อยืดออก^{[ 20 ] [ 21 ] [ 25 ]}กระบวนการนี้ดำเนินต่อไปจนกระทั่งเกิดเป็นเครือข่ายท่อแตกแขนงคล้ายต้นไม้ที่ฝังตัวอยู่และเติมเต็มเนื้อเยื่อไขมันทั้งหมดของเต้านม^{[ 1 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 25 ]}นอกจากบทบาทในการควบคุมการพัฒนาของท่อแล้ว เอสโตรเจนยังทำให้เนื้อเยื่อสโตรมาเจริญเติบโตและเนื้อเยื่อไขมันสะสม^{[ 20 ] [ 21 ]}รวมถึงทำให้ขนาดของหัวนมและลานนมเพิ่มขึ้นด้วย^{[ 26 ]}

โปรเจสเตอโรนร่วมกับ GH/IGF-1 เช่นเดียวกับเอสโทรเจน มีผลต่อการพัฒนาของเต้านมในช่วงวัยรุ่นและหลังจากนั้นเช่นกัน^{[ 20 ] [ 21 ] [ 25 ]}ในระดับที่น้อยกว่าเอสโทรเจน โปรเจสเตอโรนมีส่วนช่วยในการพัฒนาท่อในช่วงเวลานี้ ดังที่เห็นได้จากผลการวิจัยที่พบว่าหนูที่ขาดตัวรับโปรเจสเตอโรน (PR) หรือหนูที่ได้รับการรักษาด้วยมิเฟพริสโตนซึ่งเป็นตัวต้าน PRแสดงให้เห็นการเจริญเติบโตของท่อที่ล่าช้า (แม้ว่าจะกลับมาเป็นปกติในที่สุด เนื่องจากเอสโทรเจนออกฤทธิ์ด้วยตัวเอง) ในช่วงวัยรุ่น และจากข้อเท็จจริงที่ว่าพบว่าโปรเจสเตอโรนสามารถกระตุ้นการเจริญเติบโตของท่อในต่อมน้ำนมของหนูได้ด้วยตัวเอง โดยส่วนใหญ่ผ่านการกระตุ้นการแสดงออกของแอมฟิเรกูลิน ซึ่งเป็นปัจจัยการเจริญเติบโตเดียวกันกับที่เอสโทรเจนกระตุ้นเป็นหลักเพื่อเป็นตัวกลางในการออกฤทธิ์ต่อการพัฒนาของท่อ^{[ 27 ]}นอกจากนี้ โปรเจสเตอโรนยังทำให้เกิดการพัฒนาของต่อมและถุงน้ำนมในระดับปานกลาง (การสร้างตุ่มถุงน้ำนมหรือการแตกแขนงของท่อ) เริ่มตั้งแต่ช่วงวัยรุ่น^{[ 20 ] [ 25 ]}โดยเฉพาะอย่างยิ่งผ่านการกระตุ้นPRB (และที่สำคัญคือไม่ใช่PRA ) ^{[ 28 ]}โดยมีการเจริญเติบโตและการถดถอยของถุงน้ำนมเกิดขึ้นในระดับหนึ่งในแต่ละรอบเดือน^{[ 20 ] [ 21 ]}อย่างไรก็ตาม มีเพียงถุงน้ำนมขั้นพื้นฐานเท่านั้นที่พัฒนาขึ้นเพื่อตอบสนองต่อระดับโปรเจสเตอโรนและเอสโตรเจนก่อนตั้งครรภ์ และการพัฒนาของต่อมและถุงน้ำนมจะคงอยู่ที่ระยะนี้จนกว่าจะตั้งครรภ์ หากเกิดขึ้น^{[ 21 ]}นอกจาก GH/IGF-1 แล้ว เอสโตรเจนยังจำเป็นสำหรับโปรเจสเตอโรนที่จะส่งผลต่อเต้านม^{[ 20 ] [ 25 ]}เนื่องจากเอสโตรเจนเตรียมเต้านมโดยการกระตุ้นการแสดงออกของตัวรับโปรเจสเตอโรน (PR) ในเนื้อเยื่อเยื่อบุผิว เต้า นม^{[ 28 ]}ในทางตรงกันข้ามกับกรณีของ PR การแสดงออกของ ER ในเต้านมมีความเสถียรและแตกต่างกันค่อนข้างน้อยในบริบทของสถานะการสืบพันธุ์ ระยะของรอบประจำเดือน หรือ การ บำบัดด้วยฮอร์โมน จากภายนอก ^{[ 28 ]}

ในระหว่างตั้งครรภ์ เต้า นม จะมีการเจริญเติบโตและพัฒนาอย่างเห็นได้ชัดเพื่อเตรียมพร้อมสำหรับการให้นมบุตร[ ^{20 ] [ 29 ] [ 30 ] ระดับ}ฮอร์โมนเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรนจะเพิ่มขึ้นอย่างมาก^{[ 20 ]}โดยในช่วงปลายของการตั้งครรภ์จะสูงกว่าระดับในรอบประจำเดือนปกติหลายร้อยเท่า^{[ 31 ]}เอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรนทำให้เกิดการหลั่งโปรแลคตินในระดับสูงจากต่อมใต้สมองส่วนหน้า^{[ 32 ] [ 33 ]}ซึ่งมีระดับสูงถึง 20 เท่าของระดับในรอบประจำเดือนปกติ^{[ 31 ]}ระดับ IGF-1 และ IGF-2 ก็เพิ่มขึ้นอย่างมากในระหว่างตั้งครรภ์เช่นกัน เนื่องจากการหลั่ง ฮอร์โมนการเจริญเติบโต ของรก (PGH) ^{[ 34 ]}การพัฒนาของท่อเพิ่มเติมโดยเอสโตรเจน ร่วมกับ GH/IGF-1 เกิดขึ้นในระหว่างตั้งครรภ์^{[ 21 ] [ 22 ]}นอกจากนี้ การทำงานร่วมกันของเอสโตรเจน โปรเจสเตอโรน (โดยเฉพาะผ่าน PRB) ^{[ 28 ]}โปรแลคติน และแลคโตเจน อื่นๆ เช่นแลคโตเจนจากรกของมนุษย์ (hPL) และ PGH ร่วมกับ GH/IGF-1 รวมถึงอินซูลินไลค์โกรทแฟคเตอร์ 2 (IGF-2) ^{[ 35 ] [ 36 ]}ทำงานร่วมกัน เป็นตัวกลางในการพัฒนาของต่อมและถุงน้ำนมของเต้านมให้สมบูรณ์ในระหว่างตั้งครรภ์^{[ 21 ] [ 22 ] [ 37 ] [ 38 ]} หนูที่ขาด PR และตัวรับโปรแลคติน (PRLR) จะไม่แสดงการพัฒนาของต่อมและถุงน้ำนม และพบว่าโปรเจสเตอโรนและโปรแลคตินทำงานร่วมกันเป็นตัวกลางในการเจริญเติบโตของถุงน้ำนม แสดงให้เห็นถึงบทบาทสำคัญของฮอร์โมนทั้งสองนี้ในด้านการพัฒนาของเต้านม^{[ 39 ] [ 40 ]} หนูที่ขาด ตัวรับฮอร์โมนการเจริญเติบโต (GHR) ยังแสดงให้เห็นถึงการพัฒนาของกลีบและถุงน้ำนมที่บกพร่องอย่างมาก^{[ 41 ]}นอกจากบทบาทในการเจริญเติบโตของกลีบและถุงน้ำนมแล้ว โปรแลคตินและ hPL ยังทำหน้าที่เพิ่มขนาดของหัวนมและบริเวณรอบหัวนมในระหว่างตั้งครรภ์^{[ 42 ]}เมื่อสิ้นสุดเดือนที่สี่ของการตั้งครรภ์ ซึ่งเป็นช่วงเวลาที่การเจริญเติบโตของต่อมน้ำนมเสร็จสมบูรณ์ เต้านมจะพร้อมสำหรับการให้นมบุตรอย่างเต็มที่^{[ 30 ]}

อินซูลินกลูโคคอร์ติคอยด์เช่นคอร์ติซอล (และฮอร์โมนอะดรีโนคอร์ติโคโทรปิก (ACTH)) และฮอร์โมนไทรอยด์เช่นไทรอกซิน (และฮอร์โมนกระตุ้นไทรอยด์ (TSH) และฮอร์โมนปล่อยไทรอยด์โทรปิน (TRH)) มีบทบาทสนับสนุนแต่ยังไม่เป็นที่เข้าใจ/มีลักษณะเฉพาะที่ดีนักในการพัฒนาเต้านมในช่วงวัยรุ่นและการตั้งครรภ์ และจำเป็นต่อการพัฒนาการทำงานอย่างเต็มที่^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]} นอกจากนี้ยังพบว่า เลปตินเป็นปัจจัยสำคัญในการพัฒนาต่อมน้ำนม และพบว่าส่งเสริมการเพิ่มจำนวนของเซลล์เยื่อบุผิวเต้านม^{[ 2 ] [ 47 ]}

ตรงกันข้ามกับฮอร์โมนเพศที่เกี่ยวข้องกับเพศหญิง เช่น เอสโทรเจนและโปรเจสเตอโรน ฮอร์โมน เพศที่เกี่ยวข้องกับเพศชาย เช่น แอน โดรเจนเช่นเทสโทสเตอโรนและไดไฮโดรเทสโทสเตอโรน (DHT) จะยับยั้งการทำงานของเอสโทรเจนในเต้านมอย่างมีประสิทธิภาพ^{[ 37 ] [ 46 ] [ 48 ] [ 49 ]}อย่างน้อยหนึ่งวิธีที่พวกมันทำเช่นนี้คือการลดการแสดงออกของตัวรับเอสโทรเจนในเนื้อเยื่อเต้านม^{[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]}ในกรณีที่ไม่มีกิจกรรมของแอนโดรเจน เช่น ในผู้หญิงที่มีภาวะดื้อต่อแอนโดรเจนอย่างสมบูรณ์ (CAIS) ระดับเอสโทรเจนเพียงเล็กน้อย (50 pg/mL) ก็สามารถทำให้เกิดการพัฒนาของเต้านมอย่างมีนัยสำคัญ โดยผู้หญิงที่เป็น CAIS จะมีปริมาตรเต้านมที่สูงกว่าค่าเฉลี่ยด้วยซ้ำ^{[ 37 ]}การรวมกันของระดับแอนโดรเจนที่สูงกว่ามาก (สูงกว่าประมาณ 10 เท่า) และระดับเอสโตรเจนที่ต่ำกว่ามาก (น้อยกว่าประมาณ 10 เท่า) ^{[ 51 ]}เนื่องจากรังไข่ในเพศหญิงผลิตเอสโตรเจนในปริมาณสูงแต่แอนโดรเจนในปริมาณต่ำ และอัณฑะในเพศชายผลิตแอนโดรเจนในปริมาณสูงแต่เอสโตรเจนในปริมาณต่ำ^{[ 52 ]}จึงเป็นสาเหตุที่ทำให้โดยทั่วไปแล้วเพศชายมักไม่มีเต้านมที่เด่นชัดหรือพัฒนาดีเมื่อเทียบกับเพศหญิง^{[ 46 ] [ 53 ]}

แคลซิไทรอลซึ่งเป็นรูปแบบของวิตามินดี ที่มีฤทธิ์ทางฮอร์โมน โดย ออกฤทธิ์ผ่านตัวรับวิตามินดี (VDR) เช่นเดียวกับแอนโดรเจน ได้รับการรายงานว่าเป็นตัวควบคุมเชิงลบของการพัฒนาต่อมน้ำนมในหนู เช่น ในช่วงวัยเจริญพันธุ์^{[ 41 ]}หนูที่ขาด VDR แสดงให้เห็นการพัฒนาของท่อที่กว้างขวางมากขึ้นเมื่อเทียบกับหนูปกติ^{[ 54 ]}รวมถึงการพัฒนาต่อมน้ำนมก่อนวัยอันควร^{[ 55 ]}นอกจากนี้ การขาด VDR ยังแสดงให้เห็นว่าส่งผลให้เนื้อเยื่อต่อมน้ำนมของหนูตอบสนองต่อเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรนเพิ่มขึ้น ซึ่งแสดงให้เห็นโดยการเจริญเติบโตของเซลล์ที่เพิ่มขึ้นเพื่อตอบสนองต่อฮอร์โมนเหล่านี้^{[ 54 ]}ในทางกลับกัน อย่างไรก็ตาม พบว่าหนูที่ขาด VDR แสดงให้เห็นการแยกตัวของท่อที่ลดลง ซึ่งแสดงโดยจำนวน TEB ที่ไม่แยกตัวเพิ่มขึ้น^{[ 56 ]}และการค้นพบนี้ได้รับการตีความว่าบ่งชี้ว่าวิตามินดีอาจจำเป็นต่อการพัฒนาของกลีบและถุงน้ำนม^{[ 40 ]}ด้วยเหตุนี้ แคลซิไทรอล ผ่านทาง VDR อาจเป็นตัวควบคุมเชิงลบของการพัฒนาท่อ แต่เป็นตัวควบคุมเชิงบวกของการพัฒนากลีบและถุงน้ำนมในต่อมน้ำนม^{[ 57 ]}

กลไกที่เป็นไปได้ของผลการควบคุมเชิงลบของ VDR ต่อการพัฒนาเต้านมอาจบ่งชี้ได้จากการศึกษาการ เสริม วิตามิน D3 สตรี ซึ่งพบว่าวิตามิน D3 การ แสดงออกของ ไซโคลออกซิเจเนส-2 (COX-2) ในเต้านม และด้วยเหตุนี้จึงลดและเพิ่มระดับของพรอสตาแกลนดิน E2 PGE2 และทรานส์ฟอร์มิงโกรทแฟคเตอร์ β2 (TGF-β2) ซึ่งเป็นปัจจัยยับยั้งที่ทราบกันดีในการพัฒนาเต้านม^{[ 58 ]}ยิ่งไปกว่านั้น การยับยั้ง PGE2 เนื้อเยื่อเต้านมมีความเกี่ยวข้อง เนื่องจากผ่านการกระตุ้นตัว รับพรอ สตาแกลนดินEP PGE2 จะกระตุ้นการแสดงออกของแอม เรกูลินในเนื้อเยื่อเต้านมอย่างมีประสิทธิภาพ และการกระตุ้น EGFR โดยแอมฟิเรกูลินจะเพิ่มการแสดงออกของ COX-2 ในเนื้อเยื่อเต้านม ซึ่งส่งผลให้มี PGE2 มากขึ้นด้วยเหตุนี้ วงจรการขยายการเจริญเติบโตแบบเสริมฤทธิ์กันที่เกิดขึ้นเองเนื่องจาก COX-2 จึงดูเหมือนว่าจะมีอยู่ในเนื้อเยื่อเต้านมปกติ^{[ 59 ] [ 60 ]}ดังนั้น การแสดงออกมากเกินไปของ COX-2 ในเนื้อเยื่อต่อมน้ำนมทำให้เกิดภาวะต่อมน้ำนมโตเกินปกติ รวมถึงการพัฒนาต่อมน้ำนมก่อนวัยอันควรในหนูตัวเมีย ซึ่งสะท้อนถึงฟีโนไทป์ของหนูที่ขาด VDR และแสดงให้เห็นถึงผลกระตุ้นที่รุนแรงของ COX-2 ซึ่งถูกควบคุมโดยการกระตุ้น VDR ต่อการเจริญเติบโตของต่อมน้ำนม^{[ 59 ] [ 60 ]}นอกจากนี้ ยังพบว่ากิจกรรมของ COX-2 ในเต้านมมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับปริมาตรเต้านมในผู้หญิง^{[ 61 ]}

เอสโตรเจน โปรเจสเตอโรน และโปรแลคติน รวมถึง GH/IGF-1 มีผลต่อการพัฒนาเต้านมโดยการปรับเปลี่ยนการแสดงออกเฉพาะที่ในเนื้อเยื่อเต้านมของปัจจัยการเจริญเติบโต แบบ ออโตครีนและพาราครีน หลายชนิด ^{[ 25 ] [ 44 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ]}ซึ่งรวมถึง IGF-1, IGF-2, แอมฟิ เรกูลิน ^{[ 65 ]} EGF, FGF, ปัจจัยการเจริญเติบโตของเซลล์ตับ (HGF) ^{[ 66 ]}ปัจจัยเนื้องอกเนื้อตายอัลฟา (TNF-α), ปัจจัยเนื้องอกเนื้อตายเบตา (TNF-β), ปัจจัยการเจริญเติบโตที่เปลี่ยนแปลงอัลฟา (TGF-α) ^{[ 67 ]}ปัจจัยการเจริญเติบโตที่เปลี่ยนแปลงเบตา⁽ TGF-β) ^{[ 68 ]}เฮเรกูลิน [ ^{69 ] Wnt} [ 40 ^{] RANKL} [ ^{40 ] และ}ปัจจัยยับยั้งมะเร็งเม็ดเลือดขาว ( LIF) ^{[ 40 ]}ปัจจัยเหล่านี้ควบคุมการ เจริญเติบโต การแพร่กระจายและการแบ่งตัวของเซลล์ผ่านการกระตุ้นของลำดับการส่งสัญญาณภายใน เซลล์ ที่ควบคุมการทำงานของเซลล์เช่นErk , Akt , JNKและJak/ Stat ^{[ 10 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ]}

จากการวิจัยโดยใช้หนูที่ขาดตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (EGFR) พบว่า EGFR ซึ่งเป็นเป้าหมายระดับโมเลกุลของ EGF, TGF-α, amphiregulin และ heregulin มีความสำคัญต่อการพัฒนาต่อมน้ำนม เช่นเดียวกับ ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตคล้ายอินซูลิน-1 (IGF-1R) ^{[ 1 ] [ 73 ]}เอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรนมีบทบาทในการพัฒนาท่อเป็นหลักผ่านการเหนี่ยวนำการแสดงออกของ amphiregulin และการกระตุ้น EGFR ในระดับล่าง^{[ 27 ] [ 65 ] [ 70 ] [ 74 ] [ 75 ]}ดังนั้น หนูที่ขาด ERα, amphiregulinและ EGFR จึงมีลักษณะทางฟีโนไทป์คล้ายคลึงกันในแง่ของผลกระทบต่อการพัฒนาท่อ^{[ 74 ]}นอกจากนี้ การรักษาหนูด้วยแอมฟิเรกูลินหรือลิแกนด์ EGFR อื่นๆ เช่น TGF-α หรือเฮเรกูลิน ยังกระตุ้นการพัฒนาของท่อและกลีบถุงน้ำนมในต่อมน้ำนมของหนู ซึ่งการกระทำเหล่านี้เกิดขึ้นได้แม้ในกรณีที่ไม่มีเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน^{[ 69 ] [ 76 ]}เนื่องจากทั้ง IGF-1R และ EGFR มีความสำคัญต่อการพัฒนาต่อมน้ำนมอย่างอิสระ และเนื่องจากการใช้ IGF-1 และ EGF ร่วมกันผ่านตัวรับของพวกมัน พบว่าสามารถกระตุ้นการเจริญเติบโตของเซลล์เยื่อบุผิวเต้านมของมนุษย์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ระบบปัจจัยการเจริญเติบโตเหล่านี้จึงดูเหมือนจะทำงานร่วมกันในการควบคุมการพัฒนาเต้านม^{[ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]}

พบระดับ HGF ที่สูงขึ้น และ IGF-1 ในระดับที่น้อยกว่า (5.4 เท่าและ 1.8 เท่า ตามลำดับ) ในเนื้อเยื่อสโตรมาของเต้านมในภาวะเต้านมโตผิดปกติ ซึ่งเป็นภาวะที่หายากมากที่มีขนาดเต้านมใหญ่เกินปกติ^{[ 80 ]}พบว่าการสัมผัสของเนื้อเยื่อสโตรมาของเต้านมโตผิดปกติกับเนื้อเยื่อเยื่อบุผิวของเต้านมที่ไม่โตผิดปกติ ทำให้เกิดการสร้างถุงลมและการแพร่กระจายของเยื่อบุผิวเพิ่มขึ้นในเนื้อเยื่อหลัง^{[ 80 ]} พบว่า แอนติบอดี ที่ทำให้ HGF เป็นกลางแต่ไม่ใช่ IGF-1 หรือ EGF สามารถลดการแพร่กระจายของเนื้อเยื่อเยื่อบุผิวของเต้านมที่เกิดจากการสัมผัสกับเซลล์สโตรมาของเต้านมโตผิดปกติ ซึ่งอาจบ่งชี้โดยตรงว่า HGF มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตและการขยายขนาดของเต้านมที่พบในภาวะเต้านมโตผิด ปกติ ^{[ 80 ]}นอกจากนี้ การศึกษาการเชื่อมโยงทั่วทั้งจีโนมยังบ่งชี้ว่า HGF และตัวรับของมันc-Met มีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมาก กับความรุนแรงของมะเร็งเต้านม^{[ 81 ]}

ผู้หญิงที่มี CAIS ซึ่งไม่ไวต่อการทำงานของแอนโดรเจนที่ควบคุมโดย AR เลยนั้น โดยรวมแล้วจะมีขนาดหน้าอกใหญ่กว่าค่าเฉลี่ย ทั้งๆ ที่พวกเธอมีระดับเอสโตรเจนค่อนข้างต่ำ ซึ่งแสดงให้เห็นถึงผลยับยั้งที่ทรงพลังของแอนโดรเจนต่อการพัฒนาของหน้าอกที่ควบคุมโดยเอสโตรเจน^{[ 37 ]}

กลุ่มอาการอะโรมาเทสเกิน ซึ่งเป็นภาวะที่หายากมาก มีลักษณะเฉพาะคือ ภาวะฮอร์โมน เอสโตรเจนสูง เกินอย่างเห็นได้ ชัด เกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตของเต้านมก่อนวัยอันควรและภาวะเต้านมโตในเพศหญิง และในทำนองเดียวกันภาวะเต้า นมโต ในเพศชายก่อนวัยอันควร (เต้านมของผู้หญิง) ^{[ 87 ] [ 88 ] [ 89 ]}ในกลุ่มอาการภาวะดื้อต่อแอนโดรเจนอย่างสมบูรณ์ ซึ่งเป็นภาวะที่ AR บกพร่องและไม่ไวต่อแอนโดรเจน จะมีการเจริญเติบโตของเต้านมอย่างเต็มที่ โดยมีปริมาตรเต้านมที่สูงกว่าค่าเฉลี่ย แม้จะมีระดับเอสโตรเจนค่อนข้างต่ำ (50 pg/mL เอสตราไดออล) ^{[ 37 ]}ในภาวะขาดอะโรมาเทสซึ่งเป็นรูปแบบหนึ่งของ ภาวะฮอร์โมนเอสโต ร เจนต่ำที่อะโรมาเทสบกพร่องและไม่สามารถสังเคราะห์เอสโตรเจนได้ และใน กลุ่มอาการภาวะดื้อต่อเอสโตรเจน อย่างสมบูรณ์ ซึ่งเป็นภาวะที่ ERα บกพร่องและไม่ไวต่อเอสโตรเจน การเจริญเติบโตของเต้านมจะไม่มีเลย^{[ 90 ] [ 91 ] [ 92 ]}