การซ่อมแซม DNAคือกระบวนการต่างๆ ที่เซลล์^ใช้ในการระบุและแก้ไขความเสียหายของ โมเลกุล DNAที่เข้ารหัสจีโนม ของ เซลล์^{[ 1 ] [ 2 ]}ความสามารถในการซ่อมแซม DNA ที่อ่อนแอลงถือเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็ง [ ^{3 ]} DNA ในเซลล์ จะถูกดัดแปลงอย่างต่อเนื่อง โดยผลพลอยได้จากการเผาผลาญ ภายในเซลล์ และโดยรังสีไอออนไนซ์รังสีอัลตราไวโอเลตและยา จากภายนอก ส่งผลให้เกิดความเสียหายต่อ DNA เองโดยธรรมชาติ ซึ่งเกี่ยวข้องกับ รอยโรคระดับโมเลกุลหลายหมื่น จุด ต่อเซลล์ต่อวัน^{[ 4 ] [ 5 ]}การดัดแปลง DNA ยังสามารถตั้งโปรแกรมได้อีกด้วย^{[ 5 ]}

ความเสียหายระดับโมเลกุลอาจทำให้เกิดความเสียหายเชิงโครงสร้างต่อโมเลกุล DNA และอาจเปลี่ยนแปลงหรือกำจัดความสามารถของเซลล์ในการถอดรหัสและการแสดงออกของยีนความเสียหายอื่นๆ อาจกระตุ้นให้เกิดการกลายพันธุ์ ที่เป็นอันตราย ในจีโนมของเซลล์ ซึ่งส่งผลต่อการอยู่รอดของเซลล์ลูกหลังจาก การแบ่งเซลล์ แบบไมโทซิสดังนั้น การซ่อมแซม DNA ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA (DDR) จึงทำงานอยู่ตลอดเวลา เมื่อกระบวนการซ่อมแซมปกติล้มเหลว รวมถึงอะพอพโทซิสอาจเกิดความเสียหายของ DNA ที่ไม่สามารถซ่อมแซมได้ ซึ่งอาจเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็ง^{[ 3 ]}

ระดับของการเปลี่ยนแปลงการซ่อมแซม DNA ภายในเซลล์ขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายประการ รวมถึงชนิดของเซลล์ อายุของเซลล์ และสภาพแวดล้อมภายนอกเซลล์ เซลล์ที่มีการสะสมความเสียหายของ DNA เป็นจำนวนมาก หรือไม่สามารถซ่อมแซม DNA ได้อย่างมีประสิทธิภาพอีกต่อไป อาจเข้าสู่สภาวะใดสภาวะหนึ่งในสามสภาวะต่อไปนี้:

1. สภาวะหยุดนิ่งที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ ซึ่งเรียกว่าภาวะชราภาพ
2. อะพอพโทซิสรูปแบบหนึ่งของการตายของเซลล์ตามโปรแกรม^{[ 6 ] [ 7 ]}
3. การแบ่งเซลล์ที่ไม่ได้รับการควบคุม ซึ่งอาจนำไปสู่การก่อตัวของเนื้องอกที่เป็นมะเร็ง

ความสามารถในการซ่อมแซม DNA ของเซลล์มีความสำคัญต่อความสมบูรณ์ของจีโนมและต่อการทำงานปกติของสิ่งมีชีวิตนั้น ยีนหลายตัวที่ในตอนแรกแสดงให้เห็นว่ามีอิทธิพลต่ออายุขัยกลับพบว่ามีส่วนเกี่ยวข้องกับการซ่อมแซมและปกป้องความเสียหายของ DNA ^{[ 8 ]}

รางวัลโนเบลสาขาเคมีประจำปี 2015 มอบให้แก่โทมัส ลินดาห์ล , พอล โมดริชและอาซิซ ซานคาร์สำหรับผลงานของพวกเขาเกี่ยวกับกลไกโมเลกุลของกระบวนการซ่อมแซมดีเอ็นเอ^{[ 9 ] [ 10 ]}

ความเสียหายของ DNAอันเนื่องมาจากปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมและ กระบวนการ เผาผลาญ ตามปกติ ภายในเซลล์ เกิดขึ้นในอัตรา 10,000 ถึง 1,000,000 รอยโรคระดับโมเลกุลต่อเซลล์ต่อวัน^{[ 4 ]}แม้ว่าสิ่งนี้จะคิดเป็นเพียง 0.03% ของเบสประมาณ 3.2 พันล้านเบสของจีโนมมนุษย์ แต่รอยโรคที่ไม่ได้รับการซ่อมแซมในยีนที่สำคัญ (เช่นยีนยับยั้งเนื้องอก ) สามารถขัดขวางความสามารถของเซลล์ในการทำหน้าที่และเพิ่มโอกาสใน การเกิด เนื้องอกและมีส่วนทำให้เกิดความหลากหลายของเนื้องอกได้ อย่างมาก

ความเสียหายของ DNA ส่วนใหญ่ส่งผลกระทบต่อโครงสร้างปฐมภูมิของเกลียวคู่ กล่าวคือ เบสเองจะถูกดัดแปลงทางเคมี การดัดแปลงเหล่านี้สามารถรบกวนโครงสร้างเกลียวปกติของโมเลกุลได้โดยการสร้างพันธะเคมีที่ไม่เป็นธรรมชาติหรือสารประกอบ ขนาดใหญ่ ที่ไม่เข้ากับเกลียวคู่มาตรฐาน ต่างจากโปรตีนและRNA DNA มักไม่มีโครงสร้างตติยภูมิดังนั้นความเสียหายหรือการรบกวนจึงไม่เกิดขึ้นในระดับนั้น อย่างไรก็ตาม DNA มีการขดตัวเป็นเกลียวซ้อนและพันรอบโปรตีน "บรรจุภัณฑ์" ที่เรียกว่าฮิสโตน (ในยูคาริโอต) และโครงสร้างทั้งสองระดับนี้มีความเปราะบางต่อผลกระทบจากความเสียหายของ DNA

ความเสียหายของ DNA สามารถแบ่งออกได้เป็นสองประเภทหลัก:

1. ความเสียหาย ที่เกิดขึ้นภายในร่างกายเช่น การโจมตีโดยสารอนุมูลอิสระที่เกิดจากผลพลอยได้จากการเผาผลาญตามปกติ (การกลายพันธุ์โดยธรรมชาติ) โดยเฉพาะกระบวนการออกซิเดชั่นดีอะมิเนชั่น
   1. รวมถึง ข้อผิดพลาดในการจำลองแบบด้วย
2. ความเสียหาย จากภายนอกที่เกิดจากปัจจัยภายนอก เช่น
   1. รังสีอัลตราไวโอเลต (UV) (200–400 นาโนเมตร ) จากดวงอาทิตย์หรือแหล่งกำเนิดแสงประดิษฐ์อื่นๆ
   2. รังสีความถี่อื่นๆ รวมถึงรังสีเอกซ์และรังสีแกมมาและอนุภาคต่างๆ เช่น อิเล็กตรอน นิวตรอน หรืออนุภาคอัลฟา
   3. การไฮโดรไลซิสหรือการทำลายด้วยความร้อน
   4. สารพิษจากพืช บางชนิด
   5. สารเคมีก่อกลายพันธุ์ที่มนุษย์สร้างขึ้นโดยเฉพาะ สารประกอบ อะโรมาติกที่ทำหน้าที่เป็นสารแทรกซึมเข้าไป ในดีเอ็นเอ
   6. ไวรัส^{[ 11 ]}

การจำลองดีเอ็นเอที่เสียหายก่อนการแบ่งเซลล์อาจนำไปสู่การรวมตัวของเบสที่ไม่ถูกต้องตรงข้ามกับเบสที่เสียหาย เซลล์ลูกที่ได้รับสืบทอดเบสที่ไม่ถูกต้องเหล่านี้จะมีการกลายพันธุ์ซึ่งทำให้ลำดับดีเอ็นเอเดิมไม่สามารถฟื้นคืนได้ (ยกเว้นในกรณีที่หายากของการกลายพันธุ์ย้อนกลับเช่น ผ่านการแปลงยีน )

ดีเอ็นเออาจได้รับความเสียหายได้หลายประเภทจากกระบวนการภายในเซลล์:

1. การออกซิเดชันของเบส [เช่น 8-oxo-7,8-dihydroguanine (8-oxoG)] และการเกิดการหยุดชะงักของสาย DNA จากอนุมูลอิสระออกซิเจน
2. การเติมหมู่แอลคิลลงบนเบส (โดยปกติคือการเติมหมู่เมทิล ) เช่น การเกิด 7-เมทิลกัวโนซีน , 1-เมทิลอะดีนีน, 6-O-เมทิลกัวนีน
3. การไฮโดรไลซิสของเบส เช่นการกำจัดหมู่เอมีนการกำจัดหมู่พิวรีนและการกำจัดหมู่ไพริมิดีน
4. "การก่อตัวของสารประกอบเชิงซ้อนขนาดใหญ่" (เช่น สารประกอบเชิงซ้อนเบนโซ[a]ไพรีนไดออลอีพอกไซด์-dG, สารประกอบเชิงซ้อนอริสโตแลคแทม I-dA)
5. ความไม่ตรงกันของเบส เนื่องมาจากข้อผิดพลาดในการจำลองดีเอ็นเอซึ่งเบสดีเอ็นเอที่ไม่ถูกต้องถูกต่อเข้าไปในสายดีเอ็นเอที่กำลังก่อตัวขึ้นใหม่ หรือเบสดีเอ็นเอถูกข้ามไปหรือถูกแทรกเข้าไปโดยผิดพลาด
6. ความเสียหายแบบโมโนแอดดักต์เกิดจากการเปลี่ยนแปลงในเบสไนโตรเจนเดี่ยวของดีเอ็นเอ
7. ความเสียหายจากไดแอดดักต์

ความเสียหายที่เกิดจากปัจจัยภายนอกมีหลายรูปแบบ ตัวอย่างเช่น:

1. การดูดซับแสง UVโดยตรงโดย DNA ทำให้เกิดปฏิกิริยาเคมีแสง ส่งผลให้เกิดการสร้างไพริมิดีนไดเมอร์และการแตกตัวเป็นไอออนด้วยแสงซึ่งก่อให้เกิดความเสียหายจากการออกซิเดชัน^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}
2. แสงยูวีเอส่วนใหญ่ก่อให้เกิดอนุมูลอิสระความเสียหายที่เกิดจากอนุมูลอิสระเหล่านี้เรียกว่าความต่อดีเอ็นเอทางอ้อม
3. รังสีไอออนไนซ์เช่น รังสีที่เกิดจากการสลายตัวของสารกัมมันตรังสีหรือรังสีคอสมิกจะทำให้สายดีเอ็นเอแตกหัก รังสีไอออนไนซ์ระดับกลางอาจก่อให้เกิดความเสียหายต่อดีเอ็นเออย่างถาวร (นำไปสู่ข้อผิดพลาดในการจำลองและการถอดรหัสที่จำเป็นต่อการเกิดเนื้องอก หรืออาจกระตุ้นปฏิกิริยาของไวรัส) ซึ่งนำไปสู่การแก่ก่อนวัยและโรคมะเร็ง
4. การรบกวนจากความร้อนที่อุณหภูมิสูงขึ้นจะเพิ่มอัตรา การเกิด ดีพิวริเนชัน (การสูญเสีย เบส พิวรีนจากโครงสร้างดีเอ็นเอ) และการแตกของสายเดี่ยว ตัวอย่างเช่น ดีพิวริเนชันแบบไฮโดรไลติกพบได้ในแบคทีเรียเทอร์โมฟิลิกซึ่งเติบโตในน้ำพุร้อนที่อุณหภูมิ 40–80 °C ^{[ 16 ] [ 17 ]}อัตราการเกิดดีพิวริเนชัน (300 หน่วยพิ ว รีนต่อจีโนมต่อรุ่น) ในสายพันธุ์เหล่านี้สูงเกินกว่าที่จะได้รับการซ่อมแซมโดยกลไกการซ่อมแซมปกติ ดังนั้นจึง ไม่สามารถตัดความเป็นไปได้ของการตอบสนองแบบปรับตัว ออกไปได้
5. สารเคมีในอุตสาหกรรมเช่นไวนิลคลอไรด์และไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์และสารเคมีในสิ่งแวดล้อม เช่นโพลีไซคลิกอะโรมาติกไฮโดรคาร์บอนที่พบในควัน เขม่า และน้ำมันดิน ก่อให้เกิดสารประกอบเชิงซ้อนกับดีเอ็นเอที่หลากหลายอย่างมาก เช่น เอทาโนเอต เบสที่ถูกออกซิไดซ์ ฟอสโฟไดเอสเทอร์ที่ถูกอัลคิเลต และการเชื่อมโยงข้ามของดีเอ็นเอเป็นต้น

ความเสียหายจากรังสียูวี การอัลคิเลชัน/เมทิลเลชัน ความเสียหายจากรังสีเอ็กซ์ และความเสียหายจากออกซิเดชัน เป็นตัวอย่างของความเสียหายที่เกิดจากการเหนี่ยวนำ ความเสียหายที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติอาจรวมถึงการสูญเสียเบส การดีอะมิเนชันการบิดเบี้ยวของวงแหวน น้ำตาล และการเปลี่ยนแปลงทอโทเมอริก ความเสียหายของ DNA ที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติซึ่งเกิดจากสารออกซิแดนต์ภายในร่างกายสามารถตรวจพบได้ในระดับต่ำของการฟอสโฟรีเลชันของฮิสโตน H2AX ในเซลล์ที่ไม่ได้รับการรักษา^{[ 18 ]}

ใน เซลล์ ยูคาริโอติกดีเอ็นเอพบได้ในสองตำแหน่งภายในเซลล์ คือ ภายในนิวเคลียสและภายในไม โท คอนเดรีย ดีเอ็นเอในนิวเคลียส ( nDNA) อยู่ในรูปของโครมาตินในช่วงที่ไม่เกิดการแบ่งตัวของวงจรเซลล์และจะถูกอัดแน่นเป็นโครงสร้างรวมกลุ่มที่เรียกว่าโครโมโซมในระหว่างการแบ่งเซลล์ไม่ว่าจะเป็นสถานะใด ดีเอ็นเอจะถูกอัดแน่นมากและพันรอบโปรตีนที่มีลักษณะคล้ายลูกปัดที่เรียกว่าฮิสโตนเมื่อใดก็ตามที่เซลล์ต้องการแสดงออกข้อมูลทางพันธุกรรมที่เข้ารหัสอยู่ใน nDNA บริเวณโครโมโซมที่ต้องการจะถูกคลายออก ยีนที่อยู่ในนั้นจะถูกแสดงออก จากนั้นบริเวณนั้นจะถูกอัดแน่นกลับไปสู่โครงสร้างปกติ ดีเอ็นเอในไมโทคอนเดรีย (mtDNA) ตั้งอยู่ภายในออร์แกเนลล์ ไมโทคอนเดรีย มีอยู่หลายสำเนา และยังเชื่อมโยงอย่างแน่นหนากับโปรตีนจำนวนหนึ่งเพื่อสร้างคอมเพล็กซ์ที่เรียกว่านิวคลีออยด์ ภายในไมโทคอนเดรีย สารออกซิเจนที่ว่องไว (ROS) หรืออนุมูลอิสระซึ่งเป็นผลพลอยได้จากการสร้างอะดีโนซีนไตรฟอสเฟต (ATP) อย่างต่อเนื่องผ่านกระบวนการออกซิเดชั่น ฟอสโฟรี เลชั่น จะสร้างสภาพแวดล้อมที่มีออกซิเจนสูงและเป็นที่ทราบกันดีว่าสามารถทำลายดีเอ็นเอไมโทคอนเดรีย (mtDNA) ได้ เอนไซม์ที่สำคัญในการต่อต้านความเป็นพิษของสารเหล่านี้คือซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเทสซึ่งมีอยู่ในทั้งไมโทคอนเดรียและไซโทพลาสซึมของเซลล์ยูคาริโอติก

ภาวะชราภาพซึ่งเป็นกระบวนการที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ โดยที่เซลล์จะไม่แบ่งตัวอีกต่อไปเป็นการตอบสนองเพื่อป้องกันการหดตัวของปลายโครโมโซมที่เรียกว่าเทโลเมียร์ เทโลเมียร์เป็นบริเวณยาวของดีเอ็นเอที่ไม่เข้ารหัส ซ้ำๆ ซึ่งปิดปลายโครโมโซมและจะเสื่อมสภาพบางส่วนทุกครั้งที่เซลล์แบ่งตัว (ดูขีดจำกัดของ Hayflick ) ^{[ 19 ]}ในทางตรงกันข้ามภาวะสงบนิ่งเป็นสภาวะพักตัวของเซลล์ที่สามารถย้อนกลับได้ ซึ่งไม่เกี่ยวข้องกับความเสียหายของจีโนม (ดูวงจรเซลล์ ) ภาวะชราภาพในเซลล์อาจทำหน้าที่เป็นทางเลือกในการทำงานแทนอะพอพโทซิสในกรณีที่สิ่งมีชีวิตต้องการการมีอยู่ของเซลล์ทางกายภาพด้วยเหตุผลเชิงพื้นที่^{[ 20 ]} ซึ่งทำหน้าที่เป็นกลไก "ทางเลือกสุดท้าย" เพื่อป้องกันไม่ให้เซลล์ที่มีดีเอ็นเอเสียหายจำลองตัวเองอย่างไม่เหมาะสมในกรณีที่ไม่มี สัญญาณส่งเสริมการเจริญเติบโต ของเซลล์ การแบ่งเซลล์ที่ไม่ได้รับการควบคุมอาจนำไปสู่การก่อตัวของเนื้องอก (ดูมะเร็ง ) ซึ่งอาจเป็นอันตรายถึงชีวิตต่อสิ่งมีชีวิตได้ ดังนั้น การเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะชราภาพและอะพอพโทซิสจึงถือเป็นส่วนหนึ่งของกลยุทธ์การป้องกันมะเร็ง^{[ 21 ]}

สิ่งสำคัญคือต้องแยกแยะความแตกต่างระหว่างความเสียหายของ DNA และการกลายพันธุ์ ซึ่งเป็นความผิดพลาดหลักสองประเภทใน DNA ความเสียหายของ DNA และการกลายพันธุ์นั้นแตกต่างกันโดยพื้นฐาน ความเสียหายส่งผลให้เกิดความผิดปกติทางกายภาพใน DNA เช่น การแตกหักของสายเดี่ยวและสายคู่ สารตกค้าง 8-ไฮดรอกซีดีออกซีไกวโนซีน และสารประกอบโพลีไซคลิกอะโรมาติกไฮโดรคาร์บอน ความเสียหายของ DNA สามารถตรวจจับได้โดยเอนไซม์ และสามารถซ่อมแซมได้อย่างถูกต้องหากมีข้อมูลสำรอง เช่น ลำดับที่ไม่เสียหายในสาย DNA ที่เสริมกันหรือในโครโมโซมที่เหมือนกัน สำหรับการคัดลอก หากเซลล์ยังคงมีความเสียหายของ DNA การถอดรหัสของยีนอาจถูกยับยั้ง และการแปลเป็นโปรตีนก็จะถูกปิดกั้นเช่นกัน การจำลองแบบอาจถูกปิดกั้นหรือเซลล์อาจตายได้

ตรงกันข้ามกับความเสียหายของ DNA การกลายพันธุ์คือการเปลี่ยนแปลงในลำดับเบสของ DNA เอนไซม์จะไม่สามารถจดจำการกลายพันธุ์ได้เมื่อมีการเปลี่ยนแปลงเบสในสาย DNA ทั้งสองสายแล้ว ดังนั้นจึงไม่สามารถซ่อมแซมการกลายพันธุ์ได้ ในระดับเซลล์ การกลายพันธุ์สามารถทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการทำงานและการควบคุมของโปรตีน การกลายพันธุ์จะถูกจำลองเมื่อเซลล์แบ่งตัว ในประชากรของเซลล์ เซลล์กลายพันธุ์จะเพิ่มหรือลดความถี่ตามผลกระทบของการกลายพันธุ์ต่อความสามารถของเซลล์ในการอยู่รอดและสืบพันธุ์

แม้ว่าความเสียหายของ DNA และการกลายพันธุ์จะแตกต่างกันอย่างชัดเจน แต่ก็มีความเกี่ยวข้องกัน เนื่องจากความเสียหายของ DNA มักทำให้เกิดข้อผิดพลาดในการสังเคราะห์ DNA ระหว่างการจำลองแบบหรือการซ่อมแซม ซึ่งข้อผิดพลาดเหล่านี้เป็นแหล่งสำคัญของการกลายพันธุ์

จากคุณสมบัติเหล่านี้ของความเสียหายและการกลายพันธุ์ของ DNA จะเห็นได้ว่าความเสียหายของ DNA เป็นปัญหาพิเศษในเซลล์ที่ไม่แบ่งตัวหรือแบ่งตัวช้า ซึ่งความเสียหายที่ไม่ได้รับการซ่อมแซมจะสะสมมากขึ้นเรื่อยๆ เมื่อเวลาผ่านไป ในทางกลับกัน ในเซลล์ที่แบ่งตัวอย่างรวดเร็ว ความเสียหายของ DNA ที่ไม่ได้รับการซ่อมแซมซึ่งไม่ทำให้เซลล์ตายโดยการขัดขวางการจำลองแบบ จะทำให้เกิดข้อผิดพลาดในการจำลองแบบและนำไปสู่การกลายพันธุ์ การกลายพันธุ์ส่วนใหญ่ที่ไม่เป็นกลางนั้นเป็นอันตรายต่อการอยู่รอดของเซลล์ ดังนั้นในประชากรเซลล์ที่ประกอบเป็นเนื้อเยื่อที่มีเซลล์จำลองแบบ เซลล์กลายพันธุ์จะมีแนวโน้มที่จะสูญหายไป อย่างไรก็ตาม การกลายพันธุ์ที่ไม่บ่อยนักซึ่งให้ประโยชน์ในการอยู่รอดจะมีแนวโน้มที่จะขยายตัวแบบโคลนโดยเบียดเบียนเซลล์ข้างเคียงในเนื้อเยื่อ ประโยชน์นี้สำหรับเซลล์นั้นเป็นข้อเสียสำหรับสิ่งมีชีวิตทั้งหมด เพราะเซลล์กลายพันธุ์ดังกล่าวสามารถก่อให้เกิดมะเร็งได้ ดังนั้นความเสียหายของ DNA ในเซลล์ที่แบ่งตัวบ่อยๆ เนื่องจากก่อให้เกิดการกลายพันธุ์ จึงเป็นสาเหตุสำคัญของมะเร็ง ในทางตรงกันข้าม ความเสียหายของ DNA ในเซลล์ที่แบ่งตัวไม่บ่อยนักน่าจะเป็นสาเหตุสำคัญของความชรา^{[ 22 ]}

เซลล์ไม่สามารถทำงานได้หากดีเอ็นเอเสียหายจนทำให้ความสมบูรณ์และการเข้าถึงข้อมูลที่จำเป็นในจีโนม บกพร่อง (แต่เซลล์ยังคงทำงานได้ในระดับหนึ่งแม้ว่ายีนที่ไม่จำเป็นจะขาดหายไปหรือเสียหาย) ขึ้นอยู่กับประเภทของความเสียหายที่เกิดขึ้นกับโครงสร้างเกลียวคู่ของดีเอ็นเอ เซลล์จึงได้พัฒนาวิธีการซ่อมแซมที่หลากหลายเพื่อฟื้นฟูข้อมูลที่สูญหาย หากเป็นไปได้ เซลล์จะใช้สายดีเอ็นเอที่ไม่ได้รับการดัดแปลงหรือโครมาทิด คู่แฝด เป็นแม่แบบในการกู้คืนข้อมูลดั้งเดิม หากไม่มีแม่แบบ เซลล์จะใช้กลไกการกู้คืนที่ผิดพลาดได้ง่ายที่เรียกว่าการสังเคราะห์ข้ามรอยโรค (translesion synthesis)เป็นทางเลือกสุดท้าย

ความเสียหายต่อดีเอ็นเอจะเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเชิงพื้นที่ของเกลียวดีเอ็นเอ และเซลล์สามารถตรวจจับการเปลี่ยนแปลงดังกล่าวได้ เมื่อระบุตำแหน่งความเสียหายได้แล้ว โมเลกุลซ่อมแซมดีเอ็นเอจำเพาะจะเข้าจับที่บริเวณหรือใกล้บริเวณที่เสียหาย กระตุ้นให้โมเลกุลอื่นๆ เข้าจับและรวมตัวกันเป็นสารประกอบเชิงซ้อนที่ช่วยให้การซ่อมแซมเกิดขึ้นได้จริง

เป็นที่ทราบกันดีว่าเซลล์สามารถกำจัดความเสียหายสามประเภทต่อดีเอ็นเอของตนเองได้โดยการย้อนกลับทางเคมี กลไกเหล่านี้ไม่จำเป็นต้องใช้แม่แบบ เนื่องจากความเสียหายประเภทที่พวกมันแก้ไขนั้นสามารถเกิดขึ้นได้เฉพาะในเบสเพียงหนึ่งในสี่เบสเท่านั้น กลไกการย้อนกลับโดยตรงดังกล่าวมีความจำเพาะต่อประเภทของความเสียหายที่เกิดขึ้นและไม่เกี่ยวข้องกับการแตกหักของโครงสร้าง ฟอสโฟไดเอส เทอร์

1. การก่อตัวของไพริมิดีนไดเมอร์เมื่อฉายรังสี UV ส่งผลให้เกิดพันธะโควาเลนต์ที่ผิดปกติระหว่างเบสไพริมิดีนที่อยู่ติดกัน กระบวนการ ฟื้นฟู ด้วยแสงจะ ย้อนกลับความเสียหายนี้โดยตรงด้วยการทำงานของเอนไซม์โฟโตไล เอส ซึ่งการกระตุ้นของเอนไซม์นี้ขึ้นอยู่กับพลังงานที่ดูดซับจากแสงสีฟ้า/UV ( ความยาวคลื่น 300–500 นาโนเมตร) เพื่อส่งเสริมการเร่งปฏิกิริยา^{[ 23 ]}โฟโตไลเอส ซึ่งเป็นเอนไซม์เก่าแก่ที่มีอยู่ในแบคทีเรียเชื้อราและสัตว์ ส่วนใหญ่ ไม่ทำงานในมนุษย์อีกต่อ ไป ^{[ 24 ]}ซึ่งมนุษย์จะใช้การซ่อมแซมโดยการตัดนิวคลีโอไทด์เพื่อซ่อมแซมความเสียหายจากการฉายรังสี UV แทน
2. ความเสียหายอีกประเภทหนึ่งคือ การเติมหมู่เมทิลลงบนเบสของกัวนีน ซึ่งจะถูกย้อนกลับโดยตรงด้วยเอนไซม์เมทิลกัวนีนเมทิลทรานสเฟอเรส (MGMT) ซึ่งเทียบเท่ากับเอนไซม์ในแบคทีเรียที่เรียกว่าogtกระบวนการนี้มีค่าใช้จ่ายสูง เนื่องจากโมเลกุล MGMT แต่ละโมเลกุลสามารถใช้ได้เพียงครั้งเดียวเท่านั้น นั่นคือ ปฏิกิริยาเป็นแบบสโตอิคิโอเมตริกไม่ใช่แบบเร่งปฏิกิริยา^{[ 25 ]}การตอบสนองทั่วไปต่อสารเติมหมู่เมทิลในแบคทีเรียเรียกว่าการตอบสนองแบบปรับตัวและทำให้เกิดความต้านทานต่อสารเติมหมู่แอลคิลในระดับหนึ่งเมื่อได้รับสัมผัสอย่างต่อเนื่องโดยการเพิ่มการทำงานของเอนไซม์ซ่อมแซมแอลคิลเลชัน^{[ 26 ]}
3. ความเสียหายของ DNA ประเภทที่สามที่เซลล์สามารถฟื้นฟูได้คือ การเติมหมู่เมทิลลงบนเบสไซโตซีนและอะดีนีนบางส่วน

เมื่อสายหนึ่งในสองสายของเกลียวคู่มีข้อบกพร่อง สายอีกสายหนึ่งสามารถใช้เป็นแม่แบบเพื่อนำทางการแก้ไขสายที่เสียหายได้ เพื่อซ่อมแซมความเสียหายของโมเลกุล DNA คู่หนึ่งในสองโมเลกุล มี กลไก การซ่อมแซมแบบตัดออก จำนวนหนึ่ง ที่กำจัดนิวคลีโอไทด์ที่เสียหายและแทนที่ด้วยนิวคลีโอไทด์ที่ไม่เสียหายซึ่งเป็นส่วนเสริมกับนิวคลีโอไทด์ที่พบในสาย DNA ที่ไม่เสียหาย^{[ 25 ]}

1. การซ่อมแซมโดยการตัดฐาน (BER): ฐานเดี่ยวหรือนิวคลีโอไทด์ที่เสียหายส่วนใหญ่มักได้รับการซ่อมแซมโดยการกำจัดฐานหรือนิวคลีโอไทด์ที่เกี่ยวข้องออกไป แล้วจึงใส่ฐานหรือนิวคลีโอไทด์ที่ถูกต้องเข้าไป ในการซ่อมแซมโดยการตัดฐาน เอนไซม์ ไกลโคซิเลส^{[ 27 ]}จะกำจัดฐานที่เสียหายออกจาก DNA โดยการตัดพันธะระหว่างฐานและดีออกซีไรโบส เอนไซม์เหล่านี้จะกำจัดฐานเดี่ยวเพื่อสร้างไซต์อะพิวรินิกหรืออะไพริมิดินิก ( ไซต์ AP ) ^{[ 27 ]}เอนไซม์ที่เรียกว่าAP เอนโดนิวคลีเอสจะตัดโครงสร้าง DNA ที่เสียหายที่ไซต์ AP จากนั้น DNA โพลีเมอเรสจะกำจัดบริเวณที่เสียหายโดยใช้กิจกรรมเอ็กโซนิวคลีเอส 5' ถึง 3' และสังเคราะห์สายใหม่ได้อย่างถูกต้องโดยใช้สายเสริมเป็นแม่แบบ^{[ 27 ]}จากนั้นช่องว่างจะถูกปิดผนึกโดยเอนไซม์ DNA ไลเกส^{[ 28 ]}
2. การซ่อมแซมโดยการตัดนิวคลีโอไทด์ (NER): ความเสียหายขนาดใหญ่ที่ทำให้โครงสร้างเกลียวบิดเบี้ยว เช่นการเกิดไดเมอร์ของไพริมิดีนที่เกิดจากแสงยูวี มักจะได้รับการซ่อมแซมด้วยกระบวนการสามขั้นตอน ขั้นแรกจะตรวจพบความเสียหาย จากนั้นสาย DNA ที่มีความยาว 12-24 นิวคลีโอไทด์จะถูกกำจัดออกทั้งด้านต้นน้ำและปลายน้ำของตำแหน่งที่เสียหายโดยเอนโดนิวคลีเอสและบริเวณ DNA ที่ถูกกำจัดออกจะถูกสังเคราะห์ขึ้นใหม่^{[ 29 ]} NER เป็นกลไกการซ่อมแซมที่ได้รับการอนุรักษ์ทางวิวัฒนาการสูงและใช้ในเซลล์ยูคาริโอตและโปรคาริโอตเกือบทั้งหมด^{[ 29 ]}ในโปรคาริโอต NER จะถูกควบคุมโดยโปรตีน Uvr [ ^{29 ] ใน}ยูคาริโอต มีโปรตีนที่เกี่ยวข้องมากกว่ามาก แม้ว่ากลยุทธ์โดยทั่วไปจะเหมือนกันก็ตาม^{[ 29 ]}
3. ระบบ ซ่อมแซมความไม่ตรงกันมีอยู่ในเซลล์แทบทุกเซลล์เพื่อแก้ไขข้อผิดพลาดที่ไม่ได้รับการแก้ไขโดยการตรวจสอบความถูกต้องระบบเหล่านี้ประกอบด้วยโปรตีนอย่างน้อยสองชนิด ชนิดหนึ่งตรวจจับความไม่ตรงกัน และอีกชนิดหนึ่งดึงดูดเอนโดนิวคลีเอสที่ตัดสาย DNA ที่สังเคราะห์ขึ้นใหม่ใกล้กับบริเวณที่เสียหาย ในE. coliโปรตีนที่เกี่ยวข้องคือโปรตีนในกลุ่ม Mut ได้แก่ MutS, MutL และ MutH ในยูคาริโอตส่วนใหญ่ อะนาล็อกของ MutS คือ MSH และอะนาล็อกของ MutL คือ MLH MutH มีเฉพาะในแบคทีเรียเท่านั้น จากนั้นจะมีการกำจัดบริเวณที่เสียหายโดยเอ็กโซนิวคลีเอส การสังเคราะห์ใหม่โดย DNA โพลีเมอเรส และการปิดรอยบิ่นโดย DNA ไลเกส^{[ 30 ]}

การแตกของสายคู่ซึ่งสายทั้งสองในเกลียวคู่ถูกตัดขาด เป็นอันตรายอย่างยิ่งต่อเซลล์ เนื่องจากอาจนำไปสู่การจัดเรียงจีโนมใหม่อันที่จริง เมื่อการแตกของสายคู่เกิดขึ้นพร้อมกับการเชื่อมโยงข้ามที่เชื่อมสายทั้งสองเข้าด้วยกัน ณ จุดเดียวกัน สายใดสายหนึ่งก็ไม่สามารถใช้เป็นแม่แบบสำหรับกลไกการซ่อมแซมได้ ดังนั้นเซลล์จะไม่สามารถทำการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิสให้เสร็จสมบูรณ์ได้เมื่อแบ่งตัวครั้งต่อไป และจะตายหรือในบางกรณีที่หายาก อาจเกิดการกลายพันธุ์^{[ 31 ] [ 32 ]}มีกลไกสามอย่างในการซ่อมแซมการแตกของสายคู่ (DSBs) ได้แก่การเชื่อมต่อปลายที่ไม่เหมือนกัน (NHEJ) การเชื่อมต่อปลายโดยใช้ไมโครโฮโมโลจี (MMEJ) และการรวมตัวใหม่ที่เหมือนกัน (HR): ^{[ 25 ] [ 33 ]}

1. ใน NHEJ นั้นDNA Ligase IV ซึ่งเป็น DNA ligaseเฉพาะที่สร้างคอมเพล็กซ์กับโคแฟคเตอร์XRCC4จะเชื่อมปลายทั้งสองเข้าด้วยกันโดยตรง^{[ 34 ]}เพื่อนำทางการซ่อมแซมที่แม่นยำ NHEJ อาศัยลำดับโฮโมล็อกสั้นๆ ที่เรียกว่าไมโครโฮโมโลจีซึ่งมีอยู่ในส่วนปลายสายเดี่ยวของ DNA ที่จะเชื่อมต่อกัน หากส่วนที่ยื่นออกมาเหล่านี้เข้ากันได้ การซ่อมแซมมักจะแม่นยำ^{[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]} NHEJ ยังสามารถทำให้เกิดการกลายพันธุ์ในระหว่างการซ่อมแซมได้ การสูญเสียนิวคลีโอไทด์ที่เสียหายที่ตำแหน่งแตกหักอาจนำไปสู่การลบ และการเชื่อมต่อปลายที่ไม่ตรงกันจะทำให้เกิดการแทรกหรือการย้ายตำแหน่ง NHEJ มีความสำคัญอย่างยิ่งก่อนที่เซลล์จะจำลอง DNA ของมัน เนื่องจากไม่มีแม่แบบสำหรับการซ่อมแซมโดยการรวมตัวกันแบบโฮโมล็อก มีเส้นทาง NHEJ "สำรอง" ในยูคาริโอตชั้น สูง ^{[ 39 ]}นอกจากบทบาทในการดูแลจีโนมแล้ว NHEJ ยังจำเป็นสำหรับการเชื่อมต่อรอยแตกสองสายที่มีหมวกแฮร์พินซึ่งเกิดขึ้นระหว่างการรวมตัวของ V(D)Jซึ่งเป็นกระบวนการที่สร้างความหลากหลายใน ตัวรับของ เซลล์ Bและเซลล์ Tในระบบภูมิคุ้มกันของสัตว์มีกระดูกสันหลัง^{[ 40 ]}
2. MMEJ เริ่มต้นด้วย การตัดปลายระยะสั้นโดย นิวคลีเอส MRE11ที่ด้านใดด้านหนึ่งของการแตกของสายคู่เพื่อเปิดเผยบริเวณไมโครโฮโมโลจี^{[ 41 ]} ในขั้นตอนต่อไป^{[ 42 ]} จำเป็นต้องใช้ โพลี (ADP-ริโบส) โพลีเมอเรส 1 (PARP1) และอาจเป็นขั้นตอนแรกใน MMEJ มีการจับคู่ของบริเวณไมโครโฮโมโลจีตามด้วยการดึงดูดเอนโดนิวคลีเอส 1 (FEN1) ที่จำเพาะต่อโครงสร้างแฟลปเพื่อกำจัดแฟลปที่ยื่นออกมา ตามด้วยการดึงดูดXRCC1 – LIG3ไปยังไซต์เพื่อเชื่อมปลาย DNA ทำให้ได้ DNA ที่สมบูรณ์ MMEJ มักจะมาพร้อมกับการลบ ดังนั้น MMEJ จึงเป็นเส้นทางที่ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์สำหรับการซ่อมแซม DNA ^{[ 43 ]}
3. HR ต้องการลำดับที่เหมือนกันหรือเกือบเหมือนกันเพื่อใช้เป็นแม่แบบในการซ่อมแซมส่วนที่แตกหัก กลไกทางเอนไซม์ที่รับผิดชอบกระบวนการซ่อมแซมนี้เกือบจะเหมือนกับกลไกที่รับผิดชอบการไขว้กันของโครโมโซมในระหว่างการแบ่งเซลล์แบบไมโอซิส เส้นทางนี้ช่วยให้โครโมโซมที่เสียหายได้รับการซ่อมแซมโดยใช้โครมาทิด คู่ (ที่มีอยู่ในระยะ G2 หลังจากการจำลองดีเอ็นเอ) หรือโครโมโซม คู่เหมือนเป็นแม่แบบ การแตกหักของสายคู่ (DSB) ที่เกิดจากกลไกการจำลองพยายามสังเคราะห์ข้ามส่วนที่แตกหักของสายเดี่ยวหรือรอยโรคที่ไม่ได้รับการซ่อมแซม จะทำให้จุดแยก การจำลองยุบตัวลงและโดยทั่วไปจะได้รับการซ่อมแซมโดยการรวมตัวกันใหม่

ใน ระบบ ในหลอดทดลอง MMEJ เกิดขึ้นในเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่ระดับ 10–20% ของ HR เมื่อกลไก HR และ NHEJ พร้อมใช้งานเช่นกัน^{[ 41 ]}

จุลินทรีย์ทนสภาพแวดล้อมสุดขั้วDeinococcus radioduransมีความสามารถที่น่าทึ่งในการเอาชีวิตรอดจากความเสียหายของ DNA จากรังสีไอออนและแหล่งอื่นๆ อย่างน้อยสองสำเนาของจีโนมที่มีการแตกหักของ DNA แบบสุ่ม สามารถสร้างชิ้นส่วน DNA ผ่าน การ จับ คู่ ชิ้นส่วนที่ทับซ้อนกันบางส่วนจะถูกนำมาใช้ในการสังเคราะห์ บริเวณ ที่เหมือนกัน ผ่าน D-loopที่เคลื่อนที่ได้ซึ่งสามารถขยายต่อไปได้จนกว่าจะพบสายคู่ที่เสริมกัน ในขั้นตอนสุดท้าย จะมีการไขว้กันโดยอาศัยการรวมตัวใหม่ที่เหมือนกันซึ่งขึ้นอยู่กับRecA ^{[ 44 ]}

เอนไซม์โทโปไอโซ เมอเรส ทำให้เกิดการแตกหักทั้งแบบสายเดี่ยวและสายคู่ในระหว่างการเปลี่ยนแปลงสถานะการขดตัว ของดีเอ็นเอ ซึ่งพบได้บ่อยโดยเฉพาะในบริเวณใกล้กับจุดแยกการจำลองแบบที่เปิดอยู่ การแตกหักดังกล่าวไม่ถือว่าเป็นความเสียหายของดีเอ็นเอ เพราะเป็นกระบวนการขั้นกลางตามธรรมชาติในกลไกทางชีวเคมีของโทโปไอโซเมอเรส และจะได้รับการซ่อมแซมทันทีโดยเอนไซม์ที่สร้างขึ้น

การแตกของสายดีเอ็นเอสองสายอีกประเภทหนึ่งเกิดขึ้นจากตำแหน่งที่ไวต่อความร้อนหรือเปราะบางต่อความร้อนของดีเอ็นเอ ตำแหน่งดีเอ็นเอเหล่านี้ไม่ใช่ DSB เริ่มต้น อย่างไรก็ตาม พวกมันจะเปลี่ยนเป็น DSB หลังจากได้รับการรักษาด้วยอุณหภูมิที่สูงขึ้น การฉายรังสีไอออนไนซ์สามารถก่อให้เกิดความเสียหายต่อดีเอ็นเอในรูปแบบที่ซับซ้อนมาก เช่น ความเสียหายแบบกลุ่ม ซึ่งประกอบด้วยรอยโรคดีเอ็นเอหลายประเภทในตำแหน่งต่างๆ ของเกลียวดีเอ็นเอ รอยโรคที่อยู่ใกล้กันบางส่วนอาจเปลี่ยนเป็น DSB ได้เมื่อสัมผัสกับอุณหภูมิสูง แต่ลักษณะที่แท้จริงของรอยโรคเหล่านี้และการโต้ตอบของพวกมันยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด^{[ 45 ]}

การสังเคราะห์แบบข้ามรอยโรค (Translesion synthesis, TLS) เป็นกระบวนการทนต่อความเสียหายของ DNA ที่ช่วยให้ กลไก การจำลองแบบ DNAสามารถจำลองแบบผ่านรอยโรคของ DNA เช่นไทมีนไดเมอร์หรือไซต์ APได้^{[ 46 ]} กระบวนการ นี้เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนพอลิเมอเรส DNA ปกติ เป็นพอลิเมอเรสแบบข้ามรอยโรคเฉพาะ (เช่น DNA พอลิเมอเรส IV หรือ V จากตระกูล Y Polymerase) ซึ่งมักจะมีไซต์ที่ใช้งานขนาดใหญ่กว่าที่สามารถอำนวยความสะดวกในการแทรกเบสตรงข้ามกับนิวคลีโอไทด์ที่เสียหาย การเปลี่ยนพอลิเมอเรสเชื่อว่าเกิดขึ้นโดยปัจจัยต่างๆ รวมถึงการดัดแปลงหลังการแปลของปัจจัยการทำงานของกระบวนการ จำลอง แบบ PCNAพอลิเมอเรสแบบข้ามรอยโรคมักมีความแม่นยำต่ำ (มีแนวโน้มสูงที่จะแทรกเบสผิด) บนแม่แบบที่ไม่เสียหายเมื่อเทียบกับพอลิเมอเรสปกติ อย่างไรก็ตาม หลายตัวมีประสิทธิภาพสูงมากในการแทรกเบสที่ถูกต้องตรงข้ามกับความเสียหายประเภทเฉพาะ ตัวอย่างเช่นPol η เป็นตัวกลางในการข้ามรอยโรคที่เกิดจาก การฉายรังสี UVโดยไม่มีข้อผิดพลาดในขณะที่Pol ιทำให้เกิดการกลายพันธุ์ที่ไซต์เหล่านี้ Pol η เป็นที่ทราบกันดีว่าสามารถเพิ่มอะดีนีนตัวแรกข้ามโฟโตไดเมอร์ T^Tโดย ใช้ การจับคู่เบสแบบวัตสัน-คริกและอะดีนีนตัวที่สองจะถูกเพิ่มในรูปแบบซินโดยใช้การจับคู่เบสแบบฮูกสทีนจากมุมมองของเซลล์ การเสี่ยงต่อการเกิดการกลายพันธุ์แบบจุดในระหว่างการสังเคราะห์แบบข้ามรอยโรคอาจดีกว่าการใช้กลไกการซ่อมแซม DNA ที่รุนแรงกว่า ซึ่งอาจทำให้เกิดความผิดปกติของโครโมโซมอย่างร้ายแรงหรือการตายของเซลล์ กล่าวโดยสรุป กระบวนการนี้เกี่ยวข้องกับพอลิเมอเรสเฉพาะทางที่ข้ามผ่านหรือซ่อมแซมรอยโรคในตำแหน่งที่การจำลอง DNA หยุดชะงัก ตัวอย่างเช่น ดีเอ็นเอพอลิเมอเรสอีตาของมนุษย์สามารถข้ามผ่านรอยโรค DNA ที่ซับซ้อน เช่น การเชื่อมโยงข้ามสายภายในกัวนีน-ไทมีน G[8,5-Me]T ได้ แม้ว่ามันอาจทำให้เกิดการกลายพันธุ์แบบกำหนดเป้าหมายและกึ่งกำหนดเป้าหมายได้ก็ตาม^{[ 47 ]} Paromita Raychaudhury และ Ashis Basu ^{[ 48 ]}ศึกษาความเป็นพิษและการกลายพันธุ์ของรอยโรคเดียวกันในEscherichia coliโดยการจำลองพลาสมิดที่ดัดแปลง G[8,5-Me]T ในE. coliที่มีการกำจัด DNA polymerase เฉพาะ การอยู่รอดต่ำมากในสายพันธุ์ที่ขาด pol II, pol IV และ pol V ซึ่งเป็น DNA polymerase ที่เหนี่ยวนำโดย SOS สามตัว แสดงให้เห็นว่าการสังเคราะห์แบบข้ามรอยโรคส่วนใหญ่ดำเนินการโดย DNA polymerase เฉพาะเหล่านี้ แพลตฟอร์มบายพาสมีให้สำหรับ polymerase เหล่านี้โดยProliferating cell nuclear antigen (PCNA) ภายใต้สถานการณ์ปกติ PCNA ที่จับกับ polymerase จะจำลอง DNA ที่บริเวณรอยโรคPCNA จะถูกยูบิควิตินหรือดัดแปลงโดยโปรตีน RAD6/ RAD18 เพื่อสร้างแพลตฟอร์มสำหรับพอลิเมอเรสเฉพาะทางในการข้ามรอยโรคและเริ่มการจำลองดีเอ็นเอใหม่^{[ 49 ] [ 50 ]}หลังจากการสังเคราะห์แบบข้ามรอยโรค จำเป็นต้องมีการขยาย การขยายนี้สามารถดำเนินการได้โดยพอลิเมอเรสที่จำลองแบบได้หาก TLS ปราศจากข้อผิดพลาด เช่นในกรณีของ Pol η แต่หาก TLS ส่งผลให้เกิดความไม่ตรงกัน จำเป็นต้องใช้พอลิเมอเรสเฉพาะทางเพื่อขยายมันออกไป นั่นคือPol ζ Pol ζ มีความพิเศษตรงที่สามารถขยายความไม่ตรงกันที่ปลายได้ ในขณะที่พอลิเมอเรสแบบต่อเนื่องอื่นๆ ไม่สามารถทำได้ ดังนั้นเมื่อพบรอยโรค ส้อมการจำลองจะหยุดลง PCNA จะเปลี่ยนจากพอลิเมอเรสแบบต่อเนื่องไปเป็นพอลิเมอเรส TLS เช่น Pol ι เพื่อแก้ไขรอยโรค จากนั้น PCNA อาจเปลี่ยนไปใช้ Pol ζ เพื่อขยายความไม่ตรงกัน และสุดท้าย PCNA จะเปลี่ยนกลับไปใช้พอลิเมอเรสแบบต่อเนื่องเพื่อดำเนินการจำลองต่อไป

เซลล์ ที่สัมผัสกับรังสีไอออนไนซ์แสงอัลตราไวโอเลตหรือสารเคมี มีแนวโน้มที่จะเกิดความเสียหายของ DNA ขนาดใหญ่หลายจุดและการแตกของสายคู่ นอกจากนี้ สารที่ก่อให้เกิดความเสียหายต่อ DNA ยังสามารถทำลายโมเลกุลชีวภาพ อื่นๆ เช่นโปรตีนคาร์โบไฮเดรตไขมันและRNAการสะสมของความเสียหาย โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การแตกของสายคู่หรือสารประกอบที่ขัดขวางการจำลอง แบบ เป็นหนึ่งในสัญญาณกระตุ้นที่ทราบกันดีสำหรับการตอบสนองโดยรวมต่อความเสียหายของ DNA [ ^{51 ] การ}ตอบสนองโดยรวมต่อความเสียหายเป็นการกระทำที่มุ่งไปสู่การรักษาสภาพของเซลล์เองและกระตุ้นเส้นทางการซ่อมแซมโมเลกุลขนาดใหญ่ การข้ามผ่านรอยโรค ความทนทาน หรืออะพอพโทซิส หลาย เส้นทาง คุณลักษณะทั่วไปของการตอบสนองโดยรวมคือการเหนี่ยวนำยีนหลายตัวการ หยุดวงจรเซลล์และการยับยั้งการแบ่งเซลล์

การบรรจุ DNA ของยูคาริโอตลงในโครมาตินเป็นอุปสรรคต่อกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับ DNA ทั้งหมดที่ต้องอาศัยการดึงดูดเอนไซม์ไปยังตำแหน่งการทำงาน เพื่อให้สามารถซ่อมแซม DNA ได้ โครมาตินจะต้องได้รับการปรับโครงสร้างใหม่ในยูคาริโอต คอมเพล็กซ์การปรับโครงสร้างโครมาตินที่ขึ้นอยู่กับATPและเอนไซม์ที่ปรับเปลี่ยนฮิสโตนเป็นปัจจัยหลักสองประการที่ใช้ในการดำเนินการปรับโครงสร้างนี้^{[ 52 ]}

การคลายตัวของโครมาตินเกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว ณ บริเวณที่เกิดความเสียหายของ DNA ^{[ 53 ] [ 54 ]} ในขั้นตอนแรกๆ โปรตีนไคเนสที่กระตุ้นด้วยความเครียดc-Jun N-terminal kinase (JNK)จะฟอสโฟรีเลตSIRT6ที่ซีรีน 10 เพื่อตอบสนองต่อการแตกของสายคู่หรือความเสียหายของ DNA อื่นๆ^{[ 55 ]}การดัดแปลงหลังการแปล นี้ช่วยอำนวยความสะดวกในการเคลื่อนย้าย SIRT6 ไปยังบริเวณที่เกิดความเสียหายของ DNA และจำเป็นสำหรับการดึงดูดโพลี (ADP-ribose) โพลีเมอเรส 1 (PARP1) ไปยังบริเวณที่ DNA แตกอย่างมีประสิทธิภาพ และสำหรับการซ่อมแซม DSB อย่างมีประสิทธิภาพ^{[ 55 ]} โปรตีน PARP1เริ่มปรากฏที่บริเวณที่เกิดความเสียหายของ DNA ภายในเวลาไม่ถึงหนึ่งวินาที โดยมีการสะสมสูงสุดครึ่งหนึ่งภายใน 1.6 วินาทีหลังจากเกิดความเสียหาย^{[ 56 ]} PARP1 สังเคราะห์ สายโซ่ โพลีเมอร์อะดีโนซีนไดฟอสเฟตไรโบส (โพลี (ADP-ribose) หรือ PAR) บนตัวมันเอง ต่อไปALC1 ซึ่งเป็นตัวปรับโครงสร้างโครมาติน จะยึดติดกับผลิตภัณฑ์จากการทำงานของ PARP1 อย่างรวดเร็ว ซึ่งก็คือสายโซ่ไรโบสโพลี-ADP และ ALC1 จะไปถึงบริเวณที่เกิดความเสียหายของ DNA ภายใน 10 วินาทีหลังจากเกิดความเสียหาย^{[ 54 ]} ประมาณครึ่งหนึ่งของการคลายตัวของโครมาตินสูงสุด ซึ่งคาดว่าเกิดจากการทำงานของ ALC1 จะเกิดขึ้นภายใน 10 วินาที^{[ 54 ]}จากนั้นจึงทำให้สามารถดึงดูดเอนไซม์ซ่อมแซม DNA MRE11เพื่อเริ่มต้นการซ่อมแซม DNA ภายใน 13 วินาที^{[ 56 ]}

γH2AX ซึ่งเป็นรูปแบบฟอสโฟรีเลตของH2AXยังมีส่วนเกี่ยวข้องในขั้นตอนแรกๆ ที่นำไปสู่การคลายตัวของโครมาตินหลังจากการแตกของสายคู่ DNA ฮิสโตนชนิด H2AX คิดเป็นประมาณ 10% ของฮิสโตน H2A ในโครมาตินของมนุษย์^{[ 57 ]} สามารถตรวจพบ γH2AX (H2AX ที่ถูกฟอสโฟรีเลตที่ซีรีน 139) ได้ภายใน 20 วินาทีหลังจากการฉายรังสีเซลล์ (ที่มีการก่อตัวของสายคู่ DNA) และการสะสมของ γH2AX ครึ่งหนึ่งของค่าสูงสุดเกิดขึ้นในหนึ่งนาที^{[ 57 ]} ขอบเขตของโครมาตินที่มี γH2AX ที่ถูกฟอสโฟรีเลตอยู่ที่ประมาณสองล้านคู่เบสที่ตำแหน่งของสายคู่ DNA ^{[ 57 ]} γH2AX เองไม่ได้ทำให้เกิดการคลายตัวของโครมาติน แต่ภายใน 30 วินาทีหลังจากการฉายรังสี สามารถตรวจพบโปรตีน RNF8ที่เกี่ยวข้องกับ γH2AX ได้^{[ 58 ]} RNF8 เป็นตัวกลางในการคลายตัวของโครมาตินอย่างกว้างขวาง ผ่านการโต้ตอบกับCHD4 ในภายหลัง [ ^{59 ] ซึ่ง เป็น} ส่วนประกอบของคอมเพล็กซ์ NuRDที่ทำหน้าที่ปรับโครงสร้างนิวคลีโอโซมและดีอะเซทิเลส

DDB2เกิดขึ้นในคอมเพล็กซ์เฮเทอโรไดเมอริกกับDDB1คอมเพล็กซ์นี้ยังสร้างคอมเพล็กซ์กับโปรตีน ยู บิควิตินไลเกสCUL4A ^{[ 60 ]}และกับPARP1 ^{[ 61 ]} คอมเพล็กซ์ขนาดใหญ่นี้จะเชื่อมโยงกับความเสียหายที่เกิดจากรังสียูวีภายในโครมาตินอย่างรวดเร็ว โดยการเชื่อมโยงครึ่งหนึ่งของค่าสูงสุดจะเสร็จสมบูรณ์ภายใน 40 วินาที[ ^{60 ] โปรตีน} PARP1 ที่ติดอยู่กับทั้ง DDB1 และ DDB2 จากนั้นจะทำการ PARylate (สร้างสายโซ่ไรโบสโพลี-ADP) บน DDB2 ซึ่งดึงดูดโปรตีนปรับโครงสร้าง DNA ALC1 ^{[ 61 ]} การทำงานของ ALC1 จะคลายโครมาตินที่บริเวณที่เกิดความเสียหายจากรังสียูวีต่อ DNA การคลายตัวนี้ทำให้โปรตีนอื่นๆ ใน เส้นทาง การซ่อมแซมการตัดนิวคลีโอไทด์ สามารถเข้าสู่โครมาติ น และซ่อมแซม ความเสียหาย ของไดเมอร์ไซโคลบิวเทนไพริมิดีนที่เกิดจากรังสี ยูวีได้

หลังจากการปรับโครงสร้างโครมาตินอย่าง รวดเร็ว จุดตรวจสอบวงจรเซลล์ จะถูกเปิดใช้งานเพื่อให้การซ่อมแซม DNA เกิดขึ้นก่อนที่วงจรเซลล์จะดำเนินต่อไป ขั้นแรกไคเนสสอง ตัว ATMและATRจะถูกเปิดใช้งานภายใน 5 หรือ 6 นาทีหลังจาก DNA เสียหาย ตามด้วยการฟอสโฟรีเลชันของโปรตีนจุดตรวจสอบวงจรเซลล์Chk1ซึ่งเริ่มต้นการทำงานของมัน ประมาณ 10 นาทีหลังจาก DNA เสียหาย^{[ 62 ]}

เมื่อดีเอ็นเอได้รับความเสียหายระบบตอบสนองต่อความเสียหายของดีเอ็นเอ (DNA damage response , DDR) จะกระตุ้นจุดตรวจสอบวงจรเซลล์ซึ่งเป็นเส้นทางการส่งสัญญาณที่ขัดขวาง การดำเนินไป ของวงจรเซลล์ในระยะ G1, G2 และเมตาเฟสและชะลออัตราการดำเนินไปของระยะ S ส่งผลให้วงจรเซลล์ หยุดชะงักชั่วคราว ทำให้เซลล์มีเวลาซ่อมแซมความเสียหายก่อนที่จะแบ่งตัวต่อไป จุดตรวจสอบความเสียหายของดีเอ็นเอเกิดขึ้นที่ ขอบเขต G1 / SและG2 / Mนอกจากนี้ยังมีจุดตรวจสอบ ภายในระยะS อีกด้วย

การเปิดใช้งาน Checkpoint ถูกควบคุมโดย master kinase สองตัว ได้แก่ataxia telangiectasia mutated (ATM) และAtaxia Telangiectasia and Rad3 related (ATR) ATM ตอบสนองต่อการแตกของ DNA สองสายและการหยุดชะงักในโครงสร้างโครมาติน^{[ 63 ]}ในขณะที่ ATR ตอบสนองต่อการหยุดชะงักของการจำลอง แบบเป็นหลัก kinase เหล่านี้จะฟอสโฟรีเลตเป้าหมายปลายทางใน ลำดับ การส่งสัญญาณซึ่งในที่สุดจะนำไปสู่การหยุดวงจรเซลล์

โปรตีนตรวจสอบจุดสามารถแบ่งออกเป็นสี่กลุ่ม ได้แก่โปรตีนไคเนสคล้ายฟอสฟาติดิลอินอซิทอล 3-ไคเน ส (PI3K) กลุ่มคล้าย แอนติเจนนิวเคลียร์ของเซลล์ที่เพิ่มจำนวน ( PCNA) ไคเนสเซริน/ทรีโอนีน (S/T) สองตัวและอะแดปเตอร์ของพวกมัน นอกจากนี้ยังมีการระบุโปรตีนตัวกลางตรวจสอบจุดอีกกลุ่มหนึ่ง ได้แก่BRCA1 , MDC1และ53BP1 ^{[ 64 ]}โปรตีนเหล่านี้ดูเหมือนจะจำเป็นสำหรับการส่งสัญญาณการเปิดใช้งานจุดตรวจสอบไปยังโปรตีนปลายทาง

หัวใจสำคัญของการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ทั้งหมด คือ โปรตีนไคเนสขนาดใหญ่สองชนิดที่อยู่ในกลุ่มแรกของโปรตีนไคเนสคล้าย PI3K ได้แก่ ATM ( Ataxia telangiectasia mutated ) และ ATR ( Ataxia telangiectasia and Rad3 related ) ซึ่งลำดับและหน้าที่ของพวกมันได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างดีในวิวัฒนาการ การตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ทั้งหมดต้องอาศัย ATM หรือ ATR อย่างใดอย่างหนึ่ง เพราะพวกมันมีความสามารถในการจับกับโครโมโซมณ ตำแหน่งที่เกิดความเสียหายของ DNA ร่วมกับโปรตีนเสริมที่เป็นฐานสำหรับการประกอบส่วนประกอบการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA และคอมเพล็กซ์การซ่อมแซม DNA

เป้าหมายปลายทางที่สำคัญของ ATM และ ATR คือp53เนื่องจากจำเป็นสำหรับการเหนี่ยวนำให้เกิดอะพอพโทซิสภายหลังความเสียหายของ DNA ^{[ 65 ]}สารยับยั้งไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลินp21ถูกเหนี่ยวนำโดยกลไกทั้งที่ขึ้นอยู่กับ p53 และไม่ขึ้นอยู่กับ p53 และสามารถหยุดวงจรเซลล์ที่จุดตรวจสอบ G1/S และ G2/M โดยการปิดใช้งานคอมเพล็กซ์ไซคลิน / ไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน^{[ 66 ]}

การตอบสนอง SOSคือการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนในEscherichia coliและแบคทีเรีย อื่นๆ เพื่อตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA อย่างกว้างขวาง ระบบ SOS ของโปรคาริโอตถูกควบคุมโดยโปรตีนสำคัญสองชนิด ได้แก่LexAและRecA โฮโมไดเมอร์ของ LexA เป็นตัวยับยั้งการถอดรหัส ที่จับกับ ลำดับ ตัวดำเนินการซึ่งโดยทั่วไปเรียกว่ากล่อง SOS ในEscherichia coliเป็นที่ทราบกันว่า LexA ควบคุมการถอดรหัสของยีนประมาณ 48 ยีน รวมถึงยีน lexA และ recA ^{[ 67 ]}การตอบสนอง SOS เป็นที่ทราบกันว่าแพร่หลายในโดเมนแบคทีเรีย แต่ส่วนใหญ่ไม่มีอยู่ในไฟลัมแบคทีเรียบางไฟลัม เช่นสไปโรคีต [ ^{68 ] สัญญาณ} เซลล์ที่พบบ่อยที่สุดที่กระตุ้นการตอบสนอง SOS คือบริเวณของ DNA สายเดี่ยว (ssDNA) ที่เกิดขึ้นจากการจำลองแบบ ที่หยุดชะงัก หรือการแตกของสายคู่ ซึ่งจะถูกประมวลผลโดยDNA เฮลิเคสเพื่อแยกสาย DNA สองสายออกจากกัน^{[ 51 ]}ในขั้นตอนเริ่มต้น โปรตีน RecA จะจับกับ ssDNA ใน ปฏิกิริยาที่ขับเคลื่อนด้วย การไฮโดรไลซิสของ ATPทำให้เกิดเส้นใย RecA–ssDNA เส้นใย RecA–ssDNA จะกระตุ้น กิจกรรมของ เอนไซม์โปรตีเอส อัตโนมัติของ LexA ซึ่งในที่สุดจะนำไปสู่การแตกตัวของไดเมอร์ LexA และการย่อยสลาย LexA ในภายหลัง การสูญเสียตัวยับยั้ง LexA จะกระตุ้นการถอดรหัสของยีน SOS และทำให้เกิดการเหนี่ยวนำสัญญาณเพิ่มเติม การยับยั้งการแบ่งเซลล์ และการเพิ่มระดับของโปรตีนที่รับผิดชอบในการประมวลผลความเสียหาย

ในEscherichia coliกล่อง SOS เป็นลำดับนิวคลีโอไทด์ยาว 20 ตัวที่อยู่ใกล้โปรโมเตอร์ มี โครงสร้างแบบ พาลินโดรมและมีการอนุรักษ์ลำดับสูง ในคลาสและไฟลัมอื่นๆ ลำดับของกล่อง SOS จะแตกต่างกันอย่างมาก มีความยาวและองค์ประกอบที่แตกต่างกัน แต่จะมีการอนุรักษ์สูงเสมอและเป็นหนึ่งในสัญญาณสั้นที่แข็งแกร่งที่สุดในจีโนม^{[ 68 ]}ปริมาณข้อมูลสูงของกล่อง SOS ช่วยให้ LexA จับกับโปรโมเตอร์ต่างๆ ได้แตกต่างกัน และช่วยให้สามารถกำหนดเวลาการตอบสนอง SOS ได้ ยีนซ่อมแซมความเสียหายจะถูกกระตุ้นในช่วงเริ่มต้นของการตอบสนอง SOS โพลีเมอเรสทรานส์เลสที่ผิดพลาดได้ง่าย เช่น UmuCD'2 (เรียกอีกอย่างว่า DNA polymerase V) จะถูกกระตุ้นในภายหลังเป็นทางเลือกสุดท้าย^{[ 69 ]}เมื่อความเสียหายของ DNA ได้รับการซ่อมแซมหรือข้ามผ่านโดยใช้พอลิเมอเรสหรือผ่านการรวมตัวใหม่ ปริมาณ DNA สายเดี่ยวในเซลล์จะลดลง การลดปริมาณของเส้นใย RecA จะทำให้กิจกรรมการตัดของโฮโมไดเมอร์ LexA ลดลง จากนั้นจะจับกับกล่อง SOS ใกล้โปรโมเตอร์และฟื้นฟูการแสดงออกของยีนให้เป็นปกติ

เซลล์ ยูคาริโอติกที่สัมผัสกับสารที่ก่อให้เกิดความเสียหายต่อ DNA จะกระตุ้นเส้นทางการป้องกันที่สำคัญโดยการเหนี่ยวนำโปรตีนหลายชนิดที่เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซม DNA การควบคุม จุดตรวจสอบวงจรเซลล์การขนส่งโปรตีน และการย่อยสลาย การตอบสนองการถอดรหัสทั่วทั้งจีโนมดังกล่าวมีความซับซ้อนมากและมีการควบคุมอย่างเข้มงวด จึงช่วยให้สามารถตอบสนองต่อความเสียหายได้อย่างเป็นระบบทั่วโลก การสัมผัสของยีสต์Saccharomyces cerevisiaeกับสารที่ก่อให้เกิดความเสียหายต่อ DNA ส่งผลให้เกิดโปรไฟล์การถอดรหัสที่ทับซ้อนกันแต่แตกต่างกัน ความคล้ายคลึงกับการตอบสนองต่อการช็อก ทางสิ่งแวดล้อม บ่งชี้ว่ามีเส้นทางการตอบสนองต่อความเครียดทั่วโลกทั่วไปอยู่ที่ระดับการกระตุ้นการถอดรหัส ในทางตรงกันข้าม เซลล์ของมนุษย์ประเภทต่างๆ ตอบสนองต่อความเสียหายแตกต่างกัน ซึ่งบ่งชี้ว่าไม่มีการตอบสนองทั่วโลกทั่วไป คำอธิบายที่เป็นไปได้สำหรับความแตกต่างระหว่างเซลล์ยีสต์และเซลล์มนุษย์อาจอยู่ที่ความไม่เป็นเนื้อเดียวกันของ เซลล์ สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมในสัตว์ เซลล์ประเภทต่างๆ กระจายอยู่ตามอวัยวะต่างๆ ที่มีวิวัฒนาการความไวต่อความเสียหายของ DNA ที่แตกต่างกัน^{[ 70 ]}

โดยทั่วไป การตอบสนองทั่วโลกต่อความเสียหายของ DNA เกี่ยวข้องกับการแสดงออกของยีนหลายตัวที่รับผิดชอบในการซ่อมแซมหลังการจำลองแบบ การรวมตัวแบบโฮโมโลจัส การซ่อมแซมการตัดนิวคลีโอไทด์จุดตรวจสอบความเสียหายของ DNAการกระตุ้นการถอดรหัสทั่วโลก ยีนที่ควบคุมการสลายตัวของ mRNA และอื่นๆ อีกมากมาย ความเสียหายจำนวนมากต่อเซลล์ทำให้เซลล์ต้องตัดสินใจครั้งสำคัญ: เกิดอะพอพโทซิสและตาย หรืออยู่รอดโดยแลกกับการมีชีวิตอยู่ด้วยจีโนมที่เปลี่ยนแปลงไป การเพิ่มความทนทานต่อความเสียหายสามารถนำไปสู่อัตราการอยู่รอดที่เพิ่มขึ้น ซึ่งจะช่วยให้มีการสะสมการกลายพันธุ์มากขึ้น ยีสต์ Rev1 และพอลิเมอเรส η ของมนุษย์เป็นสมาชิกของพอลิเมอเรส DNA แบบทรานส์เลสตระกูล Y ที่มีอยู่ในระหว่างการตอบสนองทั่วโลกต่อความเสียหายของ DNA และรับผิดชอบต่อการกลายพันธุ์ที่เพิ่มขึ้นในระหว่างการตอบสนองทั่วโลกต่อความเสียหายของ DNA ในยูคาริโอต^{[ 51 ]}

สัตว์ทดลองที่มีความบกพร่องทางพันธุกรรมในการซ่อมแซม DNA มักมีอายุขัยสั้นลงและมีอัตราการเกิดมะเร็งสูงขึ้น^{[ 22 ]}ตัวอย่างเช่น หนูที่ขาดในเส้นทาง NHEJ ที่เด่นและในกลไกการบำรุงรักษาเทโลเมียร์ มัก เป็น มะเร็งต่อมน้ำเหลืองและการติดเชื้อบ่อยขึ้น และส่งผลให้มีอายุขัยสั้นกว่าหนูปกติ^{[ 71 ]}ในทำนองเดียวกัน หนูที่ขาดโปรตีนซ่อมแซมและถอดรหัสที่สำคัญซึ่งคลายเกลียว DNA จะมีโรคที่เกี่ยวข้องกับความชราเกิดขึ้นก่อนวัยอันควรและส่งผลให้อายุขัยสั้นลง^{[ 72 ]} อย่างไรก็ตาม ความบกพร่องในการซ่อมแซม DNA ไม่ได้ก่อให้เกิดผลตามที่คาดการณ์ไว้เสมอไป หนูที่ขาดในเส้นทาง NER มีอายุขัยสั้นลงโดยไม่มีอัตราการกลายพันธุ์ที่สูงขึ้นตามไปด้วย^{[ 73 ]}

อายุขัยสูงสุดของหนูหนูตุ่นไร้ขนและมนุษย์อยู่ที่ประมาณ 3, 30 และ 129 ปี ตามลำดับ^{[ 74 ]} ในจำนวนนี้ หนูซึ่งมีอายุขัยสั้นที่สุด แสดงออกถึงยีนซ่อมแซม DNA รวมถึงยีนหลักในเส้นทางการซ่อมแซม DNA หลายเส้นทาง ในระดับที่ต่ำกว่ามนุษย์และหนูตุ่นไร้ขน^{[ 74 ]} นอกจากนี้ เส้นทางการซ่อมแซม DNA หลายเส้นทางในมนุษย์และหนูตุ่นไร้ขนยังถูกควบคุมให้สูงขึ้นเมื่อเทียบกับหนู ข้อสังเกตเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการซ่อมแซม DNA ที่เพิ่มขึ้นช่วยให้มีอายุยืนยาวขึ้น^{[ 74 ]}

หากอัตราการเกิดความเสียหายของ DNA เกินความสามารถของเซลล์ในการซ่อมแซม การสะสมของข้อผิดพลาดอาจทำให้เซลล์รับมือไม่ไหวและส่งผลให้เกิดภาวะแก่ก่อนวัย อะพอพโทซิส หรือมะเร็ง โรคทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของการซ่อมแซม DNA ที่ผิดพลาดส่งผลให้เกิดการแก่ก่อนวัย^{[ 22 ]}ความไวต่อสารก่อมะเร็งเพิ่มขึ้น และความเสี่ยงต่อมะเร็งที่เพิ่มขึ้นตามไปด้วย (ดูด้านล่าง ) ในทางกลับกัน สิ่งมีชีวิตที่มีระบบซ่อมแซม DNA ที่ได้รับการปรับปรุง เช่นDeinococcus radioduransซึ่งเป็นสิ่งมีชีวิตที่ทนต่อรังสีได้มากที่สุดเท่าที่รู้จัก แสดงให้เห็นถึงความต้านทานที่โดดเด่นต่อผลกระทบที่ทำให้เกิดการแตกของสายคู่ของรังสีซึ่งอาจเป็นเพราะประสิทธิภาพการซ่อมแซม DNA ที่เพิ่มขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่ง NHEJ ^{[ 75 ]}

มีการระบุยีนจำนวนหนึ่งที่มีอิทธิพลต่อความแปรผันของอายุขัยภายในประชากรของสิ่งมีชีวิต ผลกระทบของยีนเหล่านี้ขึ้นอยู่กับสภาพแวดล้อมอย่างมาก โดยเฉพาะอย่างยิ่งอาหารของสิ่งมีชีวิตการจำกัดแคลอรี่ส่งผลให้อายุขัยยาวนานขึ้นในสิ่งมีชีวิตหลายชนิด ซึ่งอาจเป็นไปได้ผ่าน ทางวิถี การรับรู้สารอาหารและอัตราการเผาผลาญ ที่ลดลง กลไกทางโมเลกุล ที่การจำกัดดังกล่าวส่งผลให้อายุขัยยาวนานขึ้นยังไม่ชัดเจน (ดู^{[ 76 ]}สำหรับการอภิปรายบางส่วน) อย่างไรก็ตาม พฤติกรรมของยีนหลายตัวที่ทราบว่าเกี่ยวข้องกับการซ่อมแซม DNA เปลี่ยนแปลงไปภายใต้สภาวะการจำกัดแคลอรี่ สารหลายชนิดที่รายงานว่ามีคุณสมบัติต่อต้านริ้วรอยได้รับการแสดงให้เห็นว่าลดระดับ การส่งสัญญาณ mTOR ตามธรรมชาติ ซึ่งเป็นหลักฐานของการลดกิจกรรมการเผาผลาญและในขณะเดียวกันก็ลดระดับความเสียหายของ DNA ตามธรรมชาติ ที่เกิดจากอนุมูลอิสระที่สร้างขึ้นภายในร่างกาย^{[ 77 ]}

ตัวอย่างเช่น การเพิ่มปริมาณยีน SIR-2 ซึ่งควบคุมการบรรจุ DNA ในหนอนตัวกลมCaenorhabditis elegansสามารถยืดอายุขัยได้อย่างมีนัยสำคัญ^{[ 78 ]}โฮโมล็อกของ SIR-2 ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเป็นที่ทราบกันดีว่าสามารถกระตุ้นปัจจัยการซ่อมแซม DNA ปลายทางที่เกี่ยวข้องกับ NHEJ ซึ่งเป็นกิจกรรมที่ได้รับการส่งเสริมเป็นพิเศษภายใต้สภาวะการจำกัดแคลอรี่^{[ 79 ]}การจำกัดแคลอรี่มีความเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับอัตราการซ่อมแซมการตัดฐานใน DNA นิวเคลียร์ของสัตว์ฟันแทะ^{[ 80 ]}แม้ว่าจะไม่พบผลกระทบที่คล้ายกันใน DNA ไมโทคอนเดรีย^{[ 81 ]}

ยีน AGE-1 ของ C. elegansซึ่งเป็นตัวกระตุ้นต้นน้ำของเส้นทางการซ่อมแซม DNA ส่งผลให้อายุขัยยาวนานขึ้นอย่างมากภายใต้สภาวะการให้อาหารอย่างอิสระ แต่ส่งผลให้ความสามารถในการสืบพันธุ์ลดลงภายใต้สภาวะการจำกัดแคลอรี่^{[ 82 ]}การสังเกตนี้สนับสนุนทฤษฎีพลีโอโทรปีของต้นกำเนิดทางชีววิทยาของความชราซึ่งชี้ให้เห็นว่ายีนที่ให้ประโยชน์ในการอยู่รอดอย่างมากในช่วงต้นของชีวิตจะถูกคัดเลือกแม้ว่าจะมีข้อเสียที่สอดคล้องกันในช่วงปลายของชีวิตก็ตาม

ความบกพร่องในกลไก NER เป็นสาเหตุของโรคทางพันธุกรรมหลายชนิด ได้แก่:

• โรคผิวหนังแห้งผิดปกติ (Xeroderma pigmentosum ): ภาวะไวต่อแสงแดด/รังสียูวีมากเกินไป ส่งผลให้มีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งผิวหนังและริ้วรอยก่อนวัยเพิ่มขึ้น
• กลุ่มอาการค็อกเคน : ภาวะไวเกินต่อรังสียูวีและสารเคมี
• โรคไตรโคไธโอดิสโทรฟี : ผิวหนังบอบบาง ผมและเล็บเปราะบาง

ความบกพร่องทางสติปัญญามักเกิดขึ้นควบคู่กับความผิดปกติสองอย่างหลัง ซึ่งบ่งชี้ถึงความเปราะบางที่เพิ่มขึ้นของเซลล์ประสาทในระยะพัฒนาการ

ความผิดปกติในการซ่อมแซมดีเอ็นเออื่นๆ ได้แก่:

• กลุ่มอาการเวอร์เนอร์ : การแก่ก่อนวัยและการเจริญเติบโตช้า
• กลุ่มอาการบลูม : ภาวะไวต่อแสงแดดมากเกินไป และมีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดโรคมะเร็ง (โดยเฉพาะมะเร็งเม็ดเลือดขาว )
• โรคอะแท็กเซีย เทลังจิเอ็กตาเซีย : ความไวต่อรังสีไอออนและสารเคมีบางชนิด

โรคทั้งหมดข้างต้นมักถูกเรียกว่า " โรคชราก่อนวัย แบบเฉพาะส่วน " (" โรคชราเร็ว ") เพราะผู้ป่วยจะมีลักษณะเหมือนผู้สูงอายุและประสบกับโรคที่เกี่ยวข้องกับความชราในวัยที่ยังเยาว์กว่าปกติ โดยที่ไม่แสดงอาการทั้งหมดของความชรา

โรคอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของการซ่อมแซม DNA ที่ลดลง ได้แก่ โรค โลหิตจางแฟนโคนี มะเร็งเต้านมทางพันธุกรรมและมะเร็งลำไส้ใหญ่ทาง พันธุกรรม

เนื่องจากข้อจำกัดโดยธรรมชาติในกลไกการซ่อมแซม DNA หากมนุษย์มีอายุยืนยาวพอ พวกเขาทุกคนก็จะเป็นมะเร็งในที่สุด^{[ 83 ] [ 84 ]} มีการกลายพันธุ์ของยีนซ่อมแซม DNA ของมนุษย์ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมอย่างน้อย 34 ชนิดที่เพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็ง การกลายพันธุ์เหล่านี้จำนวนมากทำให้การซ่อมแซม DNA มีประสิทธิภาพน้อยกว่าปกติ โดยเฉพาะอย่างยิ่งมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักชนิดไม่เป็นติ่งเนื้อที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (HNPCC) มีความเกี่ยวข้องอย่างมากกับการกลายพันธุ์เฉพาะในเส้นทางการซ่อมแซม DNA ที่ไม่ตรงกันBRCA1และBRCA2ซึ่งเป็นยีนสำคัญสองยีนที่การกลายพันธุ์ทำให้ผู้ที่มียีนนี้มีความเสี่ยงต่อมะเร็งเต้านมเพิ่มขึ้นอย่างมาก^{[ 85 ]}ต่างก็เกี่ยวข้องกับเส้นทางการซ่อมแซม DNA จำนวนมาก โดยเฉพาะอย่างยิ่ง NHEJ และการรวมตัวกันแบบโฮโมโลจัส

ขั้นตอนการรักษาโรคมะเร็ง เช่นเคมีบำบัดและรังสีบำบัดทำงานโดยการทำให้เซลล์ไม่สามารถซ่อมแซมความเสียหายของ DNA ได้ ส่งผลให้เซลล์ตาย เซลล์ที่แบ่งตัวเร็วที่สุด ซึ่งโดยทั่วไปคือเซลล์มะเร็ง จะได้รับผลกระทบเป็นพิเศษ ผลข้างเคียงคือ เซลล์ที่ไม่ใช่มะเร็งแต่แบ่งตัวเร็ว เช่น เซลล์ต้นกำเนิดในลำไส้ ผิวหนัง และระบบเม็ดเลือด ก็ได้รับผลกระทบเช่นกัน การรักษามะเร็งสมัยใหม่พยายามจำกัดความเสียหายของ DNA ให้อยู่เฉพาะในเซลล์และเนื้อเยื่อที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งเท่านั้น ไม่ว่าจะด้วยวิธีการทางกายภาพ (การทำให้สารบำบัดเข้มข้นในบริเวณของเนื้องอก) หรือด้วยวิธีการทางชีวเคมี (การใช้ประโยชน์จากคุณสมบัติเฉพาะของเซลล์มะเร็งในร่างกาย) ในบริบทของการบำบัดที่มุ่งเป้าไปที่ยีนตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA วิธีการหลังนี้เรียกว่า 'การตายแบบสังเคราะห์' ^{[ 86 ]}

ยา 'สังเคราะห์ที่ทำให้เซลล์ตาย' ที่เป็นที่รู้จักมากที่สุดอาจจะเป็นยาolaparib ซึ่งเป็นสารยับยั้ง poly(ADP-ribose) polymerase 1 ( PARP1 ) ซึ่งได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาในปี 2015 สำหรับการรักษามะเร็งรังไข่ในผู้หญิงที่มีความผิดปกติของยีน BRCA เซลล์มะเร็งที่มีการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA บางส่วน (โดยเฉพาะ การซ่อมแซม แบบ homologous recombination ) จะขึ้นอยู่กับกลไกอื่น นั่นคือการซ่อมแซมการแตกของสายเดี่ยว ซึ่งเป็นกลไกที่ประกอบด้วยผลิตภัณฑ์ของยีน PARP1 บางส่วน^{[ 87 ]} Olaparibจะถูกใช้ร่วมกับยาเคมีบำบัดเพื่อยับยั้งการซ่อมแซมการแตกของสายเดี่ยวที่เกิดจากความเสียหายของ DNA ที่เกิดจากยาเคมีบำบัดที่ให้ร่วมกัน เซลล์มะเร็งที่พึ่งพากลไกการซ่อมแซม DNA ที่เหลืออยู่นี้จะไม่สามารถซ่อมแซมความเสียหายได้ ดังนั้นจึงไม่สามารถอยู่รอดและแพร่กระจายได้ ในขณะที่เซลล์ปกติสามารถซ่อมแซมความเสียหายได้ด้วยกลไก homologous recombination ที่ทำงานได้

ปัจจุบันมีการวิจัยยาอื่นๆ อีกมากมายที่ใช้ต่อต้านกลไกการซ่อมแซม DNA ที่เหลืออยู่ซึ่งพบได้ทั่วไปในมะเร็ง อย่างไรก็ตาม แนวทางการรักษาด้วยการตายแบบสังเคราะห์ถูกตั้งคำถามเนื่องจากมีหลักฐานใหม่เกี่ยวกับการดื้อยาที่เกิดขึ้นจากการปรับเปลี่ยนเส้นทางการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA และการย้อนกลับของข้อบกพร่องที่ถูกยับยั้งไว้ก่อนหน้านี้^{[ 88 ]}

การศึกษาต่างๆ แสดงให้เห็นว่าการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ทำหน้าที่เป็นเกราะป้องกันการเปลี่ยนแปลงไปเป็นเซลล์มะเร็งของเซลล์ก่อนเป็นมะเร็ง^{[ 89 ]}การศึกษาในระยะแรกๆ แสดงให้เห็นถึงการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ที่เพิ่มขึ้นในแบบจำลองการเพาะเลี้ยงเซลล์ที่มีการกระตุ้นยีนมะเร็ง^{[ 90 ]}และอะดีโนมาของลำไส้ใหญ่ก่อนเป็นมะเร็ง^{[ 91 ]}กลไกการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA จะกระตุ้นการหยุดวงจรเซลล์ และพยายามซ่อมแซมความเสียหายของ DNA หรือส่งเสริมการตายของเซลล์/การชราภาพหากไม่สามารถซ่อมแซมได้ ความเครียดจากการจำลองแบบพบได้ในเซลล์ก่อนเป็นมะเร็งเนื่องจากสัญญาณการแพร่กระจายที่เพิ่มขึ้นจากการกลายพันธุ์ของยีนมะเร็ง ความเครียดจากการจำลองแบบมีลักษณะดังนี้: การเริ่มต้นการจำลองแบบ/การยิงต้นกำเนิดที่เพิ่มขึ้น การถอดรหัสและการชนกันของคอมเพล็กซ์การถอดรหัส-การจำลองแบบที่เพิ่มขึ้น การขาดแคลนนิวคลีโอไทด์ การเพิ่มขึ้นของอนุมูลอิสระออกซิเจน (ROS) ^{[ 92 ]}

ความเครียดจากการจำลองแบบ ร่วมกับการคัดเลือกการกลายพันธุ์ที่ทำให้ยีนตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ไม่ทำงานในการวิวัฒนาการของเนื้องอก^{[ 93 ]}นำไปสู่การลดระดับและ/หรือการสูญเสียกลไกการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA บางอย่าง และด้วยเหตุนี้จึงสูญเสียการซ่อมแซม DNA และ/หรือภาวะชราภาพ/การตายของเซลล์ตามโปรแกรม ในแบบจำลองหนูทดลอง พบว่าการสูญเสียภาวะชราภาพของเซลล์ที่เกิดจากการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA นั้นเกิดขึ้นหลังจากใช้RNA แฮร์พินสั้น (shRNA) เพื่อยับยั้งไคเนสที่ตอบสนองต่อการแตกของสายคู่ของ ataxia telangiectasia ( ATM ) ซึ่งนำไปสู่ขนาดเนื้องอกและการรุกรานที่เพิ่มขึ้น^{[ 91 ]}มนุษย์ที่เกิดมาพร้อมกับความบกพร่องทางพันธุกรรมในกลไกการซ่อมแซม DNA (เช่นกลุ่มอาการ Li-Fraumeni ) มีความเสี่ยงต่อโรคมะเร็งสูงกว่า^{[ 94 ]}

ความชุกของการกลายพันธุ์ที่ตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA แตกต่างกันไปตามประเภทของมะเร็ง ตัวอย่างเช่น 30% ของมะเร็งเต้านมชนิดลุกลามมีการกลายพันธุ์ในยีนที่เกี่ยวข้องกับการรวมตัวกันแบบโฮโมโลจัส^{[ 89 ]}ในมะเร็ง พบว่ามีการลดระดับลงในกลไกการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ทั้งหมด (การซ่อมแซมการตัดฐาน (BER), การซ่อมแซมการตัดนิวคลีโอไทด์ (NER), การซ่อมแซมความผิดพลาดของ DNA (MMR), การซ่อมแซมการรวมตัวกันแบบโฮโมโลจัส (HR), การเชื่อมต่อปลายที่ไม่เหมือนกัน (NHEJ) และการสังเคราะห์ DNA ข้ามรอยโรค (TLS)) ^{[ 95 ]}นอกจากการกลายพันธุ์ในยีนซ่อมแซมความเสียหายของ DNA แล้ว การกลายพันธุ์ยังเกิดขึ้นในยีนที่รับผิดชอบในการหยุดวงจรเซลล์เพื่อให้มีเวลาเพียงพอสำหรับการซ่อมแซม DNA และยีนบางตัวเกี่ยวข้องทั้งในการซ่อมแซมความเสียหายของ DNA และการควบคุมจุดตรวจสอบวงจรเซลล์ ตัวอย่างเช่น ATM และ checkpoint kinase 2 (CHEK2) ซึ่งเป็นยีนยับยั้งเนื้องอกที่มักจะไม่มีอยู่หรือมีการลดระดับลงในมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก^{[ 96 ]}

ยีนที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA และมักมีการกลายพันธุ์ในมะเร็ง

	ฝ่ายทรัพยากรบุคคล[ก]	NHEJ [ b ]	ส.ส. [ค]	FA [ d ]	BER [ e ]	NER [ f ]	MMR [กรัม]
ATM
เอทีอาร์
แพ็กซิป
อาร์พีเอ
บีอาร์ซี1
บีอาร์ซีเอ2
เรดี้51
อาร์เอฟซี
เอ็กซ์อาร์ซีซี1
พีซีเอ็นเอ
พีอาร์พี1
ERCC1
เอ็มเอสเอช3
^การรวมตัวแบบโฮโมโลกัส ^การเชื่อมต่อปลายที่ไม่เหมือนกัน ^การอบอ่อนแบบเส้นเดี่ยว ^เส้นทางของโรคโลหิตจางแฟนโคนี ^การซ่อมแซมโดยการตัดฐาน ^การซ่อมแซมโดยการตัดนิวคลีโอไทด์ ^การซ่อมแซมความไม่ตรงกัน

ตามหลักการดั้งเดิม มะเร็งถูกมองว่าเป็นกลุ่มโรคที่เกิดจากความผิดปกติทางพันธุกรรมที่ก้าวหน้า ซึ่งรวมถึงการกลายพันธุ์ในยีนยับยั้งเนื้องอกและยีนก่อมะเร็ง และความผิดปกติของโครโมโซม อย่างไรก็ตาม เป็นที่ชัดเจนว่ามะเร็งยังเกิดจากการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์ด้วย^{[ 97 ]}

การเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์หมายถึงการดัดแปลงจีโนมที่มีความสำคัญต่อการทำงานโดยไม่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงลำดับนิวคลีโอไทด์ ตัวอย่างของการดัดแปลงดังกล่าว ได้แก่ การเปลี่ยนแปลงใน การ เมทิลเลชันของ DNA (ไฮเปอร์เมทิลเลชันและไฮโปเมทิลเลชัน) และการดัดแปลงฮิสโตน^{[ 98 ]}การเปลี่ยนแปลงในโครงสร้างของโครโมโซม (เกิดจากการแสดงออกของโปรตีนที่ไม่เหมาะสม เช่นHMGA2หรือHMGA1 ) ^{[ 99 ]}และการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากไมโครอาร์เอ็นเอการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์แต่ละอย่างทำหน้าที่ควบคุมการแสดงออกของยีนโดยไม่เปลี่ยนแปลงลำดับ DNA พื้นฐาน การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้มักจะคงอยู่ตลอดการแบ่งเซลล์คงอยู่ได้หลายรุ่นของเซลล์ และสามารถถือได้ว่าเป็นเอพิมิวเทชัน (เทียบเท่ากับมิวเทชัน)

แม้ว่าจะพบการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกจำนวนมากในมะเร็ง แต่การเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกในยีนซ่อมแซม DNA ซึ่งทำให้การแสดงออกของโปรตีนซ่อมแซม DNA ลดลง ดูเหมือนจะมีความสำคัญเป็นพิเศษ การเปลี่ยนแปลงดังกล่าวเชื่อว่าเกิดขึ้นในช่วงเริ่มต้นของการลุกลามไปสู่มะเร็ง และเป็นสาเหตุที่เป็นไปได้ของ ความไม่เสถียร ทางพันธุกรรมที่เป็นลักษณะเฉพาะของมะเร็ง^{[ 100 ] [ 101 ] [ 102 ]}นอกเหนือจากการเมทิลเลชั่นของโปรโมเตอร์โดยตรงหรือการปิดกั้นยีนซ่อมแซมที่เกี่ยวข้องกับฮิสโตนแล้ว ข้อบกพร่องในคอมเพล็กซ์การปรับโครงสร้างโครมาตินยังสามารถทำให้ความสามารถในการซ่อมแซม DNA ลดลงได้ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง คอมเพล็กซ์การปรับโครงสร้างโครมาติน SWI/SNF ได้รับการแสดงให้เห็นว่ามีส่วนร่วมในการซ่อมแซมการแตกของ DNA สองสายโดยการส่งเสริมทั้งการรวมตัวแบบโฮโมโลจัส (HR) และการเชื่อมต่อปลายแบบไม่โฮโมโลจัส (NHEJ) คอมเพล็กซ์เหล่านี้อำนวยความสะดวกในการซ่อมแซม DNA โดยการควบคุมการเข้าถึงโครมาตินที่บริเวณที่เสียหาย และช่วยให้สามารถดึงดูดปัจจัยการซ่อมแซมที่จำเป็น รวมถึง RAD51, KU70 และ KU80 ไปยังจุดแตกหักของสายคู่ กลไกที่ใช้โครมาตินดังกล่าวแสดงให้เห็นว่าการควบคุมเอพิเจเนติกส์ที่ผิดปกติสามารถส่งผลกระทบโดยตรงต่อเส้นทางการซ่อมแซม DNA ของเซลล์และมีส่วนทำให้เกิดความไม่เสถียรของจีโนม^{[ 103 ]}

การแสดงออกของยีนซ่อมแซม DNA ที่ลดลงทำให้การซ่อมแซม DNA บกพร่อง เมื่อการซ่อมแซม DNA บกพร่อง ความเสียหายของ DNA จะยังคงอยู่ในเซลล์ในระดับที่สูงกว่าปกติ และความเสียหายที่มากเกินไปเหล่านี้ทำให้ความถี่ของการกลายพันธุ์หรือเอพิมิวเทชันเพิ่มขึ้น อัตราการกลายพันธุ์เพิ่มขึ้นอย่างมากในเซลล์ที่บกพร่องในการซ่อมแซม DNA ที่ไม่ตรงกัน^{[ 104 ] [ 105 ]}หรือใน การซ่อมแซม แบบโฮโมโลจัสรีคอมบิเนชัน (HRR) ^{[ 106 ]}การจัดเรียงโครโมโซมใหม่และแอนยูพลอยดีก็เพิ่มขึ้นในเซลล์ที่บกพร่อง HRR เช่นกัน^{[ 107 ]}

ระดับความเสียหายของ DNA ที่สูงขึ้นไม่เพียงแต่ทำให้เกิดการกลายพันธุ์เพิ่มขึ้นเท่านั้น แต่ยังทำให้เกิดการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมเพิ่มขึ้นด้วย ในระหว่างการซ่อมแซมการแตกของสาย DNA สองสาย หรือการซ่อมแซมความเสียหายของ DNA อื่นๆ บริเวณที่ซ่อมแซมไม่สะอาดอย่างสมบูรณ์อาจทำให้เกิดการปิดการทำงานของยีนทางพันธุกรรมได้^{[ 108 ] [ 109 ]}

การแสดงออกของโปรตีนซ่อมแซม DNA ที่บกพร่องอันเนื่องมาจากการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมอาจทำให้ความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเพิ่มขึ้น บุคคลที่มีความบกพร่องทางพันธุกรรมในยีนซ่อมแซม DNA ใดๆ จาก 34 ยีน (ดูบทความความผิดปกติของการซ่อมแซม DNA ที่บกพร่อง ) มีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเพิ่มขึ้น โดยความบกพร่องบางอย่างอาจทำให้มีโอกาสเป็นมะเร็งตลอดชีวิตสูงถึง 100% (เช่น การกลายพันธุ์ของ p53) ^{[ 110 ]}อย่างไรก็ตามการกลายพันธุ์ของเซลล์สืบพันธุ์ ดังกล่าว (ซึ่งทำให้เกิดกลุ่มอาการมะเร็งที่มีความรุนแรงสูง) เป็นสาเหตุของมะเร็งเพียงประมาณ 1 เปอร์เซ็นต์เท่านั้น^{[ 111 ]}

ความบกพร่องของเอนไซม์ซ่อมแซม DNA บางครั้งเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนซ่อมแซม DNA ที่เกิดขึ้นใหม่ในเซลล์ร่างกาย แต่ส่วนใหญ่มักเกิดจากการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์ที่ลดหรือปิดกั้นการแสดงออกของยีนซ่อมแซม DNA ตัวอย่างเช่น เมื่อตรวจสอบมะเร็งลำไส้ใหญ่ 113 ตัวอย่างตามลำดับ พบว่ามีเพียง 4 ตัวอย่างเท่านั้นที่มีการกลายพันธุ์แบบมิสเซนส์ในยีนซ่อมแซม DNA MGMTในขณะที่ส่วนใหญ่มีการแสดงออกของ MGMT ลดลงเนื่องจากการเมทิลเลชันของบริเวณโปรโมเตอร์ของ MGMT (การเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์) ^{[ 112 ]}การศึกษาที่แตกต่างกัน 5 ชิ้นพบว่าระหว่าง 40% ถึง 90% ของมะเร็งลำไส้ใหญ่มีการแสดงออกของ MGMT ลดลงเนื่องจากการเมทิลเลชันของบริเวณโปรโมเตอร์ของ MGMT ^{[ 113 ] [ 114 ] [ 115 ] [ 116 ] [ 117 ]}

ในทำนองเดียวกัน จากมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่ขาดการซ่อมแซมความผิดพลาดของดีเอ็นเอจำนวน 119 รายที่ขาดการแสดงออกของยีนซ่อมแซมดีเอ็นเอPMS2พบว่า PMS2 ขาดหายไปใน 6 รายเนื่องจากการกลายพันธุ์ในยีน PMS2 ในขณะที่ใน 103 ราย การแสดงออกของ PMS2 ขาดหายไปเนื่องจากคู่ของมันคือMLH1ถูกยับยั้งเนื่องจากการเมทิลเลชั่นของโปรโมเตอร์ (โปรตีน PMS2 ไม่เสถียรในกรณีที่ไม่มี MLH1) ^{[ 118 ]}ในอีก 10 ราย การสูญเสียการแสดงออกของ PMS2 น่าจะเกิดจากการแสดงออกเกินของไมโครอาร์เอ็นเอ miR -155ซึ่งลดระดับ MLH1 ลง^{[ 119 ]}

ตัวอย่างเพิ่มเติม พบข้อบกพร่องทางเอพิเจเนติกในมะเร็งหลายชนิด (เช่น มะเร็งเต้านม มะเร็งรังไข่ มะเร็งลำไส้ใหญ่ และมะเร็งศีรษะและลำคอ) การขาดดุลสองหรือสามประการในการแสดงออกของERCC1 , XPFหรือ PMS2 เกิดขึ้นพร้อมกันในมะเร็งลำไส้ใหญ่ส่วนใหญ่ 49 รายที่ประเมินโดย Facista et al. ^{[ 120 ]}

แผนภูมิในส่วนนี้แสดงตัวแทนที่ก่อให้เกิดความเสียหายต่อ DNA บ่อยครั้ง ตัวอย่างของรอยโรคใน DNA ที่เกิดจากตัวแทนเหล่านั้น และเส้นทางที่จัดการกับความเสียหายของ DNA เหล่านี้ เอนไซม์อย่างน้อย 169 ชนิดถูกนำมาใช้โดยตรงในการซ่อมแซม DNA หรือมีอิทธิพลต่อกระบวนการซ่อมแซม DNA ^{[ 121 ]}ในจำนวนนี้ 83 ชนิดถูกนำมาใช้โดยตรงในการซ่อมแซมความเสียหายของ DNA 5 ประเภทที่แสดงในแผนภูมิ

ยีนบางส่วนที่ได้รับการศึกษาอย่างดีซึ่งเป็นศูนย์กลางของกระบวนการซ่อมแซมเหล่านี้แสดงอยู่ในแผนภูมิ การกำหนดชื่อยีนที่แสดงด้วยสีแดง สีเทา หรือสีฟ้า บ่งชี้ถึงยีนที่มักมีการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์ในมะเร็งชนิดต่างๆ บทความวิกิพีเดียเกี่ยวกับยีนแต่ละตัวที่ไฮไลต์ด้วยสีแดง สีเทา หรือสีฟ้า อธิบายถึงการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์และมะเร็งที่พบการกลายพันธุ์ทางเอพิเจเนติกส์เหล่านี้ บทความวิจารณ์^{[ 122 ]}และบทความสำรวจเชิงทดลองในวงกว้าง^{[ 123 ] [ 124 ]}ยังบันทึกความบกพร่องในการซ่อมแซม DNA ทางเอพิเจเนติกส์ส่วนใหญ่ในมะเร็งอีกด้วย

ยีนที่ไฮไลต์ด้วยสีแดงมักถูกลดระดับหรือปิดการทำงานโดยกลไกทางเอพิเจเนติกส์ในมะเร็งหลายชนิด เมื่อยีนเหล่านี้มีการแสดงออกต่ำหรือไม่มีการแสดงออกเลย ความเสียหายของดีเอ็นเออาจสะสมมากขึ้น ข้อผิดพลาดในการจำลองแบบผ่านความเสียหายเหล่านี้ (ดูการสังเคราะห์ข้ามรอยโรค ) อาจนำไปสู่การกลายพันธุ์ที่เพิ่มขึ้น และในที่สุดก็ก่อให้เกิดมะเร็ง การยับยั้งทางเอพิเจเนติกส์ของยีนซ่อมแซมดีเอ็นเอใน เส้นทางการซ่อมแซมดีเอ็นเอ ที่ถูกต้องดูเหมือนจะเป็นหัวใจสำคัญของการเกิดมะเร็ง

ยีนRAD51และBRCA2 ที่ไฮไลต์ด้วยสีเทา มีความจำเป็นสำหรับการซ่อมแซมแบบโฮโมโลจัสรีคอมบิเนชัน บางครั้งยีนเหล่านี้มีการแสดงออกมากเกินไปในเชิงอีพิเจเนติกส์ และบางครั้งก็มีการแสดงออกน้อยเกินไปในมะเร็งบางชนิด ดังที่ระบุไว้ในบทความวิกิพีเดียเกี่ยวกับ RAD51และBRCA2มะเร็งเหล่านี้มักมีความบกพร่องทางอีพิเจเนติกส์ในยีนซ่อมแซมดีเอ็นเออื่นๆ ความบกพร่องในการซ่อมแซมเหล่านี้มีแนวโน้มที่จะทำให้เกิดความเสียหายของดีเอ็นเอที่ไม่ได้รับการซ่อมแซมเพิ่มขึ้น การแสดงออกมากเกินไปของRAD51และBRCA2ที่พบในมะเร็งเหล่านี้อาจสะท้อนถึงแรงกดดันเชิงคัดเลือกสำหรับการ แสดงออกมากเกินไป ของ RAD51หรือBRCA2เพื่อชดเชย และการซ่อมแซมแบบโฮโมโลจัสรีคอมบิเนชันที่เพิ่มขึ้น เพื่อจัดการกับความเสียหายของดีเอ็นเอที่มากเกินไปอย่างน้อยบางส่วน ในกรณีที่RAD51หรือBRCA2มีการแสดงออกน้อยเกินไป สิ่งนี้เองก็จะนำไปสู่ความเสียหายของดีเอ็นเอที่ไม่ได้รับการซ่อมแซมเพิ่มขึ้น ข้อผิดพลาดในการจำลองแบบที่เกิดขึ้นหลังจากความเสียหายเหล่านี้ (ดูการสังเคราะห์ข้ามรอยโรค ) อาจทำให้เกิดการกลายพันธุ์และมะเร็งเพิ่มขึ้น ดังนั้นการแสดงออกของRAD51หรือBRCA2 ที่ต่ำกว่าปกติ จึงอาจเป็นสารก่อมะเร็งได้

ยีนที่ไฮไลต์ด้วยสีฟ้าอยู่ใน วิถี การเชื่อมต่อปลายโดยอาศัยไมโครโฮโมโลจี (MMEJ) และมีการเพิ่มการแสดงออกในมะเร็ง MMEJ เป็นวิถีการซ่อมแซมที่ไม่ถูกต้องและมีโอกาสผิดพลาดสูงสำหรับรอยแตกสองสายของดีเอ็นเอ ในการซ่อมแซมรอยแตกสองสายด้วย MMEJ โฮโมโลจีของเบสคู่สม 5-25 คู่ระหว่างสายดีเอ็นเอทั้งสองคู่ก็เพียงพอที่จะจัดเรียงสายดีเอ็นเอให้ตรงกัน แต่โดยปกติแล้วจะมีปลายที่ไม่ตรงกัน (flaps) อยู่ MMEJ จะกำจัดนิวคลีโอไทด์ส่วนเกิน (flaps) ตรงจุดที่สายดีเอ็นเอเชื่อมต่อกัน จากนั้นจึงเชื่อมต่อสายดีเอ็นเอเพื่อสร้างเกลียวคู่ดีเอ็นเอที่สมบูรณ์ MMEJ เกือบทุกครั้งเกี่ยวข้องกับการลบอย่างน้อยส่วนเล็ก ๆ ดังนั้นจึงเป็นวิถีที่ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์^{[ 33 ]} FEN1ซึ่งเป็นเอนโดนิวคลีเอสแบบแฟลปใน MMEJ จะเพิ่มขึ้นทางเอพิเจเนติกส์โดยการลดเมทิลเลชั่นของโปรโมเตอร์ และมีการแสดงออกมากเกินไปในมะเร็งเต้านมส่วนใหญ่^{[ 125 ]}ต่อมลูกหมาก[ ^{126 ] กระเพาะ อาหาร [ 127 ] [ 128 ]}นิวโรบ ลาส ^{โต มา [ 129 ]}ตับอ่อน^{[ 130 ]}และปอด^{[ 131 ]} PARP1 ยังมีการแสดงออกมากเกินไปเมื่อไซต์ETS ในบริเวณโปรโมเตอร์มีการลดเมทิลเลชั่ น ทางเอพิเจเนติกส์ และสิ่งนี้มีส่วนทำให้เกิดความก้าวหน้าของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก^{[ 132 ]}และมะเร็งรังไข่ชนิดซีรัสที่กลายพันธุ์ BRCA ^{[ 133 ]}ยีนอื่นๆ ใน เส้นทาง MMEJก็มีการแสดงออกมากเกินไปในมะเร็งหลายชนิด (ดูMMEJสำหรับสรุป) และแสดงเป็นสีฟ้าเช่นกัน

กิจกรรมที่แตกต่างกันของเส้นทางการซ่อมแซม DNA ในภูมิภาคต่างๆ ของจีโนมมนุษย์ทำให้การกลายพันธุ์กระจายตัวอย่างไม่สม่ำเสมอภายในจีโนมของเนื้องอก^{[ 134 ] [ 135 ]} โดยเฉพาะอย่างยิ่ง บริเวณที่มีจีนจำนวนมากและจำลองตัวเองเร็วในจีโนมมนุษย์จะมีอัตราการกลายพันธุ์ต่ำกว่าเฮเท อโรโครมาตินที่มีจีนน้อยและจำลองตัวเองช้ากลไกหนึ่งที่อยู่เบื้องหลังเรื่องนี้เกี่ยวข้องกับการดัดแปลงฮิสโตนH3K36me3ซึ่งสามารถดึงดูดโปรตีนซ่อมแซมความผิดพลาด^{[ 136 ]}จึงทำให้อัตราการกลายพันธุ์ในบริเวณที่มีเครื่องหมายH3K36me3 ลดลง ^{[ 137 ]}กลไกสำคัญอีกประการหนึ่งเกี่ยวข้องกับการซ่อมแซมการตัดนิวคลีโอไทด์ซึ่งสามารถถูกดึงดูดโดยกลไกการถอดรหัส ทำให้อัตราการกลายพันธุ์ในยีนที่ทำงานอยู่ลดลง^{[ 135 ]}และบริเวณโครมาตินเปิดอื่นๆ^{[ 138 ]}

ความเสียหายต่อดีเอ็นเอเป็นเรื่องที่พบได้บ่อยและมีการซ่อมแซมอยู่ตลอดเวลา การเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์อาจเกิดขึ้นพร้อมกับการซ่อมแซมดีเอ็นเอจากความเสียหายจากออกซิเดชันหรือการแตกหักของสายดีเอ็นเอสองสาย ในเซลล์มนุษย์ ความเสียหายต่อดีเอ็นเอจากออกซิเดชันเกิดขึ้นประมาณ 10,000 ครั้งต่อวัน และการแตกหักของสายดีเอ็นเอสองสายเกิดขึ้นประมาณ 10 ถึง 50 ครั้งต่อรอบการแบ่งเซลล์ในเซลล์ร่างกายที่กำลังแบ่งตัว (ดูความเสียหายต่อดีเอ็นเอ (ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ) ) ข้อได้เปรียบเชิงคัดเลือกของการซ่อมแซมดีเอ็นเอคือการช่วยให้เซลล์อยู่รอดได้เมื่อเผชิญกับความเสียหายต่อดีเอ็นเอ ส่วนข้อได้เปรียบเชิงคัดเลือกของการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์ที่เกิดขึ้นพร้อมกับการซ่อมแซมดีเอ็นเอนั้นยังไม่ชัดเจน

ในสภาวะคงที่ (โดยมีการเกิดความเสียหายภายในและได้รับการซ่อมแซม) จะมีกัวนีนที่เสียหายจากการออกซิเดชันประมาณ 2,400 ตัวที่ก่อตัวเป็น8-oxo-2'-deoxyguanosine (8-OHdG) ในดีเอ็นเอของเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมโดยเฉลี่ย^{[ 139 ]} 8-OHdG คิดเป็นประมาณ 5% ของความเสียหายจากการออกซิเดชันที่พบได้ทั่วไปในดีเอ็นเอ^{[ 140 ]} กัวนีนที่ถูกออกซิไดซ์ไม่ได้เกิดขึ้นแบบสุ่มในบรรดากัวนีนทั้งหมดในดีเอ็นเอ มีความชอบลำดับสำหรับกัวนีนที่ไซต์ CpG ที่ถูกเมทิลเลต (ไซโตซีนตามด้วยกัวนีนตามทิศทาง 5' → 3'และไซโตซีนถูกเมทิลเลต (5-mCpG)) ^{[ 141 ]} ไซต์ 5-mCpG มีศักยภาพในการแตกตัวเป็นไอออนต่ำที่สุดสำหรับการออกซิเดชันของกัวนีน

กัวนีนที่ถูกออกซิไดซ์มีศักยภาพในการจับคู่ผิดพลาดและก่อให้เกิดการกลายพันธุ์^{[ 143 ]} ออก โซกัวนีนไกลโคซิเลส (OGG1) เป็นเอนไซม์หลักที่รับผิดชอบในการตัดกัวนีนที่ถูกออกซิไดซ์ออกในระหว่างการซ่อมแซม DNA OGG1 ค้นหาและจับกับ 8-OHdG ภายในไม่กี่วินาที^{[ 144 ]} อย่างไรก็ตาม OGG1 ไม่ได้ตัด 8-OHdG ออกทันที ในเซลล์ HeLa การกำจัด 8-OHdG ครึ่งหนึ่งของค่าสูงสุดเกิดขึ้นใน 30 นาที^{[ 145 ]}และในหนูที่ได้รับรังสี 8-OHdG ที่เกิดขึ้นในตับของหนูจะถูกกำจัดออกไปโดยมีครึ่งชีวิต 11 นาที^{[ 140 ]}

เมื่อ OGG1 อยู่ที่กัวนีนที่ถูกออกซิไดซ์ภายในไซต์ CpG ที่ถูกเมทิลเลชัน มันจะดึงดูดTET1ไปยังรอยโรค 8-OHdG (ดูรูป) ซึ่งทำให้ TET1 สามารถกำจัดเมทิลเลชันของไซโตซีนที่ถูกเมทิลเลชันที่อยู่ติดกันได้^{[ 146 ]}การกำจัดเมทิลเลชันของไซโตซีนเป็นการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์^{[ 147 ]}

ตัวอย่างเช่น เมื่อเซลล์เยื่อบุผิวเต้านมของมนุษย์ได้รับการรักษาด้วย H2O2 _{เป็นเวลา}หกชั่วโมง 8-OHdG จะเพิ่มขึ้นประมาณ 3.5 เท่าใน DNA และทำให้เกิดการลดเมทิลเลชั่นของ 5-เมทิลไซโตซีนในจีโนมประมาณ 80% [ ^{142 ] การ} ลดเมทิลเลชั่นของ CpG ในโปรโมเตอร์ของยีนโดย กิจกรรม ของเอนไซม์ TETจะเพิ่มการถอดรหัสของยีนเป็น mRNA ^{[ 148 ]} ในเซลล์ที่ได้รับการรักษาด้วย_{H2O2 ยีน}เฉพาะหนึ่งยีนได้รับการตรวจสอบคือBACE1 [ ^{142 ] ระดับ} เมทิลเลชั่นของCpG island ของ BACE1 ลดลง (การเปลี่ยนแปลงทางเอ พิเจเนติก) และทำให้การแสดงออกของmRNA ของ BACE1 เพิ่มขึ้นประมาณ 6.5 เท่า

_{ในขณะที่การบ่มด้วย H2O2 เป็น}เวลาหกชั่วโมงทำให้เกิดการลดเมทิลเลชั่นของไซต์ 5-mCpG อย่างมาก แต่การบ่มด้วย H2O2 ในระยะเวลาที่สั้นกว่า_{ดูเหมือนจะ}ส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์อื่นๆ การรักษาเซลล์ด้วย H2O2 _เป็น เวลา 30 นาทีทำให้โปรตีนซ่อมแซมความผิดพลาดแบบเฮเทอโรไดเม อ_ร์ MSH2-MSH6 ดึงดูด DNA เมทิลทรานสเฟอเร ส1 (DNMT1) ไปยังไซต์ที่มีความเสียหายของ DNA จากออกซิเดชั่นบางชนิด^{[ 149 ]}ซึ่งอาจทำให้เกิดการเพิ่มเมทิลเลชั่นของไซโตซีน (การเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์) ในตำแหน่งเหล่านี้

Jiang et al. ^{[ 150 ]}ได้ทำการรักษาเซลล์ HEK 293ด้วยสารที่ก่อให้เกิดความเสียหายต่อ DNA จากออกซิเดชัน ( โพแทสเซียมโบรเมต (KBrO3) หรือโพแทสเซียมโครเมต (K2CrO4)) การซ่อมแซมแบบตัดฐาน (BER) ของความเสียหายจากออกซิเดชันเกิดขึ้นโดยเอนไซม์ซ่อมแซม DNA โพลีเมอเรสเบตาที่ไปอยู่ที่กัวนีนที่ถูกออกซิไดซ์ โพลีเมอเรสเบตาเป็นโพลีเมอเรสหลักของมนุษย์ในการซ่อมแซม BER แบบสั้นๆ ของความเสียหายต่อ DNA จากออกซิเดชัน Jiang et al. ^{[ 150 ]}ยังพบว่าโพลีเมอเรสเบตาได้ดึงดูด โปรตีน DNA เมทิลทรานสเฟอเรส DNMT3b ไปยังตำแหน่งการซ่อมแซม BER จากนั้นพวกเขาได้ประเมินรูปแบบการเมทิลเลชันในระดับนิวคลีโอไทด์เดี่ยวในบริเวณเล็กๆ ของ DNA ซึ่งรวมถึง บริเวณ โปรโมเตอร์และบริเวณการถอดรหัสช่วงต้นของ ยีน BRCA1ความเสียหายต่อ DNA จากออกซิเดชันจากโบรเมตได้ปรับเปลี่ยนรูปแบบการเมทิลเลชันของ DNA (ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์) ที่ไซต์ CpG ภายในบริเวณของ DNA ที่ศึกษา ในเซลล์ที่ไม่ได้รับการรักษา CpG ที่ตำแหน่ง −189, −134, −29, −19, +16 และ +19 ของยีน BRCA1 มีไซโตซีนที่ถูกเมทิลเลชัน (โดยการนับเลขเริ่มจาก ตำแหน่งเริ่มต้นการถอดรหัส mRNAและเลขลบแสดงถึงนิวคลีโอไทด์ใน บริเวณ โปรโมเตอร์ ต้นน้ำ ) การเกิดออกซิเดชันที่เกิดจากการรักษาด้วยโบรเมตส่งผลให้ไซโตซีนที่ถูกเมทิลเลชันที่ตำแหน่ง −189, −134, +16 และ +19 หายไป และยังนำไปสู่การสร้างเมทิลเลชันใหม่ที่ CpG ที่ตำแหน่ง −80, −55, −21 และ +8 หลังจากที่การซ่อมแซม DNA เกิดขึ้น

อย่างน้อยสี่บทความรายงานการคัดเลือกDNA เมทิลทรานสเฟอเรส 1 (DNMT1)ไปยังตำแหน่งที่มีการแตกของสาย DNA สองสาย^{[ 151 ] [ 152 ] [ 108 ] [ 153 ]} ในระหว่างการซ่อมแซมแบบโฮโมโลจัสรีคอมบิเนชัน (HR)ของการแตกของสาย DNA สองสาย การมีส่วนร่วมของ DNMT1 ทำให้สาย DNA ที่ได้รับการซ่อมแซมทั้งสองสายมีระดับของไซโตซีนที่ถูกเมทิลเลชันแตกต่างกัน สายหนึ่งจะถูกเมทิลเลชันบ่อยครั้งที่ตำแหน่ง CpG ประมาณ 21 ตำแหน่งที่อยู่ถัดจากจุดแตกของสาย DNA สองสายที่ได้รับการซ่อมแซม ส่วนสาย DNA อีกสายหนึ่งจะสูญเสียการเมทิลเลชันที่ตำแหน่ง CpG ประมาณ 6 ตำแหน่งที่เคยถูกเมทิลเลชันมาก่อนที่อยู่ถัดจากจุดแตกของสาย DNA สองสาย รวมถึงสูญเสียการเมทิลเลชันที่ตำแหน่ง CpG ประมาณ 5 ตำแหน่งที่เคยถูกเมทิลเลชันมาก่อนที่อยู่ก่อนหน้าจุดแตกของสาย DNA สองสาย เมื่อโครโมโซมถูกจำลอง จะทำให้เกิดโครโมโซมลูกสาวหนึ่งตัวที่มีเมทิลเลชั่นสูงบริเวณปลายน้ำของตำแหน่งแตกหักก่อนหน้า และอีกตัวหนึ่งไม่มีเมทิลเลชั่นในบริเวณทั้งต้นน้ำและปลายน้ำของตำแหน่งแตกหักก่อนหน้า สำหรับยีนที่แตกหักจากการแตกของสายคู่ ครึ่งหนึ่งของเซลล์ลูกหลานจะแสดงออกยีนนั้นในระดับสูง และอีกครึ่งหนึ่งของเซลล์ลูกหลานจะแสดงออกยีนนั้นน้อยลง เมื่อโคลนของเซลล์เหล่านี้ถูกเลี้ยงไว้เป็นเวลาสามปี รูปแบบเมทิลเลชั่นใหม่จะคงอยู่ตลอดช่วงเวลานั้น^{[ 154 ]}

ในหนูที่มีการแทรกการรวมตัวใหม่แบบโฮโมโลยีที่ควบคุมโดย CRISPR ในจีโนมของพวกมัน พบว่ามีการเติมเมทิลจำนวนมากที่ไซต์ CpG ภายในการแทรกที่เกี่ยวข้องกับการแตกของสายคู่^{[ 155 ]}

การซ่อมแซมการแตกของสายคู่โดยการเชื่อมต่อปลายที่ไม่เหมือนกัน (NHEJ) สามารถทำให้เกิดการลดเมทิลเลชันของไซโตซีนในดีเอ็นเอที่มีอยู่ก่อนแล้วจำนวนเล็กน้อยที่อยู่ถัดจากจุดแตกของสายคู่ที่ได้รับการซ่อมแซม ^{[ 152 ]} งานวิจัยเพิ่มเติมโดย Allen et al. ^{[ 156 ]}แสดงให้เห็นว่า NHEJ ของการแตกของสายคู่ในดีเอ็นเอในเซลล์สามารถทำให้เกิดเซลล์ลูกหลานบางเซลล์ที่มีการแสดงออกของยีนที่มีการแตกของสายคู่เริ่มต้นถูกยับยั้ง และเซลล์ลูกหลานบางเซลล์มีการแสดงออกของยีนนั้นสูงเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์ที่เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซม NHEJ ความถี่ของการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์ที่ทำให้เกิดการยับยั้งยีนหลังจากการซ่อมแซม NHEJ ของการแตกของสายคู่ในดีเอ็นเอในยีนนั้นอาจอยู่ที่ประมาณ 0.9% ^{[ 108 ]}

กระบวนการพื้นฐานของการซ่อมแซม DNA นั้นได้รับการอนุรักษ์ไว้ อย่างสูง ทั้งในโปรคาริโอตและยูคาริโอตและแม้กระทั่งในแบคทีริโอเฟจ ( ไวรัสที่ติดเชื้อแบคทีเรีย ) อย่างไรก็ตาม สิ่งมีชีวิตที่ซับซ้อนกว่าที่มีจีโนมที่ซับซ้อนกว่าก็จะมีกลไกการซ่อมแซมที่ซับซ้อนกว่าตามไปด้วย^{[ 157 ]} ความสามารถของ โมทีฟโครงสร้างโปรตีนจำนวนมากในการเร่งปฏิกิริยาเคมีที่เกี่ยวข้องมีบทบาทสำคัญในการพัฒนากลไกการซ่อมแซมในระหว่างวิวัฒนาการ สำหรับการทบทวนสมมติฐานที่เกี่ยวข้องกับวิวัฒนาการของการซ่อมแซม DNA อย่างละเอียด โปรดดูที่^{[ 158 ]}

บันทึกฟอสซิลบ่งชี้ว่าสิ่งมีชีวิตเซลล์เดียวเริ่มแพร่หลายบนโลกในช่วง ยุค พรีแคมเบรียนแม้ว่าช่วงเวลาที่สิ่งมีชีวิตสมัยใหม่ที่เรารู้จักถือกำเนิดขึ้นนั้นยังไม่ชัดเจนกรดนิวคลีอิกกลายเป็นวิธีการเข้ารหัสข้อมูลทางพันธุกรรมเพียงอย่างเดียวและเป็นสากล ซึ่งต้องอาศัยกลไกการซ่อมแซมดีเอ็นเอ ซึ่งในรูปแบบพื้นฐานนั้นได้รับการสืทอดมาจากบรรพบุรุษร่วมกันของสิ่งมีชีวิตที่มีอยู่ทั้งหมด การเกิดขึ้นของชั้นบรรยากาศโลกที่มีออกซิเจนสูง (ที่รู้จักกันในชื่อ " หายนะจากออกซิเจน ") อันเนื่องมาจาก สิ่งมีชีวิต ที่สังเคราะห์แสงได้รวมถึงการมีอยู่ของอนุมูลอิสระ ที่อาจเป็นอันตราย ในเซลล์อันเนื่องมาจากการฟอสฟอริเลชันแบบออกซิเดชันทำให้เกิดความจำเป็นในการวิวัฒนาการของกลไกการซ่อมแซมดีเอ็นเอที่ทำหน้าที่เฉพาะในการต่อต้านความเสียหายที่เกิดจากความเครียดจากออกซิเดชันอย่างไรก็ตาม กลไกที่ทำให้เกิดสิ่งนี้ขึ้นนั้นยังไม่ชัดเจน

ในบางโอกาส ความเสียหายของ DNA อาจไม่ได้รับการซ่อมแซม หรือได้รับการซ่อมแซมโดยกลไกที่มีข้อผิดพลาด ซึ่งส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงจากลำดับเดิม เมื่อเกิดเหตุการณ์เช่นนี้การกลายพันธุ์อาจแพร่กระจายไปยังจีโนมของลูกหลานของเซลล์ หากเหตุการณ์ดังกล่าวเกิดขึ้นใน เซลล์ สืบพันธุ์ที่จะสร้างแกมีต ในที่สุด การกลายพันธุ์นั้นมีศักยภาพที่จะถูกส่งต่อไปยังลูกหลานของสิ่งมีชีวิต อัตราการวิวัฒนาการในสปีชีส์ใดสปีชีส์หนึ่ง (หรือในยีนใดยีนหนึ่ง) เป็นฟังก์ชันของอัตราการกลายพันธุ์ ดังนั้น อัตราและความแม่นยำของกลไกการซ่อมแซม DNA จึงมีอิทธิพลต่อกระบวนการเปลี่ยนแปลงทางวิวัฒนาการ^{[ 159 ]}การป้องกันและการซ่อมแซมความเสียหายของ DNA ไม่ส่งผลต่ออัตราการปรับตัวโดยการควบคุมยีนและการรวมตัวใหม่และการคัดเลือกอัลลีล ในทางกลับกัน การซ่อมแซมและการป้องกันความเสียหายของ DNA มีอิทธิพลต่ออัตราการสะสมของการกลายพันธุ์ที่ไม่สามารถซ่อมแซมได้ มีประโยชน์ ขยายรหัส และถ่ายทอดได้ และชะลอการทำงานของกลไกวิวัฒนาการในการขยายจีโนมของสิ่งมีชีวิตที่มีฟังก์ชันการทำงานใหม่ ความตึงเครียดระหว่างความสามารถในการวิวัฒนาการและการซ่อมแซมและการป้องกันการกลายพันธุ์นั้น จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติม

เทคโนโลยีที่ชื่อว่า clustered regularly interspaced short palindromic repeat (เรียกสั้นๆ ว่าCRISPR -Cas9) ถูกค้นพบในปี 2012 เทคโนโลยีใหม่นี้ช่วยให้ผู้ที่มีความรู้ด้านชีววิทยาโมเลกุลสามารถเปลี่ยนแปลงยีนของสิ่งมีชีวิตชนิดใดก็ได้ด้วยความแม่นยำ โดยการเหนี่ยวนำให้เกิดความเสียหายต่อ DNA ณ จุดที่เฉพาะเจาะจง จากนั้นจึงเปลี่ยนแปลงกลไกการซ่อมแซม DNA เพื่อแทรกยีนใหม่^{[ 160 ]}เทคโนโลยีนี้มีราคาถูกกว่า มีประสิทธิภาพมากกว่า และแม่นยำกว่าเทคโนโลยีอื่นๆ ด้วยความช่วยเหลือของ CRISPR-Cas9 นักวิทยาศาสตร์สามารถแก้ไขส่วนต่างๆ ของจีโนมได้โดยการลบ เพิ่ม หรือเปลี่ยนแปลงส่วนต่างๆ ในลำดับ DNA

• สื่อที่เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซม DNAใน Wikimedia Commons
• การบรรยายเรื่องการซ่อมแซม DNA ของสถาบันมะเร็งรอสเวลล์พาร์ค
• รายชื่อยีนซ่อมแซมดีเอ็นเอของมนุษย์อย่างครบถ้วน
• โครงสร้างสามมิติของเอนไซม์ซ่อมแซมดีเอ็นเอบางชนิด
• Machado CR, Menck CF (ธันวาคม 1997). "โรคที่เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซม DNA ของมนุษย์: จากความไม่เสถียรของจีโนมไปสู่มะเร็ง" . วารสารพันธุศาสตร์ของบราซิล . 20 (4): 755– 762. doi : 10.1590/S0100-84551997000400032 .
• กลุ่มผู้สนใจพิเศษด้านการซ่อมแซมดีเอ็นเอ
• บทความเรื่อง "การซ่อมแซม DNA" ถูกเก็บถาวรไว้ในWayback Machine เมื่อวันที่ 12 กุมภาพันธ์ 2018
• ความเสียหายของ DNA และการซ่อมแซม DNA
• โรคโปรเจเรียแบบแบ่งส่วน
• Hakem R (กุมภาพันธ์ 2551). "การซ่อมแซมความเสียหายของ DNA; สิ่งที่ดี สิ่งที่ไม่ดี และสิ่งที่น่าเกลียด"วารสารEMBO 27 ( 4): 589– 605. Bibcode : 2008EMBO...27..589H . doi : 10.1038/emboj.2008.15 . PMC  2262034 . PMID  18285820 .
• Morales ME, Derbes RS, Ade CM, Ortego JC, Stark J, Deininger PL และคณะ (2016). "การสัมผัสโลหะหนักส่งผลต่อผลลัพธ์ของการซ่อมแซม DNA ที่มีรอยแตกสองสาย" PLOS ONE . ​​11 (3) e0151367. Bibcode : 2016PLoSO..1151367M . doi : 10.1371/journal.pone.0151367 . PMC  4788447 . PMID  26966913 .