เอสเตทรอล

ชื่อ
ชื่อ IUPAC เอสตรา-1,3,5(10)-ไตรีน-3,15α,16α,17β-เตตรอล
ชื่อตามระบบ IUPAC (1 R ,2 R ,3 R ,3a S ,3b R ,9b S ,11a S )-11a-เมทิล-2,3,3a,3b,4,5,9b,10,11,11a-เดคาไฮโดร-1 H - ไซโคลเพนตา[ a ]ฟีนานเทรน-1,2,3,7-เตตรอล
ชื่ออื่นๆ โอเอสเตทรอล; E4; 15α-ไฮดรอกซีเอสทริออล
ตัวระบุ
หมายเลข CAS	15183-37-6 วาย
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
ชอีบี	เชบี:142773
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล1230314
เคมสไปเดอร์	25245
ดรักแบงค์	DB12235
บัตรข้อมูล ECHA	100.276.707
หมายเลข EC	840-340-4
เคกก์	ดี11513
PubChem CID	27125
มหาวิทยาลัย	ENB39R14VF วาย
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID50164888
อินชิ นิ้ว=1S/C18H24O4/c1-18-7-6-12-11-5-3-10(19)8-9(11)2-4-13(12)14(18)15(20)16(21 )17(18)22/ชม.3,5,8,12-17,19-22H,2,4,6-7H2,1H3/t12-,13-,14-,15-,16-,17+,18+/เมตร1/s1 คีย์: AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N
รอยยิ้ม Oc1ccc2[C@H]3CC[C@]4(C)[C@]5([C@@]6[C@@]7[C@H]4[C@@H]3CCc2c1).O7.O6.O5
คุณสมบัติ
สูตรเคมี	C 18 H 24 O 4
มวลโมลาร์	304.386 กรัม/โมล
ความสามารถในการละลายในน้ำ	1.38 มก./มล.
เว้นแต่จะระบุไว้เป็นอย่างอื่น ข้อมูลที่ให้ไว้เป็นข้อมูลสำหรับวัสดุในสภาวะมาตรฐาน (ที่อุณหภูมิ 25 °C [77 °F] ความดัน 100 kPa) ข้อมูลอ้างอิงในกล่องข้อมูล

เอสเตทรอล ( E4 ) หรือโอเอสเตทรอลเป็นหนึ่งในสี่ฮอร์โมนสเตียรอยด์เอสโตรเจน ตามธรรมชาติ ที่พบในมนุษย์ ร่วมกับเอสโทรน (E1) เอสตราไดออล (E2) และเอสทริออล (E3) เอสเตทรอลเป็นเอสโตรเจนหลักในร่างกาย^{[ 1 ] [ 2 ]}แตกต่างจากเอสโทรนและเอสตราไดออล เอสเตทรอลเป็นเอสโตรเจนตามธรรมชาติของทารก ใน ครรภ์ เอสเตทรอลผลิตขึ้นโดยตับของทารกใน ครรภ์เท่านั้น ^{[ 1 ]}และตรวจพบได้ในระดับที่ตรวจจับได้เฉพาะในระหว่างตั้งครรภ์ โดยมีระดับค่อนข้างสูงในทารกในครรภ์และระดับต่ำกว่าในระบบไหลเวียนโลหิตของมารดา^{[ 1 ] [ 2 ]}

นอกจากบทบาททางสรีรวิทยาในฐานะฮอร์โมนตามธรรมชาติแล้ว เอสเตทรอลยังสามารถใช้เป็นยาได้ดูที่ เอสเตทรอล (ยา)เอสเตทรอล เมื่อใช้ร่วมกับดรอสไพรีโนนเพิ่งได้รับการอนุมัติให้เป็นส่วนประกอบเอสโตรเจนใหม่ของยาคุมกำเนิดแบบรับประทานรวม (COC) และเอสเตทรอลเพียงอย่างเดียวกำลังอยู่ระหว่างการพัฒนาทางคลินิกเพื่อรักษาอาการวัยหมดประจำเดือน รวมถึงมะเร็งเต้านมและมะเร็งต่อมลูกหมาก

จนถึงปัจจุบัน หน้าที่ทางสรีรวิทยาของเอสเตทรอลยังคงไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด บทบาทที่เป็นไปได้ของเอสเตทรอลในฐานะตัวบ่งชี้สุขภาพของทารกในครรภ์ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวาง แต่ไม่พบความสัมพันธ์^{[ 3 ]}เนื่องจากความแปรปรวนภายในและระหว่างบุคคลในระดับพลาสมาของเอสเตทรอลในมารดาในระหว่างตั้งครรภ์มีมาก^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

เอสเตทรอลมี ความสัมพันธ์ปานกลางกับตัวรับเอสโตรเจนอัลฟา ( ERα ) และเบตา ( ERβ ) โดยมีค่า K _iเท่ากับ 4.9 nM และ 19 nM ตามลำดับ^{[ 8 ] [ 9 ]}ด้วยเหตุนี้ เอสเตทรอลจึงมีความชอบ ERα มากกว่า ERβ ถึง 4-5 เท่า^{[ 8 ] [ 9 ]}ในแบบจำลองสัตว์ต่างๆ ประสิทธิภาพของเอสเตทรอลในแง่ของผลกระทบเอสโตรเจนที่สังเกตได้ในร่างกายโดยทั่วไปจะต่ำกว่าประสิทธิภาพของเอทินิลเอสตราไดออล (EE) ประมาณ 10-20 เท่า และยังต่ำกว่าประสิทธิภาพของเอสตราไดออลอีกด้วย^{[ 1 ] [ 8 ]} เอสเตทรอลแสดงการจับกับเป้าหมายหลัก ERαและERβ อย่างเลือกสรรสูง[ ^{8 ] [ 9 ] ซึ่งทำให้มั่นใจ ได้}ว่าเอสเตทรอลมีความเสี่ยงต่ำต่อผลข้างเคียงที่ไม่จำเพาะเจาะจง

เอสเตทรอลแสดงฤทธิ์เอสโตรเจน ฤทธิ์เป็นกลาง หรือฤทธิ์ต้านเอสโตรเจนแบบเลือกเฉพาะในเซลล์และเนื้อเยื่อบางชนิด^{[ 9 ] [ 19 ] [ 20 ]}ในแบบจำลองสัตว์ฟันแทะ เอสเตทรอลแสดงฤทธิ์เอสโตรเจนที่รุนแรงต่อการตกไข่^{[ 21 ]}สมอง^{[ 22 ]}เนื้อเยื่อกระดูก^{[ 23 ]}ระบบหัวใจและหลอดเลือด^{[ 24 ]}และมดลูก ซึ่งเกี่ยวข้องกับการยับยั้งการตกไข่ การป้องกันการสูญเสียแร่ธาตุในกระดูก ผลในการปกป้องหัวใจ และการบำรุงรักษาเนื้อเยื่อมดลูกและช่องคลอด ตามลำดับ^{[ 24 ] [ 25 ]}

ข้อมูลจากการศึกษาทางคลินิกก่อนหน้านี้ยังชี้ให้เห็นว่าเอสเตทรอลมีผลคล้ายสารต้านเอสโตรเจนต่อเต้านมและมีผลกระทบจำกัดต่อเนื้อเยื่อเต้านมปกติหรือเนื้อเยื่อเต้านมที่เป็นมะเร็งเมื่อใช้ในความเข้มข้นที่ใช้ในการรักษา^{[ 20 ] [ 26 ]}คุณสมบัติของเอสเตทรอลนี้เกี่ยวข้องกับผลต่อต้านการเพิ่มจำนวน การเคลื่อนย้าย และการรุกรานของเซลล์เต้านมเมื่อมีเอสตราไดออลอยู่ด้วย^{[ 20 ] [ 27 ]}

กลไกการออกฤทธิ์ระดับโมเลกุลที่ขับเคลื่อนการออกฤทธิ์เฉพาะเนื้อเยื่อนั้น อาศัยรูปแบบเฉพาะของการกระตุ้น ERα ซึ่งเป็นการแยกการกระตุ้นในนิวเคลียสและเยื่อหุ้มเซลล์ออกจากกัน

ในตับ เอสเตทรอลมีฤทธิ์เป็นกลาง ซึ่งสะท้อนให้เห็นจากผลกระทบเพียงเล็กน้อยต่อการสังเคราะห์ปัจจัยการแข็งตัวของเลือดในตับ ผลกระทบเพียงเล็กน้อยต่อ การสังเคราะห์ โกลบูลินที่จับกับฮอร์โมนเพศ (SHBG) และผลกระทบที่จำกัดต่อพารามิเตอร์ไขมัน รวมถึงไตรกลีเซอไรด์^{[ 28 ]}

ดังนั้น Estetrol จึงสามารถอธิบายได้ว่าเป็นเอสโตรเจนธรรมชาติชนิดแรกที่มีกิจกรรมเนื้อเยื่อเฉพาะ (NEST) ^{[ 29 ] [ 30 ]}

กิจกรรมของเนื้อเยื่อที่เลือกของเอสเตทรอลนั้นแตกต่างจากผลของตัวปรับเปลี่ยนตัวรับเอสโตรเจนแบบเลือก (SERMs) เช่น ทาม็อกซิเฟนและราลอกซิเฟน^{[ 31 ]}เอสเตทรอลเช่นเดียวกับ SERMs มีกิจกรรมของเนื้อเยื่อที่เลือก อย่างไรก็ตาม SERMs มีปฏิสัมพันธ์กับโดเมนการจับลิแกนด์ของ ERα ในลักษณะที่แตกต่างจากเอสโตรเจน รวมถึงเอสเตทรอล^{[ 31 ]}เอสเตทรอลดึงดูดตัวควบคุมร่วมตัวเดียวกันกับเอสโตรเจนอื่นๆ ในขณะที่ SERMs ดึงดูดตัวควบคุมร่วมตัวอื่นๆ^{[ 30 ]}

เอสโตรเจนสามารถออกฤทธิ์ได้ผ่านทางเส้นทางการส่งสัญญาณ ERα ในนิวเคลียสและ/หรือ ERα บนเยื่อหุ้มเซลล์ เอสเตทรอลมีกลไกการออกฤทธิ์ที่โดดเด่นในแง่ของการกระตุ้น ERα เช่นเดียวกับเอสโตรเจนอื่นๆ เอสเตทรอลจะจับกับและกระตุ้น ERα ในนิวเคลียสเพื่อเหนี่ยวนำให้เกิดการถอดรหัสยีน อย่างไรก็ตาม เอสเตทรอลเหนี่ยวนำให้เกิดกิจกรรมที่จำกัดมากผ่านทาง ERα บนเยื่อหุ้มเซลล์ในเนื้อเยื่อหลายชนิด (เช่น ในเต้านม) และต่อต้านเส้นทางนี้เมื่อมีเอสตราไดออลอยู่ด้วย จึงทำให้การกระตุ้นในนิวเคลียสและเยื่อหุ้มเซลล์แยกออกจากกันอย่างเป็นเอกลักษณ์^{[ 24 ]}

ในตับของทารกใน ครรภ์ เอสเตทรอลถูกสังเคราะห์จากเอสตราไดออล (E2) และเอสทริออล (E3) โดยเอนไซม์ ในตับของทารกในครรภ์ 2 ชนิด คือ 15α- และ 16α-ไฮดรอกซิเลส ผ่านกระบวนการไฮดรอกซิเลชัน^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]}สามารถตรวจพบเอสเตทรอลในปัสสาวะของมารดาได้ตั้งแต่สัปดาห์ที่ 9 ของการตั้งครรภ์^{[ 2 ] [ 36 ] [ 37 ]}หลังคลอด ตับของทารกแรกเกิดจะสูญเสียความสามารถในการสังเคราะห์เอสเตทรอลอย่างรวดเร็ว ในช่วงไตรมาสที่สองของการตั้งครรภ์ สามารถพบระดับเอสเตทรอลสูงในพลาสมาของมารดา โดยมีความเข้มข้นของเอสเตทรอลที่ไม่จับคู่เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องจนถึงประมาณ 1 ng/mL (>3 nM) ในช่วงท้ายของการตั้งครรภ์ มีรายงานว่าระดับในพลาสมาของทารกในครรภ์สูงกว่าระดับในพลาสมาของมารดามากกว่า 10 เท่าในขณะคลอด^{[ 1 ]}

ในแง่ของการจับกับโปรตีนในพลาสมาเอสเตทรอลมีการจับกับอัลบู มินในระดับปานกลาง และไม่มีการจับกับ SHBG ^{[ 38 ] [ 39 ]}การจับกับโปรตีนในพลาสมาโดยรวมที่ต่ำส่งผลให้มีเศษส่วนที่ออกฤทธิ์อิสระประมาณ 50% ^{[ 38 ]}ซึ่งเมื่อเปรียบเทียบกับรูปแบบที่ออกฤทธิ์ 1% สำหรับ EE และประมาณ 2% สำหรับเอสตราไดออล^{[ 40 ]} เอสเตทรอลมีการกระจายอย่างเท่าเทียมกันระหว่างเซลล์เม็ดเลือดแดงและพลาสมา^{[ 3 ]}

เอนไซม์ไซโตโครม P450 (CYP) ไม่ได้มีบทบาทสำคัญในการเผาผลาญเอสเตทรอล^{[ 8 ]} แต่เอสเตทรอลจะผ่านกระบวนการเผาผลาญระยะที่ 2 อย่างกว้างขวางในตับเพื่อสร้างสารประกอบกลูคูโรไนด์และซัลเฟต^{[ 8 ] [ 19 ] [ 41 ] [ 42 ]}สารเมตาบอไลต์หลักสองชนิด ได้แก่ เอสเตทรอล-3-กลูคูโรไนด์และเอสเตทรอล-16-กลูคูโรไนด์ มีฤทธิ์เอสโตรเจนน้อยมาก^{[ 41 ] [ 42 ]} (ดูDrospirenone/estetrol )

เอ สเตทรอลส่วนใหญ่ถูกขับออกทางปัสสาวะ^{[ 8 ] [ 19 ]}เอสเตทรอลเป็นผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายของการเผาผลาญ ซึ่งไม่ถูกแปลงกลับไปเป็นเมตาโบไลต์ที่ออกฤทธิ์ เช่น เอสทริออล เอสตราไดออล หรือเอสโทรน^{[ 9 ] [ 38 ]}

วี ที อี โครงสร้างของเอสโตรเจนหลักที่ผลิตขึ้นเองในร่างกาย เอสโทรน (E1) เอสตราไดออล (E2) เอสทริออล (E3) เอสเตโทรล (E4) โปรดสังเกตหมู่ไฮดรอกซิล (–OH) : เอสโทรน (E1) มีหนึ่งหมู่ เอสตราไดออล (E2) มีสองหมู่ เอสทริออล (E3) มีสามหมู่ และเอสเตทรอล (E4) มีสี่หมู่

เอสเตทรอล หรือที่รู้จักกันในชื่อ 15α-ไฮดรอกซีเอสทริออล หรือ เอสตรา-1,3,5(10)-ไตรอีน-3,15α,16α,17β-เตทรอล เป็นสเตียรอยด์เอ สเทรน และอนุพันธ์ของเอสทริน (เอสทราไตรอีน) ^{[ 8 ] [ 43 ]}โครงสร้างของมันแตกต่างจากเอสโตรเจนอื่นๆ เนื่องจากมีหมู่ไฮดรอกซิล สี่หมู่ ซึ่งอธิบายความหมายของตัวย่อ E4 ^{[ 8 ] [ 43 ]}

เอสเตทรอลเป็นเอสโตรเจนที่ผลิตขึ้นตามธรรมชาติโดยตับของทารกในครรภ์มนุษย์ อย่างไรก็ตาม สำหรับการใช้งานในมนุษย์ เอสเตทรอลจะถูกสังเคราะห์จากเอสโทรน ซึ่งได้มาจากไฟโตสเตอรอลที่สกัดจากถั่วเหลือง การสังเคราะห์เอสเตทรอลส่งผลให้ได้เอสเตทรอลที่มีความบริสุทธิ์สูงมาก (>99.9%) ^{[ 44 ]}โดยปราศจากสารปนเปื้อน

เอสเตทรอลได้รับการอธิบายครั้งแรกในปี 1965 โดย Egon Diczfalusy และเพื่อนร่วมงานที่สถาบัน Karolinskaในสตอกโฮล์ม ประเทศสวีเดน^{[ 45 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 46 ]}ซึ่งระบุและแยกเอสโตรเจนชนิดใหม่นี้จากปัสสาวะในช่วงปลายของการตั้งครรภ์และจากปัสสาวะของทารกแรกเกิด การวิจัยพื้นฐานเกี่ยวกับเอสเตทรอลดำเนินการตั้งแต่ปี 1965 ถึง 1984 ^{[ 1 ] [ 2 ]}พบว่าเอสเตทรอลถูกสังเคราะห์ขึ้นเฉพาะในตับของทารกในครรภ์มนุษย์เท่านั้น ตั้งแต่ปี 1984 การวิจัยเพิ่มเติมแทบจะถูกยกเลิกไป เนื่องจากเอสเตทรอลถูกมองว่าเป็นเอสโตรเจนที่อ่อนแอและไม่สำคัญต่อการตั้งครรภ์^{[ 1 ] [ 2 ]} ในปี 2544 Herjan Coelingh Bennink ที่ Pantarhei Bioscience ในเนเธอร์แลนด์ได้เริ่มการวิจัยเกี่ยวกับเอสเตทรอลอีกครั้งในฐานะเอสโตรเจนธรรมชาติที่มีประโยชน์สำหรับการใช้ในมนุษย์^{[ 1 ]}ส่งผลให้มีการนำ E4 มาใช้ในฐานะส่วนประกอบเอสโตรเจนของยาคุมกำเนิดแบบรับประทานชนิดผสมในปี 2564