ความไม่เสถียรของจีโนม (หรือความไม่เสถียรทางพันธุกรรมหรือความไม่เสถียรของจีโนม ) หมายถึงความถี่สูงของการกลายพันธุ์ภายในจีโนมของสายพันธุ์เซลล์^{[ 1 ]}การกลายพันธุ์เหล่านี้อาจรวมถึงการเปลี่ยนแปลงในลำดับกรดนิวคลีอิกการจัดเรียงโครโมโซมใหม่หรือแอนยูพลอยดีความไม่เสถียรของจีโนมเกิดขึ้นในแบคทีเรีย^{[ 2 ]}ในสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ ความไม่เสถียรของจีโนมเป็นปัจจัยสำคัญในการเกิดมะเร็ง^{[ 3 ]}และในมนุษย์ก็เป็นปัจจัยหนึ่งใน โรค ทางระบบประสาทเสื่อม บางชนิด เช่น โรคกล้าม เนื้ออ่อนแรงเอแอลเอสหรือโรคกล้ามเนื้อเสื่อมไมโอโทนิก

แหล่งที่มาของความไม่เสถียรของจีโนมเพิ่งเริ่มได้รับการอธิบายเมื่อไม่นานมานี้ ความถี่สูงของความเสียหายของ DNA ที่เกิดจากภายนอก^{[ 4 ]}อาจเป็นแหล่งที่มาหนึ่งของความไม่เสถียรของจีโนม เนื่องจากความเสียหายของ DNA อาจทำให้เกิด การสังเคราะห์ DNA ข้ามรอย โรคที่ไม่ถูกต้อง ผ่านบริเวณที่เสียหายหรือเกิดข้อผิดพลาดในการซ่อมแซม ซึ่งนำไปสู่การกลายพันธุ์แหล่งที่มาอีกแหล่งหนึ่งของความไม่เสถียรของจีโนมอาจเป็นการ ลดลงของการแสดงออกของยีนซ่อมแซม DNA ที่เกิดจาก เอพิเจเนติกส์หรือการกลายพันธุ์เนื่องจากความเสียหายของ DNA ที่เกิดขึ้นเองภายใน (เกิดจากกระบวนการเผาผลาญ)เกิดขึ้นบ่อยมาก โดยเฉลี่ยมากกว่า 60,000 ครั้งต่อวันในจีโนมของเซลล์มนุษย์ การซ่อมแซม DNA ที่ลดลงจึงน่าจะเป็นแหล่งที่มาสำคัญของความไม่เสถียรของจีโนม

โดยปกติแล้ว เซลล์ทั้งหมดในสิ่งมีชีวิตแต่ละชนิด (พืชหรือสัตว์) จะมีจำนวนโครโมโซม คง ที่ ซึ่งประกอบกันเป็นสิ่งที่เรียกว่าคาริโอไทป์ที่กำหนดสายพันธุ์นี้ (ดูเพิ่มเติมที่ รายชื่อจำนวนโครโมโซมของสิ่งมีชีวิตต่างๆ ) แม้ว่าบางสายพันธุ์จะมีคาริโอไทป์ที่แปรผันได้สูงมากก็ตาม ในมนุษย์ การกลายพันธุ์ที่จะเปลี่ยนกรดอะมิโนภายในบริเวณที่เข้ารหัสโปรตีนของจีโนมเกิดขึ้นโดยเฉลี่ยเพียง 0.35 ครั้งต่อรุ่น (น้อยกว่าหนึ่งโปรตีนที่กลายพันธุ์ต่อรุ่น) ^{[ 5 ]}

บางครั้ง ในสิ่งมีชีวิตที่มีคาริโอไทป์คงที่ อาจพบความแปรผันแบบสุ่มที่เปลี่ยนแปลงจำนวนโครโมโซมปกติได้ ในบางกรณี อาจมีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง (เช่นการเคลื่อนย้ายโครโมโซมการขาดหายไปของโครโมโซม) ที่เปลี่ยนแปลงจำนวนโครโมโซมมาตรฐาน ในกรณีเหล่านี้ แสดงว่าสิ่งมีชีวิตที่ได้รับผลกระทบมีความไม่เสถียรของจีโนม (หรือความไม่เสถียรทางพันธุกรรมหรือแม้แต่ความไม่เสถียรของโครโมโซม ) กระบวนการความไม่เสถียรของจีโนมมักนำไปสู่ภาวะแอนยูพลอยดีซึ่งเซลล์จะมีจำนวนโครโมโซมสูงกว่าหรือต่ำกว่าจำนวนปกติของสายพันธุ์นั้น

ในวงจรเซลล์ DNA มักจะเปราะบางที่สุดในช่วงการจำลองแบบ รีพลิโซมต้องสามารถนำทางผ่านอุปสรรคต่างๆ เช่นโครมาติน ที่พันกันแน่น พร้อมโปรตีนที่จับอยู่ การแตกหักของสายเดี่ยวและสายคู่ ซึ่งอาจนำไปสู่การหยุดชะงักของส้อมการจำลองแบบ โปรตีนหรือเอนไซม์ แต่ละตัว ในรีพลิโซมต้องทำหน้าที่ของตนให้ดีเพื่อให้ได้สำเนา DNA ที่สมบูรณ์แบบ การกลายพันธุ์ของโปรตีน เช่น DNA polymerase หรือDNA ligaseอาจทำให้การจำลองแบบบกพร่องและนำไปสู่การแลกเปลี่ยนโครโมโซมโดยธรรมชาติ^{[ 6 ]}โปรตีนเช่น Tel1 และ Mec1 (ATR, ATM ในมนุษย์) สามารถตรวจจับการแตกหักของสายเดี่ยวและสายคู่ และดึงดูดปัจจัยต่างๆ เช่น Rmr3 helicaseเพื่อทำให้ส้อมการจำลองแบบมีเสถียรภาพเพื่อป้องกันการยุบตัว การกลายพันธุ์ใน Tel1, Mec1 และ Rmr3 helicaseส่งผลให้การรวมตัวใหม่ของโครโมโซมเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ATR ตอบสนองโดยเฉพาะต่อฟอร์กการจำลองแบบที่หยุดชะงักและการแตกของสายเดี่ยวที่เกิดจากความเสียหายจากรังสียูวี ในขณะที่ ATM ตอบสนองโดยตรงต่อการแตกของสายคู่ โปรตีนเหล่านี้ยังป้องกันการดำเนินไปสู่ไมโทซิสโดยการยับยั้งการทำงานของจุดเริ่มต้นการจำลองแบบในช่วงปลายจนกว่าการแตกของ DNA จะได้รับการแก้ไขโดยการฟอสโฟรีเลต CHK1 และ CHK2 ซึ่งส่งผลให้เกิดการส่งสัญญาณแบบต่อเนื่องที่ทำให้เซลล์หยุดอยู่ในระยะ S ^{[ 7 ]}สำหรับการแตกของสายเดี่ยว การจำลองแบบจะเกิดขึ้นจนถึงตำแหน่งของการแตก จากนั้นสายอื่นจะถูกตัดเพื่อสร้างการแตกของสายคู่ ซึ่งสามารถซ่อมแซมได้โดยการจำลองแบบที่เกิดจากการแตกหรือการรวมตัวกันแบบโฮโมโลจัสโดยใช้โครมาทิด พี่น้อง เป็นแม่แบบที่ปราศจากข้อผิดพลาด^{[ 8 ]}นอกเหนือจากจุดตรวจสอบระยะ S แล้ว ยังมีจุดตรวจสอบ G1 และ G2 เพื่อตรวจสอบความเสียหายของ DNA ชั่วคราวที่อาจเกิดจากสารก่อกลายพันธุ์ เช่น ความเสียหายจากรังสียูวี ตัวอย่างเช่น ยีน rad9 ของ Saccharomyces pombe ซึ่งทำให้เซลล์หยุดการแบ่งตัวในระยะ S/G2 ตอนปลายเมื่อมี DNA เสียหายจากรังสี เซลล์ยีสต์ที่มี rad9 บกพร่องไม่สามารถหยุดการแบ่งตัวได้หลังจากการฉายรังสี เซลล์ยังคงแบ่งตัวต่อไปและตายอย่างรวดเร็ว ในขณะที่เซลล์ที่มี rad9 ชนิดปกติสามารถหยุดการแบ่งตัวได้สำเร็จในระยะ S/G2 ตอนปลายและยังคงมีชีวิตอยู่ได้ เซลล์ที่หยุดการแบ่งตัวสามารถอยู่รอดได้เนื่องจากมีเวลาในระยะ S/G2 นานขึ้น ทำให้เอนไซม์ซ่อมแซม DNA ทำงานได้อย่างเต็มที่^{[ 9 ]}

มีจุดร้อนในจีโนมที่ลำดับ DNA มีแนวโน้มที่จะเกิดช่องว่างและการแตกหักหลังจากการยับยั้งการสังเคราะห์ DNA เช่น ในการหยุดชะงักของจุดตรวจสอบที่กล่าวถึงข้างต้น บริเวณเหล่านี้เรียกว่าจุดเปราะบาง และสามารถพบได้ทั่วไปตามธรรมชาติในจีโนมของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมส่วนใหญ่ หรือเกิดขึ้นได้ยากอันเป็นผลมาจากการกลายพันธุ์ เช่น การขยายตัวของลำดับ DNA ซ้ำ จุดเปราะบางที่หายากอาจนำไปสู่โรคทางพันธุกรรม เช่น กลุ่มอาการความบกพร่องทางสติปัญญาจากโครโมโซม X เปราะบาง โรคกล้ามเนื้อเสื่อม โรคอะแท็กเซียของฟรีดริช และโรคฮันติงตัน ซึ่งส่วนใหญ่เกิดจากการขยายตัวของลำดับซ้ำในระดับ DNA, RNA หรือโปรตีน^{[ 10 ]}แม้ว่าจะดูเหมือนเป็นอันตราย แต่จุดเปราะบางทั่วไปเหล่านี้ได้รับการอนุรักษ์ไว้จนถึงยีสต์และแบคทีเรีย บริเวณที่พบได้ทั่วไปเหล่านี้มีลักษณะเฉพาะด้วยลำดับนิวคลีโอไทด์สามตัวซ้ำกัน ซึ่งส่วนใหญ่คือ CGG, CAG, GAA และ GCN ลำดับนิวคลีโอไทด์สามตัวซ้ำกันเหล่านี้สามารถก่อตัวเป็นแฮร์พิน ทำให้การจำลองแบบทำได้ยาก ภายใต้สภาวะความเครียดจากการจำลองแบบเช่น กลไกการทำงานที่บกพร่องหรือความเสียหายของ DNA เพิ่มเติม อาจเกิดการแตกหักและช่องว่างของ DNA ขึ้นที่บริเวณที่เปราะบางเหล่านี้ การใช้โครมาทิดคู่เป็นตัวซ่อมแซมไม่ใช่วิธีสำรองที่ได้ผลแน่นอน เนื่องจากข้อมูล DNA โดยรอบของลำดับซ้ำ n และ n+1 นั้นแทบจะเหมือนกัน ทำให้เกิดความแปรผันของจำนวนสำเนา ตัวอย่างเช่น สำเนาที่ 16 ของ CGG อาจถูกจับคู่กับสำเนาที่ 13 ของ CGG ในโครมาทิดคู่ เนื่องจาก DNA โดยรอบเป็น CGGCGGCGG... ทั้งคู่ ทำให้มีสำเนา CGG เพิ่มขึ้น 3 สำเนาในลำดับ DNA สุดท้าย

ทั้งในแบคทีเรีย E. coli และยีสต์ Saccharomyces pombe บริเวณที่เกิดการถอดรหัสมีแนวโน้มที่จะมีอัตราการเกิดการรวมตัวใหม่และการกลายพันธุ์สูงกว่า สายดีเอ็นเอที่เข้ารหัสหรือสายที่ไม่ถูกถอดรหัสจะสะสมการกลายพันธุ์มากกว่าสายแม่แบบ เนื่องจากสายที่เข้ารหัสเป็นสายเดี่ยวในระหว่างการถอดรหัส ซึ่งมีความไม่เสถียรทางเคมีมากกว่าดีเอ็นเอแบบสองสาย ในระหว่างการยืดตัวของการถอดรหัส อาจเกิดการขดตัวซ้อน (supercoiling) ขึ้นด้านหลังเอนไซม์ RNA polymerase ที่กำลังยืดตัว ทำให้เกิดการแตกเป็นสายเดี่ยว เมื่อสายที่เข้ารหัสเป็นสายเดี่ยว มันยังสามารถเกิดการไฮบริดกับตัวเอง ทำให้เกิดโครงสร้างทุติยภูมิของดีเอ็นเอที่อาจส่งผลกระทบต่อการจำลองแบบ ใน E. coli เมื่อพยายามถอดรหัสไตรเพล็ต GAA เช่นเดียวกับที่พบในโรค Friedrich's ataxia สาย RNA และสายแม่แบบที่ได้อาจสร้างลูปที่ไม่ตรงกันระหว่างส่วนที่ซ้ำกัน ทำให้ส่วนที่เสริมกันในสายที่เข้ารหัสสามารถสร้างลูปของตัวเองซึ่งขัดขวางการจำลองแบบได้^{[ 11 ]}ยิ่งไปกว่านั้น การจำลองดีเอ็นเอและการถอดรหัสดีเอ็นเอไม่ได้เกิดขึ้นอย่างอิสระตามเวลา พวกมันสามารถเกิดขึ้นพร้อมกันและนำไปสู่การชนกันระหว่างส้อมการจำลองและคอมเพล็กซ์ RNA โพลีเมอเรส ใน S. cerevisiae เฮลิเคส Rrm3พบได้ในยีนที่มีการถอดรหัสสูงในจีโนมของยีสต์ ซึ่งถูกดึงมาเพื่อทำให้ส้อมการจำลองที่หยุดชะงักมีเสถียรภาพดังที่ได้อธิบายไว้ข้างต้น สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการถอดรหัสเป็นอุปสรรคต่อการจำลอง ซึ่งอาจนำไปสู่ความเครียดที่เพิ่มขึ้นในโครมาตินที่ครอบคลุมระยะทางสั้นๆ ระหว่างส้อมการจำลองที่คลายเกลียวและตำแหน่งเริ่มต้นการถอดรหัส ซึ่งอาจทำให้เกิดการแตกของดีเอ็นเอสายเดี่ยว ในยีสต์ โปรตีนทำหน้าที่เป็นกำแพงที่ 3' ของหน่วยการถอดรหัสเพื่อป้องกันการเคลื่อนที่ต่อไปของส้อมการจำลองดีเอ็นเอ^{[ 12 ]}

ในบางส่วนของจีโนม ความแปรผันมีความสำคัญต่อการอยู่รอด หนึ่งในบริเวณดังกล่าวคือยีน Ig ในเซลล์ pre-B บริเวณนี้ประกอบด้วยเซกเมนต์ V, D และ J ทั้งหมด ในระหว่างการพัฒนาของเซลล์ B เซกเมนต์ V, D และ J ที่เฉพาะเจาะจงจะถูกเลือกเพื่อนำมาต่อกันเพื่อสร้างยีนสุดท้าย ซึ่งถูกเร่งปฏิกิริยาโดยรีคอมบิเนส RAG1 และ RAG2 จากนั้น Activation-Induced Cytidine Deaminase (AID) จะเปลี่ยนไซทิดีนเป็นยูราซิล ยูราซิลโดยปกติไม่มีอยู่ใน DNA ดังนั้นเบสจึงถูกตัดออกและรอยแตกจะเปลี่ยนเป็นรอยแตกสองสายซึ่งจะได้รับการซ่อมแซมโดยการเชื่อมต่อปลายที่ไม่เหมือนกัน (NHEJ) กระบวนการนี้มีโอกาสผิดพลาดสูงและนำไปสู่การกลายพันธุ์แบบโซมาติก ความไม่เสถียรของจีโนมนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งในการรับประกันการอยู่รอดของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมต่อการติดเชื้อ การรีคอมบิเนชันของ V, D, Jสามารถสร้างตัวรับเซลล์ B ที่ไม่ซ้ำกันได้นับล้านตัว อย่างไรก็ตาม การซ่อมแซมแบบสุ่มโดย NHEJ ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงซึ่งสามารถสร้างตัวรับที่สามารถจับกับแอนติเจนด้วยความสัมพันธ์ที่สูงขึ้นได้^{[ 13 ]}

จากความผิดปกติทางระบบประสาทและกล้ามเนื้อประมาณ 200 รายการ มี 15 รายการที่มีความเชื่อมโยงอย่างชัดเจนกับความบกพร่องที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมหรือที่เกิดขึ้นภายหลังในหนึ่งในเส้นทางการซ่อมแซม DNA หรือความเครียดออกซิเดชันที่ เป็นพิษต่อพันธุกรรมมากเกินไป ^{[ 14 ] [ 15 ]} ห้ารายการในจำนวนนี้ ( โรค ผิวหนังแห้งผิดปกติ , กลุ่มอาการค็อกเคน , โรคผม บาง, กลุ่มอาการ ดาวน์ และกลุ่มอาการทริปเปิลเอ ) มีความบกพร่องในเส้นทางการซ่อมแซม DNA แบบตัดนิวคลีโอไทด์ออก หกรายการ ( โรคอะแท็กเซี ยไขสันหลังและสมองน้อยร่วมกับ โรคเส้นประสาทแอกซอน-1, โรคฮัน ติงตัน , โรคอัลไซเมอร์ , โรคพาร์กินสัน , กลุ่มอาการดาวน์และโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรง ) ดูเหมือนจะเป็นผลมาจากความเครียดออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้น และความไม่สามารถของเส้นทางการซ่อมแซมแบบตัดฐานในการจัดการกับความเสียหายต่อ DNA ที่เกิดขึ้น สี่โรค (โรคฮันติงตัน, โรคอะ แท็กเซียของไขสันหลังและสมอง เล็กหลายชนิด , โรคอะแท็กเซียของฟรีดไรช์และโรคกล้ามเนื้อเสื่อมชนิดที่ 1 และ 2) มักมีการขยายตัวผิดปกติของลำดับซ้ำในดีเอ็นเอ ซึ่งอาจเกิดจากความไม่เสถียรของจีโนม อีกสี่โรค ( โรค อะแท็กเซีย -เทลังเจียกตาเซีย, โรคที่คล้ายอะ แท็กเซีย- เทลังเจียกตาเซีย,กลุ่มอาการไนจ์เมเกนเบรกเกจ และโรคอัลไซเมอร์) มีความบกพร่องในยีนที่เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซมดีเอ็นเอที่แตกหักสองสาย โดยรวมแล้ว ดูเหมือนว่าความเครียดจากออกซิเดชันเป็นสาเหตุหลักของความไม่เสถียรของจีโนมในสมอง โรคทางระบบประสาทเฉพาะอย่างเกิดขึ้นเมื่อเส้นทางที่ปกติป้องกันความเครียดจากออกซิเดชันบกพร่อง หรือเส้นทางซ่อมแซมดีเอ็นเอที่ปกติซ่อมแซมความเสียหายที่เกิดจากความเครียดจากออกซิเดชันบกพร่อง

ในมะเร็งความไม่เสถียรของจีโนมสามารถเกิดขึ้นก่อนหรือเป็นผลสืบเนื่องจากการเปลี่ยนแปลง^{[ 16 ]}ความไม่เสถียรของจีโนมอาจหมายถึงการสะสมของสำเนาDNAหรือโครโมโซม ส่วนเกิน การย้ายตำแหน่งของโครโมโซม การกลับ ด้านของโครโมโซม การลบโครโมโซมการแตกของสายเดี่ยวใน DNA การแตก ของสายคู่ใน DNA การแทรกตัวของสารแปลกปลอมเข้าไปในเกลียวคู่ของ DNA หรือการเปลี่ยนแปลงที่ผิดปกติใดๆ ในโครงสร้างตติยภูมิของ DNA ที่อาจทำให้เกิดการสูญเสีย DNA หรือการแสดงออกของยีนที่ผิดปกติ สถานการณ์ของความไม่เสถียรของจีโนม (รวมถึงแอนยูพลอยดี) เป็นเรื่องปกติในเซลล์มะเร็ง และถือเป็น "ลักษณะเด่น" ของเซลล์เหล่านี้ ลักษณะที่ไม่สามารถคาดเดาได้ของเหตุการณ์เหล่านี้ยังเป็นปัจจัยหลักที่ทำให้เกิดความแตกต่างหลากหลายที่สังเกตได้ในหมู่เซลล์เนื้องอก

ปัจจุบันเป็นที่ยอมรับกันว่าเนื้องอกที่เกิดขึ้นเอง (เนื้องอกที่ไม่เกี่ยวข้องกับครอบครัว) เกิดจากการสะสมของข้อผิดพลาดทางพันธุกรรมหลายประการ^{[ 17 ]} โดยเฉลี่ยแล้วมะเร็งเต้านมหรือมะเร็งลำไส้ใหญ่จะมีการกลายพันธุ์ที่เปลี่ยนแปลงโปรตีนประมาณ 60 ถึง 70 ครั้ง ซึ่งประมาณ 3 หรือ 4 ครั้งอาจเป็นการกลายพันธุ์แบบ "ขับเคลื่อน" และส่วนที่เหลืออาจเป็นการกลายพันธุ์แบบ "ร่วม" ^{[ 18 ]}ความผิดปกติทางพันธุกรรมหรือเอพิเจเนติกส์ใดๆ ที่เพิ่ม อัตรา การกลายพันธุ์จะส่งผลให้มีการกลายพันธุ์ใหม่เพิ่มขึ้น ซึ่งจะเพิ่มความน่าจะเป็นในการเกิดเนื้องอก^{[ 19 ]}ในระหว่างกระบวนการเกิดเนื้องอกเป็นที่ทราบกันว่า เซลล์ ดิพลอยด์จะได้รับการกลายพันธุ์ในยีนที่รับผิดชอบในการรักษาความสมบูรณ์ของจีโนม ( ยีนดูแล ) เช่นเดียวกับในยีนที่ควบคุมการแพร่กระจายของเซลล์โดยตรง ( ยีนเฝ้าประตู ) ^{[ 20 ]}ความไม่เสถียรทางพันธุกรรมอาจเกิดขึ้นเนื่องจากความบกพร่องในการซ่อมแซม DNA หรือเนื่องจากการสูญเสียหรือการเพิ่มขึ้นของโครโมโซม หรือเนื่องจากการจัดระเบียบโครโมโซมในระดับใหญ่ การสูญเสียความเสถียรทางพันธุกรรมจะส่งเสริมการพัฒนาของเนื้องอก เนื่องจากส่งเสริมการสร้างตัวกลายพันธุ์ที่สามารถถูกคัดเลือกโดยสิ่งแวดล้อมได้^{[ 21 ]}

สภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกมีผลยับยั้งต่อ เส้นทาง การซ่อมแซม DNAซึ่งส่งผลให้เกิดความไม่เสถียรของจีโนม ส่งผลให้เนื้องอกอยู่รอด แพร่กระจาย และกลายพันธุ์เป็นมะเร็ง^{[ 22 ]}

บริเวณที่เข้ารหัสโปรตีนของจีโนมมนุษย์ ซึ่งเรียกรวมกันว่าเอ็กโซมคิดเป็นเพียง 1.5% ของจีโนมทั้งหมด^{[ 23 ]} ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น โดยปกติแล้วจะมีการกลายพันธุ์ในเอ็กโซมเฉลี่ยเพียง 0.35 ครั้งต่อรุ่น (จากพ่อแม่สู่ลูก) ในมนุษย์ ในจีโนมทั้งหมด (รวมถึงบริเวณที่ไม่เข้ารหัสโปรตีน) จะมีการกลายพันธุ์ใหม่เพียงประมาณ 70 ครั้งต่อรุ่นในมนุษย์^{[ 24 ] [ 25 ]}

สาเหตุหลักที่น่าจะเป็นไปได้ของการกลายพันธุ์ในมะเร็งคือความเสียหายของ DNA ตัวอย่างเช่น ในกรณีของมะเร็งปอด ความเสียหายของ DNA เกิดจากสารก่อกลายพันธุ์จากภายนอก ใน ควันบุหรี่ (เช่นอะโครลีนฟอร์มาลดีไฮด์อะ คริ โลไนไตรล์ 1,3-บิวทาไดอีน อะเซทัลดีไฮด์ เอทิลีนออกไซด์ และไอโซพรีน) ^{[ 26 ]}ความเสียหายของ DNA จากภายใน (ที่เกิดจากกระบวนการเผาผลาญ)ก็เกิดขึ้นบ่อยมากเช่นกัน โดยเฉลี่ยแล้วเกิดขึ้นมากกว่า 60,000 ครั้งต่อวันในจีโนมของเซลล์มนุษย์ (ดูความเสียหายของ DNA (ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ) ) ความเสียหายที่เกิดจากภายนอกและภายในอาจถูกเปลี่ยนเป็นการกลายพันธุ์โดยการสังเคราะห์ทรานส์เลส ที่ไม่ถูกต้อง หรือการซ่อมแซม DNA ที่ไม่ถูกต้อง (เช่น โดยการเชื่อมต่อปลายที่ไม่เหมือนกัน ) นอกจากนี้ ความเสียหายของ DNA ยังสามารถก่อให้เกิด การเปลี่ยนแปลง ทางเอพิเจเนติกส์ในระหว่างการซ่อมแซม DNA ได้อีกด้วย ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]}ทั้งการกลายพันธุ์และการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์ (เอพิมิวเทชัน) สามารถมีส่วนทำให้เกิดการลุกลามของมะเร็งได้

ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น การกลายพันธุ์ของตัวขับประมาณ 3 หรือ 4 ครั้ง และการกลายพันธุ์ของผู้โดยสาร 60 ครั้ง เกิดขึ้นในเอ็กโซม (บริเวณที่เข้ารหัสโปรตีน) ของมะเร็ง^{[ 18 ]} อย่างไรก็ตาม การกลายพันธุ์จำนวนมากเกิดขึ้นในบริเวณที่ไม่เข้ารหัสโปรตีนของ DNA จำนวนการกลายพันธุ์ของลำดับ DNA โดยเฉลี่ยในจีโนมทั้งหมดของตัวอย่างเนื้อเยื่อมะเร็งเต้านมอยู่ที่ประมาณ 20,000 ^{[ 30 ]} ในตัวอย่างเนื้อเยื่อมะเร็งผิวหนังโดยเฉลี่ย (ซึ่งมะเร็งผิวหนังมี อัตราการกลายพันธุ์ของ เอ็ก โซม สูงกว่า^{[ 18 ]} ) จำนวนการกลายพันธุ์ของลำดับ DNA ทั้งหมดอยู่ที่ประมาณ 80,000 ^{[ 31 ]}

ความถี่สูงของการกลายพันธุ์ในจีโนมทั้งหมดภายในมะเร็งบ่งชี้ว่า การเปลี่ยนแปลงที่ก่อให้เกิดมะเร็งในระยะเริ่มต้นมักจะเป็นความบกพร่องในการซ่อมแซม DNA อัตราการกลายพันธุ์เพิ่มขึ้นอย่างมาก (บางครั้งมากถึง 100 เท่า) ในเซลล์ที่มีความบกพร่องในการซ่อมแซม DNA ที่ไม่ตรงกัน^{[ 32 ] [ 33 ]}หรือใน การ ซ่อมแซมDNA แบบ homologous recombinational ^{[ 34 ]} นอกจากนี้ การจัดเรียงโครโมโซมใหม่และภาวะแอนยูพลอยดีก็เพิ่มขึ้นในมนุษย์ที่มีความบกพร่องในยีนซ่อมแซมDNA BLM ^{[ 35 ]}

ความบกพร่องในการซ่อมแซม DNA เองอาจทำให้ความเสียหายของ DNA สะสม และการสังเคราะห์แบบ ข้ามรอยโรคที่ผิดพลาด อาจก่อให้เกิดการกลายพันธุ์ได้ นอกจากนี้ การซ่อมแซมความเสียหายของ DNA ที่สะสมเหล่านี้อย่างผิดพลาดอาจก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์หรืออีพีมิวเทชันได้ แม้ว่าการกลายพันธุ์หรืออีพีมิวเทชันในยีนซ่อมแซม DNA เองจะไม่ให้ความได้เปรียบเชิงคัดเลือก แต่ความบกพร่องในการซ่อมแซมดังกล่าวอาจถูกนำติดตัวไปในเซลล์เมื่อเซลล์ได้รับการกลายพันธุ์/อีพีมิวเทชันเพิ่มเติมที่ให้ความได้เปรียบในการเพิ่มจำนวน เซลล์ดังกล่าวที่มีทั้งความได้เปรียบในการเพิ่มจำนวนและความบกพร่องในการซ่อมแซม DNA อย่างน้อยหนึ่งอย่าง (ทำให้เกิดอัตราการกลายพันธุ์สูงมาก) มีแนวโน้มที่จะก่อให้เกิดการกลายพันธุ์ของจีโนมทั้งหมด 20,000 ถึง 80,000 ครั้ง ซึ่งมักพบในมะเร็ง

ในเซลล์ร่างกาย ความบกพร่องในการซ่อมแซม DNA บางครั้งเกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์ในยีนซ่อมแซม DNA แต่ส่วนใหญ่มักเกิดจากการลดลงของการแสดงออกของยีนซ่อมแซม DNA ที่เกิดจากเอพิเจเนติกส์ ดังนั้น ในลำดับของมะเร็งลำไส้ใหญ่ 113 ราย มีเพียง 4 รายเท่านั้นที่มีการกลายพันธุ์แบบมิสเซนส์ในยีนซ่อมแซม DNA MGMT ในขณะที่มะเร็งส่วนใหญ่เหล่านี้มีการแสดงออกของ MGMT ลดลงเนื่องจากการเมทิลเลชันของบริเวณโปรโมเตอร์ของ MGMT ^{[ 36 ]} รายงาน 5 ฉบับที่ระบุไว้ในบทความเรื่องเอพิเจเนติกส์ (ดูหัวข้อ "เอพิเจเนติกส์การซ่อมแซม DNA ในมะเร็ง") นำเสนอหลักฐานว่าระหว่าง 40% ถึง 90% ของมะเร็งลำไส้ใหญ่มีการแสดงออกของ MGMT ลดลงเนื่องจากการเมทิลเลชันของบริเวณโปรโมเตอร์ของ MGMT

ในทำนองเดียวกัน สำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่ 119 รายที่จัดอยู่ในกลุ่มที่มีการซ่อมแซมความผิดพลาดของดีเอ็นเอบกพร่องและขาดการแสดงออกของยีนซ่อมแซมดีเอ็นเอ PMS2 พบว่า Pms2 บกพร่องใน 6 รายเนื่องจากการกลายพันธุ์ในยีน PMS2 ในขณะที่ใน 103 ราย การแสดงออกของ PMS2 บกพร่องเนื่องจากคู่หูของมันคือ MLH1 ถูกยับยั้งเนื่องจากการเมทิลเลชั่นของโปรโมเตอร์ (โปรตีน PMS2 ไม่เสถียรในกรณีที่ไม่มี MLH1) ^{[ 37 ]} อีก 10 รายที่สูญเสียการแสดงออกของ PMS2 น่าจะเกิดจากการแสดงออกเกินของไมโครอาร์เอ็นเอ miR-155 ซึ่งลดระดับ MLH1 ลง^{[ 38 ]}

ในด้านเอพิเจเนติกส์ของมะเร็ง (ดูหัวข้อความถี่ของเอพิมิวเทชันในยีนซ่อมแซม DNA ) มีรายการความบกพร่องทางเอพิเจเนติกส์บางส่วนที่พบในยีนซ่อมแซม DNA ในมะเร็งที่เกิดขึ้นเอง ซึ่งรวมถึงความถี่ระหว่าง 13–100% ของความบกพร่องทางเอพิเจเนติกส์ในยีนBRCA1 , WRN , FANCB , FANCF , MGMT , MLH1 , MSH2 , MSH4 , ERCC1 , XPF, NEIL1และATMที่พบในมะเร็งต่างๆ เช่น มะเร็งเต้านม รังไข่ ลำไส้ใหญ่ และศีรษะและลำคอ พบว่าความบกพร่องทางเอพิเจเนติกส์สองหรือสามอย่างในการแสดงออกของ ERCC1, XPF และ/หรือ PMS2 เกิดขึ้นพร้อมกันในมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วนใหญ่ 49 รายที่ได้รับการประเมิน^{[ 39 ]} ความบกพร่องในการซ่อมแซม DNA เหล่านี้บางส่วนอาจเกิดจากเอพิมิวเทชันในไมโครอาร์เอ็นเอดังที่สรุปไว้ใน ส่วนบทความ ไมโครอาร์เอ็นเอหัวข้อmiRNA, การซ่อมแซม DNA และมะเร็ง

มะเร็งมักเกิดจากการรบกวนของยีนยับยั้งเนื้องอกหรือการควบคุมที่ผิดปกติของยีนก่อเนื้องอก การที่เรารู้ว่าเซลล์บีมีการแตกหักของดีเอ็นเอระหว่างการพัฒนาสามารถให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับจีโนมของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองได้ มะเร็งต่อมน้ำเหลืองหลายชนิดเกิดจากการย้ายตำแหน่งของโครโมโซม ซึ่งอาจเกิดจากการแตกหักของดีเอ็นเอ ทำให้เกิดการเชื่อมต่อที่ไม่ถูกต้อง ในมะเร็งต่อมน้ำเหลืองเบอร์กิตต์ ยีนc-mycซึ่งเป็นยีนก่อเนื้องอกที่เข้ารหัสปัจจัยการถอดรหัส จะถูกย้ายตำแหน่งไปยังตำแหน่งหลังโปรโมเตอร์ของยีนอิมมูโนโกลบูลิน ทำให้เกิดการควบคุมการถอดรหัสของ c-myc ที่ผิดปกติ เนื่องจากอิมมูโนโกลบูลินมีความสำคัญต่อลิมโฟไซต์และมีการแสดงออกสูงเพื่อเพิ่มการตรวจจับแอนติเจน ดังนั้น c-myc จึงมีการแสดงออกสูงเช่นกัน นำไปสู่การถอดรหัสเป้าหมาย ของมัน ซึ่งเกี่ยวข้องกับการเพิ่มจำนวนเซลล์ มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดเซลล์แมนเทิลมีลักษณะเฉพาะคือการรวมตัวของไซคลิน D1กับตำแหน่งของอิมมูโนโกลบูลิน ไซคลิน D1 ยับยั้ง Rb ซึ่งเป็นยีนยับยั้งเนื้องอก ทำให้เกิดการก่อตัวของเนื้องอกมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดฟอลลิคูลาร์เกิดจากการเคลื่อนย้ายของโปรโมเตอร์อิมมูโนโกลบูลินไปยังยีน Bcl-2 ทำให้เกิดโปรตีน Bcl-2 ในระดับสูง ซึ่งยับยั้งอะพอพโทซิส เซลล์ B ที่เสียหายจาก DNA จะไม่เกิดอะพอพโทซิสอีกต่อไป ทำให้เกิดการกลายพันธุ์เพิ่มเติมซึ่งอาจส่งผลต่อยีนขับเคลื่อน นำไปสู่การเกิดเนื้องอก^{[ 40 ]}ตำแหน่งของการเคลื่อนย้ายในออนโคยีนมีคุณสมบัติโครงสร้างร่วมกับบริเวณเป้าหมายของAIDซึ่งบ่งชี้ว่าออนโคยีนเป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้ของ AID นำไปสู่การแตกของสายคู่ที่ถูกเคลื่อนย้ายไปยังตำแหน่งยีนอิมมูโนโกลบูลินผ่านการซ่อมแซมNHEJ ^{[ 41 ]}