โปรตีนFOX (forkhead box) เป็นกลุ่มของปัจจัยการถอดรหัสที่มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตของเซลล์การแพร่กระจายการแบ่งตัวและอายุยืนยาวโปรตีน FOX หลายชนิดมีความสำคัญต่อการพัฒนาของตัวอ่อน^{[ 1 ] [ 2 ]}โปรตีน FOX ยังมี กิจกรรมการถอดรหัส แบบบุกเบิกโดยสามารถจับกับโครมาติน ที่ควบแน่น ในระหว่างกระบวนการแบ่งตัวของเซลล์^{[ 3 ]}

ในมนุษย์มี FOX ยีนที่แตกต่างกัน 50 ชนิดที่เข้ารหัสโปรตีน FOX ซึ่งแบ่งออกเป็น 19 กลุ่มย่อยตามความคล้ายคลึงของลำดับที่อนุรักษ์ไว้^{[ 4 ]}คุณลักษณะเด่นของโปรตีน FOX คือฟอร์คเฮดบ็อกซ์ ซึ่งเป็นลำดับของ กรดอะมิโน 80 ถึง 100 ตัวที่สร้างเป็นโมทีฟที่จับกับDNAโมทีฟฟอร์คเฮดนี้ยังเรียกว่าปีกเกลียว (winged helix ) เนื่องจากลักษณะคล้ายผีเสื้อของลูปในโครงสร้างโปรตีนของโดเมน^{[ 5 ]}โปรตีน FOX เป็นกลุ่มย่อยของโปรตีนประเภท เกลียว-โค้ง-เกลียว (helix-turn-helix )

ยีน FOX เป็นองค์ประกอบสำคัญในกระบวนการพัฒนาและชีวภาพ หลายอย่าง รวมถึงการควบคุมวงจรเซลล์การเผาผลาญการตาย ของเซลล์ การควบคุมภูมิคุ้มกัน และความสามารถในการเปลี่ยนแปลงเป็นเซลล์ชนิดต่างๆ ของเซลล์ต้นกำเนิด ตัวอ่อน ยีน FOX พัฒนา ขึ้นตั้งแต่ใน ยู คาริโอตเซลล์เดียว โดยการจำลองแบบและการแยกตัวทางวิวัฒนาการเพื่อให้ได้บทบาทเฉพาะ^{[ 6 ]}โดยการจับกับ ลำดับ DNA ที่เฉพาะ เจาะจง โปรตีนเหล่านี้จะควบคุมการแสดงออกของยีนและส่งผลต่อการแบ่งเซลล์และการสร้างอวัยวะ^{[ 4 ]}

มีการระบุยีนที่เข้ารหัสโปรตีน FOX จำนวนมาก ในมนุษย์มียีน FOX 50 ยีน แบ่งออกเป็น 19 กลุ่มย่อยที่แตกต่างกัน ตั้งแต่ FOXA ถึง FOXS โดยอิงตามลำดับที่อนุรักษ์ไว้ กลุ่มย่อยเหล่านี้มีหน้าที่ที่หลากหลายในเนื้อเยื่อและกระบวนการทางชีวภาพต่างๆ และยีนภายในหน่วยย่อยที่กำหนดมักแสดงความคล้ายคลึงกันทางหน้าที่ ตัวอย่างเช่น ยีน FOXM เข้ารหัสโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการดำเนินไปของวงจรเซลล์^{[ 7 ]}ยีน FOXC เข้ารหัสโปรตีนที่ช่วยให้การพัฒนาของตัวอ่อนเป็นปกติและมีบทบาทสำคัญในการเจริญเติบโตและการทำงานของอวัยวะต่างๆ^{[ 8 ]}

โปรตีน FOX มีบทบาทสำคัญในกระบวนการอะพอพโทซิสและทำหน้าที่เป็นสารยับยั้งเนื้องอกโดยกำจัดเซลล์ที่เสียหาย กระบวนการนี้เกิดขึ้นผ่านทางวิถีที่ขึ้นอยู่กับไมโทคอนเดรียหรือวิถีที่ไม่ขึ้นอยู่กับไมโทคอนเดรีย ในวิถีที่ไม่ขึ้นอยู่กับไมโทคอนเดรีย โปรตีน FOX จะเพิ่มการแสดงออกของลิแกนด์ตัวรับการตาย เช่นลิแกนด์ Fas (FasL) และลิแกนด์ที่กระตุ้นอะพอพโทซิสที่เกี่ยวข้องกับ TNF (TRAIL) ในวิถีที่ขึ้นอยู่กับไมโทคอนเดรีย โปรตีน FOX จะกระตุ้น โปรตีนในกลุ่ม Bcl-2ที่ส่งเสริมอะพอพโทซิส^{[ 9 ]}

FOXM1เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่กำหนดไว้อย่างดีซึ่งควบคุมยีนที่เชื่อมโยงกับการพัฒนาวงจรเซลล์ รักษาภาวะสมดุลของเซลล์[ 10 ^{] FOXM1 ส่งเสริม}การเข้าสู่ระยะ S ของ เซลล์และทำให้เซลล์ผ่านกระบวนการแบ่งตัวอย่างถูกต้อง กิจกรรมของ FOXM1 ถูกควบคุมโดยสัญญาณการเพิ่มจำนวนและการยับยั้งการเพิ่มจำนวน^{[ 11 ]} FOXM1 เป็น ตัวยับยั้งเนื้องอกที่มีการแสดงออกสูงในเซลล์ที่กำลังเติบโตและมีส่วนทำให้เกิดเนื้องอกเมื่อเกิดความผิดปกติ เหตุการณ์การฟอสฟอริเลชันควบคุมกิจกรรมของ FOXM1 โดยมีอิทธิพลต่อตำแหน่งและการทำงานของการถอดรหัส^{[ 4 ]}

ยีนFOXO1มีส่วนเกี่ยวข้องในการรักษาความสามารถในการเปลี่ยนแปลงเป็นเซลล์ชนิดต่างๆ ของเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อน FOXO1 ควบคุมยีนสำคัญที่เกี่ยวข้องกับความสามารถในการเปลี่ยนแปลงเป็นเซลล์ชนิดต่างๆ เช่นOCT4 , NANOGและSOX2 (Oct4 และ Sox2 เป็นปัจจัยของ Yamanaka ) โดยการเข้าครอบครองและกระตุ้นโปรโมเตอร์ของยีนเหล่านั้น ฟังก์ชันนี้สามารถถูกยับยั้งได้โดยโปรตีนไคเนส ATK ^{[ 12 ]}ยีน FOXO ยังมีบทบาทในการควบคุมการเผาผลาญโปรตีน FOXO แปล สัญญาณของ อินซูลินและปัจจัยการเจริญเติบโตไปเป็นการตอบสนองทางสรีรวิทยา รวมถึงการยับยั้งการแสดงออกของยีน FOXO1 มีส่วนเกี่ยวข้องในการส่งเสริมการสร้างกลูโคสในตับโดยการโต้ตอบกับPGC-1αการโต้ตอบนี้สามารถถูกยับยั้งได้โดยเหตุการณ์การฟอสโฟรีเลชัน ซึ่ง FOXO1 จะถูกกำจัดออกจากนิวเคลียส^{[ 13 ]}

ยีน FOX บางส่วนเป็นเป้าหมายปลายทางของเส้นทางการส่งสัญญาณเฮดจ์ฮ็อกซึ่งมีบทบาทในการพัฒนาของมะเร็งเซลล์ฐาน สมาชิกของคลาส O (โปรตีน FOXO) ควบคุมการเผาผลาญ การแพร่กระจายของเซลล์ ความทนทานต่อความเครียด และอาจรวมถึงอายุขัย กิจกรรมของ FoxO ถูกควบคุมโดยการดัดแปลงหลังการแปลรวมถึงการฟอสโฟรีเล ชัน การอะ เซทิเลชันและการยูบิควิติเนชัน^{[ 14 ]}

การควบคุมกิจกรรม การแปลตำแหน่ง และความเสถียรของโปรตีน FOX ขึ้นอยู่กับการดัดแปลงหลังการแปล (PTMs) อย่างมาก การดัดแปลงเหล่านี้ รวมถึงการฟอสโฟรีเลชันเมทิลเลชันและอะเซทิเลชัน ช่วยให้โปรตีน FOX ตอบสนองต่อสัญญาณเซลล์ต่างๆ ทำให้สามารถเป็นตัวกลางในกระบวนการทางชีววิทยาที่สำคัญ เช่นอะพอพโทซิสการอยู่รอดของเซลล์ และการดำเนินไปของวงจรเซลล์^{[ 10 ]}

ในบรรดา PTM หลักที่มีอิทธิพลต่อโปรตีน FOX คือการฟอสโฟรีเลชันตัวอย่างเช่น การฟอสโฟรีเลชันของโปรตีน FOXO สามารถขับเคลื่อนการเคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียสเพื่อตอบสนองต่อสัญญาณความเครียด ซึ่งจำเป็นสำหรับการเริ่มต้นการแสดงออกของยีน อะพอพ โทซิส การเปลี่ยนแปลงนี้ทำให้โปรตีน FOXO สามารถเป็นตัวกลางในการตอบสนองต่อความเครียดและควบคุมการอยู่รอดของเซลล์ได้^{[ 10 ]}นอกจากนี้FOXM1ซึ่งเป็นส่วนประกอบที่จำเป็นต่อความก้าวหน้าของวงจรเซลล์ก็อยู่ภายใต้การควบคุมของการฟอสโฟรีเลชันเช่นกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การฟอสโฟรีเลชันจะเพิ่มกิจกรรมการถอดรหัสของ FOXM1 ดังนั้นจึงส่งเสริมความก้าวหน้าของวงจรเซลล์ในระหว่างการจำลองดีเอ็นเอและไมโทซิสซึ่งเป็นกระบวนการที่จำเป็นสำหรับการเจริญเติบโตของเซลล์ที่เหมาะสม^{[ 4 ]}

โดยเฉพาะอย่างยิ่งในส่วนที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาของมะเร็งและวิธีการที่เซลล์ดำเนินไปตามวงจรการเจริญเติบโตการอะเซทิเลชันมีความสำคัญอย่างยิ่งในการกำหนดหน้าที่ของ FOXM1 เอนไซม์เช่นp300/CBPจะเพิ่มหมู่แอเซทิลไปยังตำแหน่งเฉพาะบนโปรตีน FOXM1 ดังนั้นกระบวนการนี้จึงเกิดขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่ง จะเกิดขึ้นที่กรดอะมิโนไลซีนบางตำแหน่ง ได้แก่ K63, K422, K440, K603 และ K614 FOXM1 สามารถเพิ่มความสามารถในการกระตุ้นยีนที่เชื่อมโยงกับการคัดลอก DNA และการแบ่งเซลล์ ได้อย่างมาก โดยอาศัยการอะเซทิเลชัน ที่น่าสนใจคือ ระดับการอะเซทิเลชันของ FOXM1 จะแตกต่างกันไปในระหว่างวงจรเซลล์ แทนที่จะคงที่ มันจะสูงสุดในระยะ S, G2 และ M ของวงจรเซลล์ซึ่งเป็นช่วงเวลาที่เซลล์กำลังเตรียมพร้อมสำหรับการแบ่งตัวอย่างแข็งขัน ในช่วงระยะเหล่านี้ FOXM1 ในรูปแบบที่ถูกอะเซทิเลชันแล้วจะสามารถจับกับยีนเป้าหมายได้ง่ายขึ้น ช่วยให้เซลล์เคลื่อนผ่านวงจรเซลล์ได้ ในทางกลับกัน FOXM1 จะทำงานน้อยลงในระยะ G1และระดับการอะเซทิเลชันก็ลดลงด้วย การเปลี่ยนแปลงของการอะเซทิเลชันนี้ทำหน้าที่เป็นกลไกกำหนดเวลาเพื่อให้แน่ใจว่า FOXM1 จะทำงานเฉพาะเมื่อเซลล์ต้องการเท่านั้น สำหรับมะเร็ง ความเสี่ยงยิ่งสูงขึ้น การอะเซทิเลชันช่วยเพิ่มความสามารถของ FOXM1 ในการกระตุ้นยีน ช่วยให้เซลล์มะเร็งเติบโตอยู่รอด และซ่อมแซม DNA ของพวกมัน เมื่อ FOXM1 ไม่สามารถถูกอะเซทิเลชันได้ เช่น ในกรณีที่การกลาย พันธุ์ หยุดกระบวนการนี้ ความสามารถในการกระตุ้นยีนก็จะลดลง เช่นเดียวกับความสามารถในการทำให้เกิดเนื้องอก นี่คือเหตุผลที่นักวิทยาศาสตร์กำลังมองหาวิธีการต่างๆ เพื่อแทรกแซงการอะเซทิเลชันของ FOXM1 เพื่อหยุดหรือชะลอการแพร่กระจายของมะเร็ง การมุ่งเน้นในกระบวนการนี้อาจสร้างเส้นทางใหม่สำหรับการพัฒนาการรักษาในอนาคต^{[ 15 ]}

การดัดแปลงโปรตีน FOX หลังการแปลอีกประการหนึ่งเกี่ยวข้องกับการเพิ่ม กลุ่ม เมทิลให้กับกรดอะมิโนเฉพาะ^{[ 16 ]}การดัดแปลงเหล่านี้มีบทบาทสำคัญในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันการลุกลามของมะเร็ง และการแก่ชรา โดยการเปลี่ยนแปลงการทำงานของโปรตีน FOX ผ่านการเปลี่ยนแปลงในระดับโปรตีน^{[ 16 ]}

สมาชิกผู้ก่อตั้งและที่มาของชื่อตระกูล FOX คือ ปัจจัยการถอดรหัส แบบฟอร์กเฮดในแมลงหวี่ Drosophilaซึ่งค้นพบโดยนักชีววิทยาชาวเยอรมันDetlef Weigelและ Herbert Jäckle ^{[ 17 ] [ 18 ]}ตั้งแต่นั้นมาก็มีการค้นพบสมาชิกในตระกูลจำนวนมาก โดยเฉพาะในสัตว์มีกระดูกสันหลังเดิมทีพวกมันได้รับชื่อที่แตกต่างกันอย่างมาก (เช่น HFH, FREAC และ fkh) แต่ในปี 2000 ได้มีการนำระบบการตั้งชื่อที่เป็นเอกภาพมาใช้ ซึ่งจัดกลุ่มโปรตีน FOX เป็นกลุ่มย่อย (FOXA-FOXS) โดยอิงจากการอนุรักษ์ลำดับ^{[ 19 ]}

การค้นพบตระกูลยีน FOX และความสำคัญเชิงวิวัฒนาการของมันได้รับการสรุปไว้ในการศึกษาในปี 2009 โดย Hannenhalli และ Kaestner ^{[ 6 ]}นักวิจัยได้อธิบายรายละเอียดว่ายีน FOX ซึ่งมีต้นกำเนิดในยูคาริโอตเซลล์ เดียว ได้วิวัฒนาการผ่าน เหตุการณ์ การจำลองยีนและการสูญเสียยีน จนกลายเป็นตระกูลที่ซับซ้อนในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม การศึกษานี้ยังเน้นย้ำถึงบทบาททางชีววิทยาที่หลากหลายของยีน FOX รวมถึงการมีส่วนร่วมในกระบวนการพัฒนาการ เช่นการสร้างอวัยวะและการเรียนรู้การพูดและความเกี่ยวข้องกับโรคต่างๆ รวมถึงมะเร็งและ ความผิดปกติ ทางภาษา^{[ 6 ]}

• FOXA1 , FOXA2 , FOXA3 (ดูเพิ่มเติมที่ปัจจัยนิวเคลียร์ของเซลล์ตับ )
• ฟ็อกซ์บี1 , ฟ็อกซ์บี2
• FOXC1 (เกี่ยวข้องกับโรคต้อหิน), FOXC2 (เส้นเลือดขอด)
• FOXD1 , FOXD2 , FOXD3 ( โรคด่างขาว ), FOXD4 , FOXD4L1 , FOXD4L3 , FOXD4L4 , FOXD4L5 , FOXD4L6
• FOXE1 (ต่อมไทรอยด์), FOXE3 (เลนส์ตา)
• FOXF1 (ปอด), FOXF2
• FOXG1 (สมอง)
• FOXH1 (มีการแสดงออกอย่างกว้างขวาง)
• FOXI1 (หู), FOXI2 , FOXI3
• FOXJ1 (ซีเลีย), FOXJ2 (เม็ดเลือดแดง), FOXJ3
• FOXK1 , FOXK2 (HIV, IL-2, ต่อมหมวกไต)
• FOXL1 (รังไข่), FOXL2
• FOXM1 (วงจรเซลล์, เม็ดเลือดแดง, มะเร็ง)
• FOXN1 (เส้นผม, ต่อมไทมัส), FOXN2 , FOXN3 (จุดตรวจสอบวงจรเซลล์; แสดงออกอย่างกว้างขวาง), FOXN4
• FOXO1 (แสดงออกอย่างกว้างขวาง: กล้ามเนื้อ ตับ ตับอ่อน), FOXO3 (อะพอพโทซิส เม็ดเลือดแดง อายุยืน), FOXO4 (แสดงออกอย่างกว้างขวาง), FOXO6 (ตับ กล้ามเนื้อโครงร่าง สมอง)
• FOXP1 (ความสามารถในการสร้างเซลล์หลายชนิด จากนั้นสมอง หัวใจ และปอด), FOXP2 (มีการแสดงออกอย่างกว้างขวาง? สมอง; ภาษา), FOXP3 (เซลล์ T), FOXP4 – อาจมีหน้าที่รับผิดชอบในการเรียนรู้การเคลื่อนไหวตามบรรพบุรุษ โดยอิงจากการศึกษาในแมลง (ซึ่งมีFoxP เพียงตัวเดียว ) ^{[ 20 ]}
• ฟ็อกซ์คิว1
• ฟ็อกซ์อาร์1 , ฟ็อกซ์อาร์2
• FOXS1 ^{[ 21 ]}

ยีน FOX ต้องอยู่ภายใต้การควบคุมวิวัฒนาการอย่างเข้มงวดในลำดับจีโนมหรือองค์ประกอบที่ออกฤทธิ์แบบซิสหากไม่เป็นเช่นนั้น อาจนำไปสู่การพัฒนาของมะเร็งหลายชนิด รวมถึงมะเร็งชนิดคาร์ซิโนมา มะเร็งเต้านมมะเร็งต่อมลูกหมากและมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟไซต์เฉียบพลัน^{[ 6 ]}

ขึ้นอยู่กับกลุ่มย่อย การควบคุมโปรตีน FOX ที่ผิดปกติมักเกี่ยวข้องกับการเกิดเนื้องอกและสามารถทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งเนื้องอกหรือยีนก่อเนื้องอกได้^{[ 22 ]}การเปลี่ยนแปลงในการดัดแปลงหลังการแปล การเกิดเหตุการณ์ทางพันธุกรรม หรือไวรัสที่ก่อมะเร็งเป็นสาเหตุที่ทราบกันดีของการควบคุมที่ผิดปกตินี้^{[ 22 ]}

โปรตีน FOX มีบทบาทสำคัญในการรักษาสมดุล ของเซลล์ เนื่องจากทำหน้าที่ทั้งเป็นตัวยับยั้งเนื้องอกและตัวก่อเนื้องอกขึ้นอยู่กับบริบท การทำงานที่ผิดปกติของโปรตีน FOX อาจส่งผลให้เกิดโรคต่างๆ เช่นความผิดปกติทางระบบประสาทและกลุ่มอาการเมตาบอลิก [ ^{23 ] ตัวอย่าง}เช่น FOXM1 มีความสำคัญต่อความก้าวหน้าของวงจรเซลล์และมักมีการแสดงออกมากเกินไปในเนื้องอก ในขณะที่โปรตีน FOXO ควบคุมการตายของเซลล์และการตอบสนองต่อความเครียด ซึ่งบ่งชี้ว่ามักทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งเนื้องอก^{[ 23 ]}

FOXD2ซึ่งเป็นสมาชิกของตระกูล FOX ได้รับการตรวจพบว่ามีการแสดงออกมากเกินไปอย่างต่อเนื่องในเซลล์เคราติโนไซต์ที่เป็นมะเร็งที่มีไวรัสpapillomavirus ในมนุษย์ ซึ่งได้มาจาก รอยโรคก่อนมะเร็งปากมดลูกในระดับความร้ายแรงที่แตกต่างกัน^{[ 24 ]}ด้วยเหตุนี้ ยีนนี้จึงมีแนวโน้มที่จะเกี่ยวข้องกับการเกิดเนื้องอกและอาจเป็นเครื่องหมายพยากรณ์โรคที่มีศักยภาพสำหรับความก้าวหน้าของรอยโรคก่อนมะเร็ง ปากมดลูก ^{[ 24 ]}

นอกจากนี้ สมาชิกในตระกูล FOX ยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับการลุกลามและการแพร่กระจายของมะเร็งด้วย FOXP1 ทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งเนื้องอกในมะเร็งเต้านมและ มะเร็ง ต่อมลูกหมากในขณะเดียวกันก็แสดงลักษณะที่ก่อให้เกิดมะเร็งในมะเร็งต่อมน้ำเหลืองและมะเร็งเม็ดเลือดขาวบางชนิด[ 25 ] ^{FOXP3ซึ่งมี}ความสำคัญต่อ การทำงาน ของเซลล์ T ควบคุม ได้ รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถยับยั้งวิถีทางที่ก่อให้เกิดมะเร็งและแสดงพฤติกรรมยับยั้งเนื้องอกในมะเร็งเต้านมและมะเร็งต่อมลูกหมาก^{[ 26 ]}

FOXD2-AS1 เป็นRNA ที่ไม่เข้ารหัส แบบยาว ที่เกี่ยวข้องกับยีน FOXD2 ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ มีศักยภาพ ในมะเร็ง มีการแสดงออกมากเกินไปในมะเร็ง หลายชนิด รวมถึงมะเร็งลำไส้ใหญ่และ มะเร็งกระเพาะอาหาร และมีความเกี่ยวข้องกับพยากรณ์โรค ที่ไม่ดี และการแพร่กระจาย การรุกราน และการเคลื่อนย้ายของเซลล์มะเร็งที่เพิ่มขึ้น^{[ 26 ] [ 27 ]}

พบว่า FOXQ1 ส่งเสริมการเปลี่ยนผ่านจากเยื่อบุผิวเป็นเนื้อเยื่อเกี่ยวพันซึ่งเป็นกระบวนการที่ส่งเสริมการรุกรานและการแพร่กระจายผ่านการยับยั้งเครื่องหมายของเยื่อบุผิวเช่นE-cadherinและเพิ่มการแสดงออกของยีนเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน การแสดงออกมากเกินไปของ FOXQ1 เชื่อมโยงกับมะเร็งลำไส้ใหญ่ มะเร็งกระเพาะอาหาร และมะเร็งปอด ซึ่งมีส่วนทำให้เนื้องอกลุกลาม^{[ 28 ] [ 29 ]}

FOXK2 มีความเชื่อมโยงกับมะเร็งและสามารถทำงานได้แตกต่างกันไปตามชนิดของเนื้อเยื่อและเส้นทางโมเลกุลที่มันมีปฏิสัมพันธ์ด้วย ในมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก FOXK2 จะยับยั้งการลุกลามของเนื้องอกโดยการลดระดับไซคลิน D1และ CDK ทำให้สามารถยับยั้งการแพร่กระจายและการรุกรานของเซลล์ได้^{[ 30 ]}

FOXO3a เป็นสมาชิกอีกตัวหนึ่งที่แสดงพฤติกรรมเฉพาะเนื้อเยื่อในมะเร็ง ในมะเร็งกระเพาะอาหาร การแสดงออกมากเกินไปของมันส่งเสริมการรุกรานและการเคลื่อนที่โดยการควบคุมcathepsin L ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งส่งเสริมการเปลี่ยนผ่านจากเยื่อบุผิวเป็นเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน^{[ 31 ]} FOXO3a ยังทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งเนื้องอกในเนโฟรบลาสโตมาโดยการยับยั้งการแพร่กระจายและการรุกรานในขณะที่กระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิส^{[ 32 ]}ในมะเร็งเต้านม FOXO3a ยับยั้งการแพร่กระจายโดยการควบคุมTWIST-1 ลด ลง^{[ 33 ]}

• Forkhead+Box+Proteins ที่ หัวข้อทางการแพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา