ในทางชีววิทยาฮิสโตนเป็นโปรตีนเบส สูงที่ มี กรด อะมิโนไลซีนและอาร์จินีน จำนวนมาก พบในนิวเคลียสของเซลล์ยูคาริโอตและในไฟลัมอาร์เคี ยส่วนใหญ่ ฮิสโตน ทำหน้าที่เป็นแกนหมุนที่DNA พันรอบ เพื่อสร้างหน่วยโครงสร้างที่เรียกว่านิวคลีโอโซม^{[ 1 ] [ 2 ]}นิวคลีโอโซมจะถูกพันเป็นเส้นใยขนาด 30 นาโนเมตร ซึ่งก่อตัวเป็น โครมาตินที่อัดแน่นฮิสโตนป้องกันไม่ให้ DNA พันกันและปกป้องDNA จากความเสียหายนอกจากนี้ ฮิสโตนยังมีบทบาทสำคัญในการควบคุมยีนและการจำลองแบบ DNAหากไม่มีฮิสโตน DNA ที่คลายตัวในโครโมโซมจะยาวมาก ตัวอย่างเช่น เซลล์มนุษย์แต่ละเซลล์มี DNA ประมาณ 1.8 เมตรหากยืดออกจนสุด อย่างไรก็ตาม เมื่อพันรอบฮิสโตน ความยาวนี้จะลดลงเหลือประมาณ 9 ไมโครเมตร (0.009 มม.) ของเส้นใยโครมาตินขนาดเส้นผ่านศูนย์กลาง 30 นาโนเมตร^{[ 3 ]}

ฮิสโตนมีห้าตระกูล ได้แก่ H1/H5 (ฮิสโตนเชื่อมโยง), H2, H3 และ H4 (ฮิสโตนแกนกลาง) แกนกลางของนิวคลีโอโซมเกิดจากไดเมอร์ H2A-H2B สองตัวและ เตตระเมอร์ H3-H4 หนึ่งตัว การพันกันอย่างแน่นหนาของ DNA รอบฮิสโตน ส่วนใหญ่เป็นผลมาจาก แรงดึงดูด ทางไฟฟ้าสถิตระหว่างฮิสโตนที่มีประจุบวกและโครงสร้างฟอสเฟตของ DNA ที่มีประจุลบ

ฮิสโตนอาจได้รับการดัดแปลงทางเคมีผ่านการทำงานของเอนไซม์เพื่อควบคุมการถอดรหัสยีน การดัดแปลงที่พบได้บ่อยที่สุดคือการเติมหมู่เมทิลลง บนกรดอะมิ โนอาร์จินีนหรือไลซีน หรือการเติม หมู่แอซิทิลลงบน ไลซีน การเติมหมู่เมทิลสามารถส่งผลต่อวิธีการที่โปรตีนอื่นๆ เช่นปัจจัยการถอดรหัส ทำปฏิกิริยากับนิวคลีโอโซม การเติมหมู่แอซิทิลลงบนไลซีนจะกำจัดประจุบวกบนไลซีน ทำให้แรงดึงดูดทางไฟฟ้าสถิตระหว่างฮิสโตนและดีเอ็นเออ่อนลง ส่งผลให้ดีเอ็นเอคลายตัวบางส่วน ทำให้เข้าถึงได้ง่ายขึ้นสำหรับการแสดงออกของยีน

โปรตีนฮิสโตนมีห้าตระกูลหลัก ได้แก่^H1 /H5 ^{, H2A, H2B, H3 และ H4 [ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}ฮิสโตนH2A , H2B , H3 ^{และ H4 เป็นที่รู้จักกันในชื่อฮิส} โตนแกนกลางหรือฮิสโตนนิวคลีโอโซม ในขณะที่ฮิ สโตน H1/H5 เป็นที่รู้จักกันในชื่อฮิสโตนเชื่อมโยง

ฮิสโตนหลักทั้งหมดมีอยู่เป็นไดเมอร์ซึ่งมีความคล้ายคลึงกันตรงที่พวกมันทั้งหมดมีโดเมนพับฮิสโตน: อัลฟาเฮลิกซ์สามอันที่เชื่อมต่อกันด้วยลูปสองอัน โครงสร้างเฮลิกซ์นี้เองที่ทำให้เกิดปฏิสัมพันธ์ระหว่างไดเมอร์ที่แตกต่างกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งในลักษณะหัว-หาง (เรียกอีกอย่างว่าโมทีฟจับมือ) ^{[ 7 ]}ไดเมอร์ที่แตกต่างกันสี่ตัวที่เกิดขึ้นจะมารวมกันเพื่อสร้างนิวคลีโอโซมแกน แปดหน่วย ซึ่งมีเส้นผ่านศูนย์กลางประมาณ 63 อังสตรอม ( อนุภาคคล้าย โซลีนอยด์ (DNA) ) DNA ประมาณ 146 คู่เบส (bp) จะพันรอบอนุภาคแกนนี้ 1.65 ครั้งในการหมุนซูเปอร์เฮลิกซ์แบบมือซ้ายเพื่อให้ได้อนุภาคที่มีขนาดประมาณ 100 อังสตรอม^{[ 8 ]} ฮิสโตนเชื่อมโยง H1 จะจับกับนิวคลีโอโซมที่ตำแหน่งทางเข้าและทางออกของ DNA จึงล็อค DNA ไว้ในตำแหน่ง^{[ 9 ]}และทำให้เกิดโครงสร้างลำดับสูงขึ้นได้ การก่อตัวขั้นพื้นฐานที่สุดคือเส้นใยขนาด 10 นาโนเมตรหรือโครงสร้างลูกปัดบนสาย กระบวนการนี้เกี่ยวข้องกับการพันกันของ DNA รอบนิวคลีโอโซม โดยมี DNAประมาณ 50 คู่เบส คั่นระหว่าง นิวคลีโอโซมแต่ละคู่(เรียกอีกอย่างว่าDNA เชื่อมโยง ) โครงสร้างระดับสูงกว่านั้น ได้แก่ เส้นใย 30 นาโนเมตร (ที่ก่อตัวเป็นรูปซิกแซกไม่สม่ำเสมอ) และเส้นใย 100 นาโนเมตร ซึ่งเป็นโครงสร้างที่พบในเซลล์ปกติ ในระหว่างการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิสและไมโอซิสโครโมโซม ที่ควบแน่น จะถูกประกอบขึ้นผ่านปฏิกิริยาระหว่างนิวคลีโอโซมและโปรตีนควบคุมอื่นๆ

ฮิสโตนแบ่งออกเป็นฮิสโตนแบบแคนอนิกที่ขึ้นอยู่กับการจำลองแบบ ซึ่งยีนของฮิสโตนเหล่านี้จะถูกแสดงออกในช่วงระยะ Sของวงจรเซลล์และฮิสโตนแบบแปรผัน ที่ไม่ขึ้นกับการจำลองแบบ ซึ่ง จะถูกแสดงออกตลอดวงจรเซลล์ ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ยีนที่เข้ารหัสฮิสโตนแบบแคนอนิกมักจะรวมกลุ่มกันตามโครโมโซมใน 4 ตำแหน่ง ที่อนุรักษ์ไว้ อย่างสูง ไม่มีอินทรอนและใช้โครงสร้างก้านห่วงที่ปลาย 3'แทนที่จะเป็นหางโพลีเอยีนที่เข้ารหัสฮิสโตนแบบแปรผันมักจะไม่รวมกลุ่มกัน มีอินทรอน และ mRNA ของพวกมันถูกควบคุมด้วยหางโพลีเอ^{[ 10 ]}สิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ที่ซับซ้อนมักจะมีฮิสโตนแบบแปรผันจำนวนมากขึ้น ซึ่งทำหน้าที่หลากหลายแตกต่างกันไป ในเชิงหน้าที่ ฮิสโตนแบบแปรผันมีส่วนช่วยในการควบคุมการถอดรหัส ความทรงจำทางเอพิเจเนติก และการซ่อมแซม DNA โดยทำหน้าที่เฉพาะนอกเหนือจากการบรรจุนิวคลีโอโซม ซึ่งมีบทบาทที่แตกต่างกันในพลวัตของโครมาติน ตัวอย่างเช่นH2A.Zมีความเข้มข้นสูงในองค์ประกอบควบคุมและโปรโมเตอร์ของยีนที่ถูกถอดรหัสอย่างแข็งขัน ซึ่งจะปรับความเสถียรของนิวคลีโอโซมและการจับของปัจจัยการถอดรหัส ในทางตรงกันข้าม H3.3 ซึ่งเป็นตัวแปรทดแทนของฮิสโตน H3เกี่ยวข้องกับการถอดรหัสอย่างแข็งขันและถูกสะสมไว้ที่องค์ประกอบตัวเร่งและตัวยีนที่ถูกถอดรหัสเป็นพิเศษ ตัวแปรที่สำคัญอีกตัวหนึ่งคือCENPAจะแทนที่ H3 ในนิวคลีโอโซมเซนโทรเมียร์ ซึ่งเป็นรากฐานโครงสร้างที่จำเป็นสำหรับการแยกโครโมโซม^{[ 11 ]}

ตัวแปรยังมีบทบาทสำคัญในการซ่อมแซม DNAตัวแปรเช่น H2A.X จะถูกฟอสโฟรีเลตที่บริเวณที่ DNA เสียหาย ซึ่งเป็นบริเวณที่โปรตีนซ่อมแซมจะเข้ามา การดัดแปลงนี้ซึ่งโดยทั่วไปเรียกว่า γH2A.X ทำหน้าที่เป็นสัญญาณสำคัญในการตอบสนองของเซลล์ต่อการแตกของสายคู่ทำให้กระบวนการซ่อมแซม DNA มีประสิทธิภาพ ความบกพร่องในการควบคุมตัวแปรฮิสโตนมีความเชื่อมโยงกับความไม่เสถียรของจีโนมซึ่งเป็นลักษณะเด่นของมะเร็งหลายชนิดและโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ^{[ 12 ]}

ข้อมูลล่าสุดเกี่ยวกับบทบาทของฮิสโตนชนิดต่างๆ กำลังสะสมมากขึ้น โดยเน้นถึงความเชื่อมโยงเชิงฟังก์ชันระหว่างชนิดต่างๆ และการควบคุมการพัฒนาของสิ่งมีชีวิตอย่างละเอียดอ่อน^{[ 13 ]}โปรตีนฮิสโตนชนิดต่างๆ จากสิ่งมีชีวิตที่แตกต่างกัน การจำแนกประเภท และคุณลักษณะเฉพาะของแต่ละชนิด สามารถพบได้ในฐานข้อมูล"HistoneDB 2.0 - Variants" ^{[ 14 ] [ 15 ]} นอกจากนี้ยังมีการค้นพบและระบุ ยีนเทียมหลายตัวในลำดับที่ใกล้เคียงกับยีนออร์โธล็อกเชิงฟังก์ชันของพวกมัน^{[ 16 ] [ 17 ]}

ต่อไปนี้เป็นรายชื่อโปรตีนฮิสโตนของมนุษย์ ยีน และยีนเทียม: ^{[ 10 ]}

แกนกลาง ของนิวคลีโอโซมประกอบด้วยไดเมอร์ H2A-H2B สองตัว และเตตระเมอร์ H3-H4 หนึ่งตัว ทำให้เกิดโครงสร้าง สามมิติที่เกือบ สมมาตรกัน( สมมาตร C2 ; โมเลกุลขนาด ใหญ่หนึ่งตัว เป็นภาพสะท้อนของอีกตัวหนึ่ง) ^{[ 8 ]}ไดเมอร์ H2A-H2B และเตตระเมอร์ H3-H4 ยังแสดงสมมาตรแบบซูโดไดแอดอีกด้วย ฮิสโตน 'แกนกลาง' ทั้ง 4 ตัว (H2A, H2B, H3 และ H4) มีโครงสร้างที่ค่อนข้างคล้ายคลึงกันและได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างสูงตลอดวิวัฒนาการโดยทั้งหมดมีโมทีฟ ' เฮลิกซ์ เทิร์น เฮลิกซ์ เทิร์น เฮลิกซ์' (โมทีฟโปรตีนที่จับกับ DNA ซึ่งจดจำลำดับ DNA ที่เฉพาะเจาะจง) พวกมันยังมีคุณสมบัติร่วมกันคือมี 'หาง' ยาวที่ปลายด้านหนึ่งของ โครงสร้าง กรดอะมิโนซึ่งเป็นตำแหน่งของการดัดแปลงหลังการแปล (ดูด้านล่าง) ^{[ 18 ]}

ฮิสโตนของอาร์เคียมีโครงสร้างไดเมอร์แบบ H3-H4 ที่สร้างจากหน่วยประเภทเดียวเท่านั้น โครงสร้างไดเมอร์ดังกล่าวสามารถเรียงซ้อนกันเป็นซูเปอร์เฮลิกซ์สูง ("ไฮเปอร์นิวคลีโอโซม") ซึ่ง DNA จะขดตัวในลักษณะคล้ายกับแกนนิวคลีโอโซม^{[ 19 ]} ฮิส โตนของอาร์เคียบางชนิดเท่านั้นที่มีหาง^{[ 20 ]}หางยังสามารถถูกแทนที่ด้วยตัวเชื่อมที่เชื่อมต่อฮิสโตนพับของอาร์เคียสองอันเข้าด้วยกันในสายโปรตีนเดียว^{[ 21 ]}จึงทำให้เกิด โปรตีนฮิสโตนพับคู่ขึ้น^{[ 22 ]}

ระยะห่างระหว่างแกนที่เซลล์ยูคาริโอตพัน DNA ของพวกมันนั้นถูกกำหนดให้อยู่ในช่วง 59 ถึง 70 Å ^{[ 23 ]}

โดยรวมแล้ว ฮิสโตนมีปฏิสัมพันธ์กับดีเอ็นเอ 5 ประเภท:

• พันธะเกลือและพันธะไฮโดรเจนระหว่างหมู่ข้างเคียงของกรดอะมิโนพื้นฐาน (โดยเฉพาะไลซีนและอาร์จินีน ) กับออกซิเจนของหมู่ฟอสเฟตบนดีเอ็นเอ
• ไดโพลของเฮลิกซ์ก่อตัวเป็นอัลฟาเฮลิกซ์ใน H2B, H3 และ H4 ทำให้เกิดประจุบวกสุทธิสะสม ณ จุดที่เกิดปฏิกิริยากับ หมู่ ฟอสเฟต ที่มีประจุลบ ใน DNA
• พันธะไฮโดรเจนระหว่างโครงสร้างหลักของ DNA และ หมู่ เอไมด์บนสายหลักของโปรตีนฮิสโตน
• ปฏิสัมพันธ์แบบไม่มีขั้วระหว่างฮิสโตนและ น้ำตาล ดีออกซีไรโบสบนดีเอ็นเอ
• การแทรกตัวแบบไม่จำเพาะเจาะจงของส่วนปลาย N-terminal ของ H3 และ H2B เข้าไปในร่องเล็กสองร่องบนโมเลกุล DNA

คุณสมบัติพื้นฐานสูงของฮิสโตน นอกเหนือจากการช่วยอำนวยความสะดวกในการเกิดปฏิกิริยาระหว่าง DNA กับฮิสโตนแล้ว ยังส่งผลให้ฮิสโตนละลายน้ำได้อีกด้วย

ฮิสโตนสามารถถูกดัดแปลงหลังการแปลรหัสโดยเอนไซม์ โดยส่วนใหญ่จะอยู่ที่ปลาย N-terminal แต่ก็รวมถึงโดเมนทรงกลมด้วย^{[ 24 ] [ 25 ]}การดัดแปลงดังกล่าว ได้แก่การเติมหมู่เมทิล การเติมหมู่ซิ ทรูล ลิน การเติมหมู่แอซิทิลการเติมหมู่ฟอสเฟต การเติมหมู่ซูโมอิล การเติมหมู่ยูบิควิตินและการเติมหมู่เอดีพี-ไรโบซิเลตซึ่งส่งผลต่อการทำงานของการควบคุมยีน

โดยทั่วไปยีนที่ทำงานอยู่จะมีฮิสโตนที่จับอยู่น้อยกว่า ในขณะที่ยีนที่ไม่ทำงานจะเชื่อมโยงกับฮิสโตนอย่างมากในช่วงอินเตอร์เฟส^[ 26 ^] ดูเหมือนว่าโครงสร้างของฮิสโตนจะได้ รับการอนุรักษ์ไว้ ในเชิงวิวัฒนาการเนื่องจากการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายใดๆ^จะส่งผลเสียอย่างร้ายแรง ฮิสโตนทั้งหมดมีปลาย N ที่มีประจุบวกสูงและมีกรดอะมิ โนไลซีนและอาร์จินีน จำนวนมาก

ฮิสโตนหลักพบในนิวเคลียสของเซลล์ยูคาริโอต และใน ไฟลั มอาร์เคียส่วน ใหญ่ แต่ไม่พบในแบคทีเรีย^{[ 20 ]}ก่อนหน้านี้เคยคิดว่าสาหร่ายเซลล์เดียวที่รู้จักกันในชื่อไดโนแฟลเจลเลต เป็นยูคาริโอตเพียงชนิดเดียวที่ไม่มีฮิสโตนเลย ^{[ 27 ]}แต่การศึกษาในภายหลังแสดงให้เห็นว่า DNA ของพวกมันยังคงเข้ารหัสยีนฮิสโตนอยู่^{[ 28 ]}แตกต่างจากฮิสโตนหลัก โฮโมล็อกของโปรตีนฮิสโตนเชื่อมโยงที่อุดมด้วยไลซีน (H1) พบในแบคทีเรีย หรือที่รู้จักกันในชื่อนิวคลีโอโปรตีน HC1/HC2 ^{[ 29 ]}

มีการเสนอว่าโปรตีนฮิสโตนหลักมีความสัมพันธ์เชิงวิวัฒนาการกับส่วนที่เป็นเกลียวของโดเมน AAA+ ATPase ที่ขยายออกไป โดเมน C และโดเมนการรับรู้สารตั้งต้นปลาย N ของโปรตีน Clp/Hsp100 แม้จะมีความแตกต่างกันในโทโพโลยี แต่โครงสร้างทั้งสามนี้ก็มีโมทีฟเกลียว-สาย-เกลียว (HSH) ที่เหมือนกัน^{[ 18 ]}นอกจากนี้ยังมีการเสนอว่าพวกมันอาจวิวัฒนาการมาจากโปรตีนไรโบโซม ( RPS6 / RPS15 ) ซึ่งทั้งสองเป็นโปรตีนขนาดสั้นและเบสิก^{[ 30 ]}

ฮิสโตนของอาร์เคียอาจมีลักษณะคล้ายกับสารตั้งต้นทางวิวัฒนาการของฮิสโตนของยูคาริโอต^{[ 20 ]}โปรตีนฮิสโตนเป็นหนึ่งในโปรตีนที่มีการอนุรักษ์สูงที่สุดในยูคาริโอต ซึ่งเน้นย้ำถึงบทบาทสำคัญของพวกมันในชีววิทยาของนิวเคลียส^{[ 2 ] : 939} ในทางตรงกันข้าม เซลล์สเปิร์มที่เจริญเต็มที่ส่วนใหญ่ใช้โปรตามีนในการบรรจุดีเอ็นเอจีโนม ซึ่งน่าจะเป็นเพราะวิธีนี้ช่วยให้พวกมันบรรลุอัตราส่วนการบรรจุที่สูงขึ้น^{[ 31 ]}

มี รูปแบบ ที่แตกต่างกันอยู่ บ้าง ในคลาสหลักบางคลาส พวกมันมีลำดับกรดอะมิโนที่คล้ายคลึงกันและโครงสร้างหลักที่คล้ายคลึงกับฮิสโตนคลาสหลักเฉพาะ แต่ก็มีลักษณะเฉพาะที่แตกต่างจากฮิสโตนหลักด้วย ฮิสโตนรอง เหล่านี้ มักทำหน้าที่เฉพาะในการเผาผลาญโครมาติน ตัวอย่างเช่น ฮิสโตน H3-like CENPAเกี่ยวข้องกับ บริเวณ เซนโทรเมียร์ของโครโมโซมเท่านั้น ฮิสโตน H2A ชนิด H2A.Z เกี่ยวข้องกับโปรโมเตอร์ของยีนที่ถูกถอดรหัสอย่างแข็งขันและยังมีส่วนเกี่ยวข้องในการป้องกันการแพร่กระจายของเฮเทอโรโครมาตินที่ เงียบ ^{[ 32 ]}นอกจากนี้ H2A.Z ยังมีบทบาทในโครมาตินเพื่อความเสถียรของจีโนม^{[ 33 ]} ฮิสโตน H2A ชนิด H2A อีกชนิดหนึ่งคือ H2A.X จะถูกฟอสโฟรีเลตที่ S139 ในบริเวณรอบๆการแตกของสายคู่และทำเครื่องหมายบริเวณที่กำลังซ่อมแซมDNA ^{[ 34 ]}ฮิสโตน H3.3 เกี่ยวข้องกับส่วนของยีนที่ถูกถอดรหัสอย่างแข็งขัน^{[ 35 ]}

ฮิสโตนทำหน้าที่เหมือนแกนหมุนที่ดีเอ็นเอพันรอบ ทำให้เกิดการอัดแน่นที่จำเป็นต่อการบรรจุจีโนม ขนาดใหญ่ ของยูคาริโอตไว้ภายในนิวเคลียสของเซลล์ โมเลกุลที่อัดแน่นแล้วจะสั้นกว่าโมเลกุลที่คลายตัวถึง 40,000 เท่า

ผลของฮิสโตนต่อการถอดรหัสได้รับการพิสูจน์แล้วตั้งแต่ช่วงปลายทศวรรษ 1980 โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เมื่อฮิสโตนเกิดการกลายพันธุ์หรือลดลง จะเกิดการกระตุ้นการถอดรหัสอย่างมากและเป็นอิสระจากปัจจัยการถอดรหัสอื่นๆ (หรือบ่งชี้ว่าปัจจัยหลังเข้ามาแทนที่ฮิสโตน) ^{[ 36 ]}

ฮิสโตน undergoes การดัดแปลงหลังการแปลที่เปลี่ยนแปลงปฏิสัมพันธ์กับDNAและโปรตีนนิวเคลียร์ ฮิสโตน H3 และ H4 มีหางยาวที่ยื่นออกมาจากนิวคลีโอโซมซึ่งสามารถ ดัดแปลง ด้วยพันธะโควา เลนต์ได้ หลายตำแหน่ง การดัดแปลงหาง ได้แก่เมทิลเลชันอะเซทิเลชันฟ อส โฟริ เลชัน ยูบิควิติเน ชัน ซูโม อิเลชันซิทรูลลิเนชัน และ ADP-ไรโบซิเลชัน แกนกลางของฮิ สโตน H2A และ H2B ก็สามารถดัดแปลงได้เช่นกัน การรวมกันของการดัดแปลงที่เรียกว่าเครื่องหมายฮิสโตนเชื่อกันว่าประกอบเป็นรหัสที่เรียกว่า " รหัสฮิสโตน " ^{[ 37 ] [ 38 ]}การดัดแปลงฮิสโตนมีบทบาทในกระบวนการทางชีววิทยาที่หลากหลาย เช่นการควบคุมยีนการซ่อมแซม DNAการควบแน่นของโครโมโซม ( ไมโทซิส ) และการสร้างสเปิร์ม ( ไมโอซิส ) ^{[ 39 ]}

ระบบการตั้งชื่อทั่วไปของการดัดแปลงฮิสโตนมีดังนี้:

• ชื่อของฮิสโตน (เช่น H3)
• ตัวย่อ ของกรดอะมิโน ที่ เป็นตัวอักษรเดี่ยว(เช่น K สำหรับไลซีน ) และตำแหน่งของกรดอะมิโนในโปรตีน
• ประเภทของการดัดแปลง (Me: เมทิล , P: ฟอสเฟต , Ac: อะเซทิล , Ub: ยูบิควิติน )
• จำนวนการดัดแปลง (เฉพาะ Me เท่านั้นที่ทราบว่าเกิดขึ้นมากกว่าหนึ่งสำเนาต่อสารตกค้าง 1, 2 หรือ 3 คือโมโน-, ได- หรือไตรเมทิลเลชัน)

ดังนั้นH3K4me1หมายถึงการเติมหมู่เมทิลหนึ่งหมู่ให้กับกรดอะมิโนลำดับที่ 4 (ไลซีน) นับจากจุดเริ่มต้น (กล่าวคือปลายด้าน N ) ของโปรตีน H3

มีการค้นพบการดัดแปลงฮิสโตนจำนวนมาก แต่ความเข้าใจเชิงหน้าที่ของการดัดแปลงส่วนใหญ่ยังคงขาดอยู่ โดยรวมแล้ว เชื่อกันว่าการดัดแปลงฮิสโตนอาจเป็นพื้นฐานของรหัสฮิสโตนซึ่งการรวมกันของการดัดแปลงฮิสโตนจะมีaความหมายเฉพาะ อย่างไรก็ตาม ข้อมูลเชิงหน้าที่ส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการดัดแปลงฮิสโตนที่สำคัญแต่ละรายการ ซึ่งสามารถศึกษาได้อย่างละเอียดในทางชีวเคมี

การเติมหมู่เมทิลหนึ่ง สอง หรือหลายหมู่ลงในไลซีนนั้นแทบไม่มีผลต่อเคมีของฮิสโตนเลย การเติมหมู่เมทิลจะคงประจุของไลซีนไว้และเพิ่มอะตอมเพียงเล็กน้อย ดังนั้นปฏิกิริยาเชิงสเตอริกจึงไม่ได้รับผลกระทบมากนัก อย่างไรก็ตาม โปรตีนที่มีโดเมน Tudor, chromo หรือ PHD เป็นต้น สามารถจดจำการเติมหมู่เมทิลในไลซีนได้อย่างแม่นยำและแยกแยะไลซีนที่มีหมู่เมทิลหนึ่ง สอง และสามหมู่ได้ จนกระทั่งสำหรับไลซีนบางชนิด (เช่น H4K20) การเติมหมู่เมทิลหนึ่ง สอง และสามหมู่ดูเหมือนจะมีนัยสำคัญที่แตกต่างกัน ด้วยเหตุนี้ การเติมหมู่เมทิลในไลซีนจึงมักเป็นเครื่องหมายที่ให้ข้อมูลมากและมีบทบาทสำคัญในหน้าที่การดัดแปลงฮิสโตนที่รู้จักกัน

เมื่อเร็วๆ นี้ มีการแสดงให้เห็นว่าการเพิ่ม กลุ่ม เซโรโทนินไปยังตำแหน่งกลูตามีนที่ 5 ของ H3 เกิดขึ้นในเซลล์เซโรโทเนอร์จิก เช่น เซลล์ประสาท ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการแบ่งแยกเซลล์เซโรโทเนอร์จิก การดัดแปลงหลังการแปลนี้เกิดขึ้นควบคู่กับการดัดแปลง H3K4me3 การเติมเซโรโทนินจะเสริมการจับกันของปัจจัยการถอดรหัสทั่วไปTFIIDกับกล่องTATA ^{[ 48 ]}

สิ่งที่กล่าวมาข้างต้นเกี่ยวกับเคมีของการเมทิลเลชันของไลซีนนั้นใช้ได้กับการเมทิลเลชันของอาร์จินีนด้วย และโดเมนของโปรตีนบางชนิด เช่น โดเมนทิวดอร์ อาจมีความจำเพาะต่อเมทิลอาร์จินีนแทนที่จะเป็นเมทิลไลซีน อาร์จินีนเป็นที่ทราบกันดีว่ามีการเมทิลเลชันแบบโมโนหรือได และการเมทิลเลชันอาจเป็นแบบสมมาตรหรืออสมมาตร ซึ่งอาจมีความหมายแตกต่างกัน

เอนไซม์ที่เรียกว่าเปปทิดิลอาร์จินีนดีอิมิเนส (PADs) จะไฮโดรไลซ์กลุ่มอิมีนของอาร์จินีนและติดกลุ่มคีโตนเข้าไป ทำให้มีประจุบวกน้อยลงหนึ่งประจุบนกรดอะมิโน กระบวนการนี้เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นการแสดงออกของยีนโดยทำให้ฮิสโตนที่ถูกดัดแปลงยึดกับ DNA ได้หลวมลง ทำให้โครมาตินเข้าถึงได้ง่ายขึ้น^{[ 49 ]} PADs ยังสามารถสร้างผลตรงกันข้ามได้ด้วยการกำจัดหรือยับยั้งการเติมหมู่เมทิลหนึ่งหมู่ให้กับอาร์จินีนบนฮิสโตน และต่อต้านผลดีของการเติมหมู่เมทิลให้กับอาร์จินีนที่มีต่อกิจกรรมการถอดรหัส^{[ 50 ]}

การเติมหมู่แอเซทิลมีผลทางเคมีอย่างมากต่อไลซีน เนื่องจากมันทำให้ประจุบวกเป็นกลาง ซึ่งจะลดแรงดึงดูดทางไฟฟ้าสถิตระหว่างฮิสโตนและโครงสร้างดีเอ็นเอที่มีประจุลบ ทำให้โครงสร้างโครมาตินหลวมลง ฮิสโตนที่มีแอเซทิลสูงจะสร้างโครมาตินที่เข้าถึงได้ง่ายกว่าและมักเกี่ยวข้องกับการถอดรหัสที่เกิดขึ้น การเติมแอเซทิลให้กับไลซีนดูเหมือนจะมีความหมายไม่ชัดเจนเท่ากับการเติมเมทิล เนื่องจากเอนไซม์ฮิสโตนแอเซทิลทรานสเฟอเรสมีแนวโน้มที่จะทำงานกับไลซีนมากกว่าหนึ่งตัว ซึ่งสันนิษฐานว่าสะท้อนถึงความจำเป็นในการเปลี่ยนแปลงไลซีนหลายตัวเพื่อให้มีผลอย่างมีนัยสำคัญต่อโครงสร้างโครมาติน การดัดแปลงนี้รวมถึงH3K27acด้วย

การเพิ่มหมู่ฟอสเฟตที่มีประจุลบสามารถนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงครั้งใหญ่ในโครงสร้างของโปรตีน ซึ่งส่งผลให้ฟอสโฟรีเลชัน มีบทบาทสำคัญ ในการควบคุมการทำงานของโปรตีน ยังไม่เป็นที่แน่ชัดว่าฟอสโฟรีเลชันของฮิสโตนมีผลกระทบต่อโครงสร้างอย่างไร แต่ฟอสโฟรีเลชันของฮิสโตนมีหน้าที่ที่ชัดเจนในฐานะการดัดแปลงหลังการแปล และมีการระบุโดเมนการจับ เช่น BRCT แล้ว

การดัดแปลงฮิสโตนมีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมการถอดรหัสทางพันธุกรรม

การดัดแปลงฮิสโตนสองแบบมีความเกี่ยวข้องโดยเฉพาะกับการถอดรหัสทางพันธุกรรมที่เกิดขึ้นอย่างแข็งขัน:

การเติมหมู่ไตรเมทิลลงบนไลซีน 4 ของ H3 (H3K4me3)

การเติมหมู่ไตรเมทิลนี้เกิดขึ้นที่โปรโมเตอร์ของยีนที่ทำงานอยู่^{[ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]}และดำเนินการโดยคอมเพล็กซ์ COMPASS [ ^{54 ] [ 55 ] [ 56 ] แม้ว่า}คอมเพล็กซ์นี้และการดัดแปลงฮิสโตนจะได้รับการอนุรักษ์ไว้ตั้งแต่ยีสต์ไปจนถึงสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม แต่ก็ยังไม่ชัดเจนนักว่าการดัดแปลงนี้มีบทบาทอย่างไร อย่างไรก็ตาม มันเป็นเครื่องหมายที่ดีเยี่ยมของโปรโมเตอร์ที่ทำงานอยู่ และระดับของการดัดแปลงฮิสโตนนี้ที่โปรโมเตอร์ของยีนมีความสัมพันธ์อย่างกว้างขวางกับกิจกรรมการถอดรหัสของยีน การสร้างเครื่องหมายนี้เชื่อมโยงกับการถอดรหัสในลักษณะที่ค่อนข้างซับซ้อน: ในช่วงเริ่มต้นของการถอดรหัสของยีนRNA polymerase IIจะเปลี่ยนจาก'เริ่มต้น'เป็น'ยืดออก'ซึ่งทำเครื่องหมายโดยการเปลี่ยนแปลงสถานะฟอสโฟรีเลชั่นของ โดเมนปลาย C (CTD ) ของ RNA polymerase IIเอนไซม์ตัวเดียวกันที่ฟอสโฟรีเลต CTD ยังฟอสโฟรีเลตคอมเพล็กซ์ Rad6 ด้วย^{[ 57 ] [ 58 ]}ซึ่งจะเพิ่มเครื่องหมายยูบิควิตินให้กับ H2B K123 (K120 ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม) ^{[ 59 ]} H2BK123Ub เกิดขึ้นทั่วบริเวณที่มีการถอดรหัส แต่เครื่องหมายนี้จำเป็นสำหรับ COMPASS ในการไตรเมทิลเลต H3K4 ที่โปรโมเตอร์^{[ 60 ] [ 61 ]}

การเติมหมู่ไตรเมทิลลงบนไลซีน 36 ของ H3 ( H3K36me3 )

การเติมหมู่เมทิลสามหมู่เกิดขึ้นภายในยีนที่ทำงานอยู่และถูกเติมโดยเมทิลทรานสเฟอเรส Set2 ^{[ 62 ]}โปรตีนนี้เชื่อมโยงกับRNA polymerase II ที่กำลังยืดตัว และ H3K36Me3 เป็นตัวบ่งชี้ของยีนที่กำลังถูกถอดรหัสอย่างแข็งขัน^{[ 63 ]} H3K36Me3 ถูกจดจำโดยคอมเพล็กซ์ฮิสโตนดีอะเซทิเลส Rpd3 ซึ่งกำจัดหมู่แอเซทิลออกจากฮิสโตนโดยรอบ เพิ่มความหนาแน่นของโครมาตินและยับยั้งการถอดรหัสที่ไม่ถูกต้อง^{[ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]}ความหนาแน่นของโครมาตินที่เพิ่มขึ้นจะป้องกันไม่ให้ปัจจัยการถอดรหัสเข้าถึง DNA และลดโอกาสที่เหตุการณ์การถอดรหัสใหม่จะเริ่มต้นขึ้นภายในยีน กระบวนการนี้จึงช่วยให้มั่นใจได้ว่าการถอดรหัสจะไม่ถูกขัดจังหวะ

การดัดแปลงฮิสโตนสามแบบมีความเกี่ยวข้องเป็นพิเศษกับยีนที่ถูกยับยั้ง:

การเติมหมู่ไตรเมทิลลงบนไลซีน 27 ของ H3 (H3K27me3)

การดัดแปลงฮิสโตนนี้ถูกสะสมโดย คอมเพล็กซ์ โพลีคอมบ์ PRC2 ^{[ 67 ]}มันเป็นเครื่องหมายที่ชัดเจนของการยับยั้งยีน^{[ 68 ]}และน่าจะถูกจับโดยโปรตีนอื่นๆ เพื่อทำหน้าที่ยับยั้ง คอมเพล็กซ์โพลีคอมบ์อีกตัวหนึ่งคือ PRC1 สามารถจับกับH3K27me3 ^{[ 68 ]}และเพิ่มการดัดแปลงฮิสโตน H2AK119Ub ซึ่งช่วยในการอัดแน่นของโครมาติน^{[ 69 ] [ 70 ]}จากข้อมูลนี้ดูเหมือนว่า PRC1 จะถูกดึงดูดผ่านการทำงานของ PRC2 อย่างไรก็ตาม การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่า PRC1 ถูกดึงดูดไปยังไซต์เดียวกันในกรณีที่ไม่มี PRC2 ^{[ 71 ] [ 72 ]}

การเติมหมู่เมทิลสองหมู่และสามหมู่ที่ไลซีน 9 ของ H3 (H3K9me2/3)

H3K9me2/3 เป็นเครื่องหมายที่มีลักษณะเฉพาะสำหรับเฮเทอโรโครมาตินและจึงมีความเกี่ยวข้องอย่างมากกับการยับยั้งยีน การก่อตัวของเฮเทอโรโครมาตินได้รับการศึกษาอย่างดีที่สุดในยีสต์Schizosaccharomyces pombeซึ่งเริ่มต้นโดยการดึงดูด คอมเพล็กซ์ RNA-induced transcriptional silencing (RITS) ไปยัง RNA สองสายที่ผลิตจากลำดับซ้ำ ของ เซนโทรเมียร์^{[ 73 ]} RITS ดึงดูด ฮิสโตนเมทิลทรานสเฟอเรส Clr4 ซึ่งจะฝาก H3K9me2/3 ^{[ 74 ]}กระบวนการนี้เรียกว่าการเมทิลเลชันของฮิสโตน H3K9Me2/3 ทำหน้าที่เป็นตำแหน่งการจับสำหรับการดึงดูด Swi6 ( โปรตีนเฮเทอโรโครมาติน 1หรือ HP1 ซึ่งเป็นเครื่องหมายเฮเทอโรโครมาตินแบบคลาสสิกอีกตัวหนึ่ง) ^{[ 75 ] [ 76 ]}ซึ่งจะดึงดูดกิจกรรมการยับยั้งเพิ่มเติม รวมถึงตัวดัดแปลงฮิสโตน เช่นฮิสโตนดีอะเซทิเลสและฮิสโตนเมทิลทรานสเฟอเรส^{[ 77 ]}

การเติมหมู่ไตรเมทิลลงบนไลซีน 20 ของ H4 ( H4K20me 3)

การดัดแปลงนี้มีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับเฮเทอโรโครมาติน^{[ 78 ] [ 79 ]}แม้ว่าความสำคัญเชิงหน้าที่ของมันยังไม่ชัดเจน เครื่องหมายนี้ถูกสร้างขึ้นโดยเมทิลทรานสเฟอเรส Suv4-20h ซึ่งอย่างน้อยก็ถูกดึงดูดโดยโปรตีนเฮเทอโรโครมาติน 1 ^{[ 78 ]}

การวิเคราะห์การดัดแปลงฮิสโตนในเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อน (และเซลล์ต้นกำเนิดอื่นๆ) เผยให้เห็นโปรโมเตอร์ยีนจำนวนมากที่มีทั้งH3K4Me3และH3K27Me3กล่าวอีกนัยหนึ่งคือโปรโมเตอร์เหล่านี้แสดงทั้งเครื่องหมายกระตุ้นและยับยั้งพร้อมกัน การรวมกันของการดัดแปลงที่แปลกประหลาดนี้เป็นเครื่องหมายของยีนที่พร้อมสำหรับการถอดรหัส ยีนเหล่านี้ไม่จำเป็นในเซลล์ต้นกำเนิด แต่จำเป็นอย่างรวดเร็วหลังจากเกิดการแตกต่างไปเป็นสายพันธุ์บางชนิด เมื่อเซลล์เริ่มแตกต่าง โปรโมเตอร์แบบไบวาเลนต์เหล่านี้จะถูกแก้ไขให้เป็นสถานะที่ทำงานหรือยับยั้งขึ้นอยู่กับสายพันธุ์ที่เลือก^{[ 80 ]}

การระบุตำแหน่งที่เกิดความเสียหายของ DNA เป็นหน้าที่สำคัญของการดัดแปลงฮิสโตน หากไม่มีเครื่องหมายซ่อมแซม DNA จะถูกทำลายจากความเสียหายที่สะสมมาจากแหล่งต่างๆ เช่นรังสีอัลตราไวโอเลตจากแสงแดด

การฟอสฟอริเลชันของ H2AX ที่ซีรีน 139 (γH2AX)

H2AXที่ถูกฟอสโฟรีเลต(หรือที่รู้จักกันในชื่อแกมมา H2AX) เป็นเครื่องหมายสำหรับการแตกของสายคู่ DNA ^{[ 81 ]}และเป็นส่วนหนึ่งของการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA [ ^{34 ] [ 82 ] H2AX}จะถูกฟอสโฟรีเลตในช่วงต้นหลังจากการตรวจพบการแตกของสายคู่ DNA และสร้างโดเมนที่ขยายออกไปหลายกิโลเบสทั้งสองด้านของความเสียหาย^{[ 81 ] [ 83 ] [ 84 ]}แกมมา H2AX ทำหน้าที่เป็นตำแหน่งการจับสำหรับโปรตีน MDC1 ซึ่งจะดึงดูดโปรตีนซ่อมแซม DNA ที่สำคัญ^{[ 85 ]} (หัวข้อที่ซับซ้อนนี้ได้รับการทบทวนอย่างดีใน^{[ 86 ]} ) และด้วยเหตุนี้ แกมมา H2AX จึงเป็นส่วนสำคัญของกลไกที่รับประกันความเสถียรของจีโนม

การอะเซทิเลชันของไลซีน 56 ใน H3 (H3K56Ac)

H3K56Acx จำเป็นต่อความเสถียรของจีโนม^{[ 87 ] [ 88 ]} H3K56 ถูกอะซิทิเลตโดยคอมเพล็กซ์ p300/Rtt109 ^{[ 89 ] [ 90 ] [ 91 ]}แต่จะถูกดีอะซิทิเลตอย่างรวดเร็วรอบๆ บริเวณที่เกิดความเสียหายของ DNA การอะซิทิเลตของ H3K56 ยังจำเป็นต่อการทำให้ฟอร์กการจำลองแบบที่หยุดชะงักมีความเสถียร ป้องกันการยุบตัวของฟอร์กการจำลองแบบที่เป็นอันตราย^{[ 92 ] [ 93 ]}แม้ว่าโดยทั่วไปแล้วสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมจะใช้ประโยชน์จากการดัดแปลงฮิสโตนมากกว่าจุลินทรีย์มาก แต่บทบาทสำคัญของ H3K56Ac ในการจำลองแบบ DNA มีอยู่เฉพาะในเชื้อราเท่านั้น และสิ่งนี้ได้กลายเป็นเป้าหมายสำหรับการพัฒนายาปฏิชีวนะ^{[ 94 ]}

การเติมหมู่เมทิลสามหมู่ที่ไลซีน 36 ของ H3 (H3K36me3)

H3K36me3 มีความสามารถในการดึงดูดคอมเพล็กซ์ MSH2-MSH6 (hMutSα) ของเส้นทางการซ่อมแซม DNA ที่ไม่ตรงกัน^{[ 95 ]}สอดคล้องกัน บริเวณของจีโนมมนุษย์ที่มีระดับ H3K36me3 สูงจะสะสมการกลายพันธุ์ทางร่างกายน้อยลงเนื่องจากกิจกรรมการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกัน^{[ 96 ]}

การฟอสฟอริเลชันของ H3 ที่ซีรีน 10 (phospho-H3S10)

ไมโทติกไคเนสออโรร่า บีฟอสโฟรีเลตฮิสโตน H3 ที่ซีรีน 10 ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงต่อเนื่องที่ควบคุมการควบแน่นของโครโมโซมในระยะไมโทซิส^{[ 97 ] [ 98 ]}ดังนั้นโครโมโซมที่ควบแน่นจึงย้อมติดสีนี้อย่างเข้มข้นมาก แต่การฟอสโฟรีเลต H3S10 ยังพบได้ในบางตำแหน่งของโครโมโซมนอกระยะไมโทซิส เช่น ในเฮเทอโรโครมาตินรอบเซนโทรเมียร์ของเซลล์ในระยะ G2 การฟอสโฟรีเลต H3S10 ยังเชื่อมโยงกับความเสียหายของ DNA ที่เกิดจากการ ก่อตัว ของ R-loopที่ตำแหน่งที่มีการถอดรหัสสูง^{[ 99 ]}

การฟอสฟอริเลชันของ H2B ที่ซีรีน 10/14 (phospho-H2BS10/14)

การฟอสโฟรีเลชันของ H2B ที่ซีรีน 10 (ยีสต์) หรือซีรีน 14 (สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม) ยังเชื่อมโยงกับการควบแน่นของโครมาติน แต่เพื่อจุดประสงค์ที่แตกต่างกันมาก คือการเป็นตัวกลางในการควบแน่นของโครโมโซมระหว่างอะพอพโทซิส^{[ 100 ] [ 101 ]}เครื่องหมายนี้ไม่ได้เป็นเพียงผู้สังเกตการณ์ที่ทำหน้าที่ช้าในอะพอพโทซิส เนื่องจากยีสต์ที่มีการกลายพันธุ์ของสารตกค้างนี้จะต้านทานต่อการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิสที่เกิดจากไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์

การดัดแปลงเอพิเจเนติกของหางฮิสโตนในบริเวณเฉพาะของสมองมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการเสพติด^{[ 102 ] [ 103 ] [ 104 ]} เมื่อการเปลี่ยนแปลงเอพิเจเนติกเกิดขึ้นแล้ว การเปลี่ยนแปลงเหล่านั้นดูเหมือนจะเป็น "รอยแผลระดับโมเลกุล" ที่คงอยู่ยาวนาน ซึ่งอาจเป็นสาเหตุของการเสพติดที่ยังคงอยู่^{[ 102 ]}

ผู้สูบ บุหรี่ (ประมาณ 15% ของประชากรในสหรัฐอเมริกา) มักจะติดนิโคติน^{[ 105 ]} หลังจากให้หนูทดลองได้รับนิโคตินเป็นเวลา 7 วัน การอะเซทิเลชันของฮิสโตน H3 และฮิสโตน H4 เพิ่มขึ้นที่โปรโมเตอร์ FosB ในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ของสมอง ทำให้การแสดงออกของ FosB เพิ่มขึ้น 61% ^{[ 106 ]} ซึ่งจะเพิ่มการแสดงออกของสไปลซ์แวริเออร์Delta FosB ด้วย ในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ของสมองDelta FosBทำหน้าที่เป็น "สวิตช์โมเลกุลที่ยั่งยืน" และ "โปรตีนควบคุมหลัก" ในการพัฒนาการเสพติด^{[ 107 ] [ 108 ]}

ประมาณ 7% ของประชากรในสหรัฐอเมริกาติดแอลกอฮอล์ในหนูที่ได้รับแอลกอฮอล์นานถึง 5 วัน พบว่ามีการเพิ่มขึ้นของการอะเซทิเลชันของฮิสโตน 3 ไลซีน 9 ในโปรโมเตอร์ของโปรโนซิเซปตินในคอมเพล็กซ์อะมิกดาลา ในสมอง การอะเซทิเลชันนี้เป็นเครื่องหมายกระตุ้นสำหรับโปรโนซิเซปติน ระบบโนซิเซปติน/ตัวรับโอปิออยด์โนซิเซปตินมีส่วนเกี่ยวข้องกับผลเสริมแรงหรือการปรับสภาพของแอลกอฮอล์^{[ 109 ]}

การติดยา เมทแอมเฟตามีนเกิดขึ้นในประชากรประมาณ 0.2% ของสหรัฐอเมริกา^{[ 110 ]} การใช้เมทแอมเฟตามีนเรื้อรังทำให้เกิดการเมทิลเลชันของไลซีนในตำแหน่งที่ 4 ของฮิสโตน 3 ซึ่งอยู่ที่โปรโมเตอร์ของ ยีน c-fosและ ยีน CC chemokine receptor 2 (ccr2)ทำให้ยีนเหล่านั้นทำงานในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ (NAc) ^{[ 111 ]} เป็นที่ทราบกันดีว่า c-fos มีความสำคัญต่อการติดยา^{[ 112 ]} ยีนccr2ก็มีความสำคัญต่อการติดยาเช่นกัน เนื่องจากการกลายพันธุ์ที่ทำให้ยีนนี้ไม่ทำงานจะทำให้การติดยาลดลง^{[ 111 ]}

ฮิสโตนชาเปอโรนเป็นโปรตีนเฉพาะที่ช่วยในการจัดการ การขนส่ง และการประกอบฮิสโตนอย่างถูกต้อง ป้องกันการรวมกลุ่มของฮิสโตน และทำให้มั่นใจได้ว่าฮิสโตนจะถูกวางลงบน DNA อย่างเหมาะสม โปรตีนเหล่านี้มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการประกอบและการแยกส่วนของนิวคลีโอโซม ส่งผลต่อกิจกรรมการถอดรหัส การจำลองแบบ DNA และการซ่อมแซม DNA แตกต่างจากการปรับโครงสร้างโครมาตินด้วยเอนไซม์ ฮิสโตนชาเปอโรนทำงานโดยการจับกับฮิสโตนในลักษณะที่มีการควบคุม ปรับโครงสร้างโครมาตินโดยไม่มีกิจกรรมเร่งปฏิกิริยาโดยตรง^{[ 113 ]}

หน้าที่สำคัญอย่างหนึ่งของฮิสโตนชาเปอโรนคือการรักษาสารตั้งต้นของฮิสโตน โดยควบคุมปริมาณฮิสโตนเพื่อให้แน่ใจว่าการสร้างโครมาตินเป็นไปอย่างถูกต้อง ในระหว่างการจำลองแบบและการถอดรหัสดีเอ็นเอฮิสโตนชาเปอโรน เช่น ASF1 และ FACT จะช่วยในการประกอบนิวคลีโอโซมขึ้นใหม่ ทำให้มั่นใจได้ว่าการดัดแปลงฮิสโตนที่กำหนดเอกลักษณ์ของเซลล์จะได้รับการรักษาไว้ นอกจากนี้ ฮิสโตนชาเปอโรนยังมีส่วนช่วยใน การสลาย นิวคลีโอโซมเพื่อตอบสนองต่อความเครียดของเซลล์หรือความเสียหายของดีเอ็นเอ ทำให้กลไกการซ่อมแซมสามารถเข้าถึงได้

ฮิสโตนแชเปอโรนยังมีส่วนร่วมในการสะสมฮิสโตนชนิดต่างๆ อย่างเลือกสรร ซึ่งมีหน้าที่แตกต่างกันจาก ฮิสโตน แบบปกติตัวอย่างเช่นHIRAเป็นแชเปอโรนที่สะสมฮิสโตนชนิด H3.3 โดยเฉพาะ ซึ่งเป็นเครื่องหมายของบริเวณโครมาตินที่ทำงานอยู่ ในทำนองเดียวกันCAF-1มีหน้าที่ในการรวม H3.1 และ H3.2 เข้ากับ DNA ที่จำลองขึ้นใหม่ ซึ่งเน้นให้เห็นถึงความเชี่ยวชาญเฉพาะด้านภายในเครือข่ายแชเปอโรน^{[ 11 ]}

เนื่องจากบทบาทที่สำคัญ การควบคุมฮิสโตนชาเปอโรนที่ผิดปกติจึงเกี่ยวข้องกับโรคต่างๆ เช่น มะเร็ง กิจกรรมชาเปอโรนที่ผิดปกติอาจนำไปสู่การสะสมฮิสโตนที่ไม่เหมาะสมความไม่เสถียรของจีโนมและการแสดงออกของยีนที่เปลี่ยนแปลงไป ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดเนื้องอกการวิจัยในปัจจุบันกำลังสำรวจฮิสโตนชาเปอโรนในฐานะเป้าหมายการรักษาที่มีศักยภาพ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในมะเร็งที่มีลักษณะเฉพาะคือโครงสร้างโครมาตินที่ถูกรบกวน^{[ 113 ]}

การทำงานที่ประสานกันของชาเปอโรนฮิสโตนหลายตัวก่อให้เกิดเครือข่ายที่ซับซ้อนซึ่งรับผิดชอบการขนส่งฮิสโตนปัจจัยการประกอบโครมาติน 1และ การบำรุงรักษา จีโนมเครือข่ายชาเปอโรนอำนวยความสะดวกในการขนส่งฮิสโตนซึ่งถูกสังเคราะห์ในไซโตพลาสซึมและต้องถูกนำไปยังนิวเคลียสของเซลล์เครือข่ายนี้ทำให้มั่นใจได้ว่าฮิสโตนจะถูกวางไว้ในตำแหน่งจีโนมที่เหมาะสม รักษาความสมบูรณ์และการทำงานของโครมาติน^{[ 114 ]}

ฮิสโตนชาเปอโรนมีบทบาทสำคัญในการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA โดยการควบคุมการเข้าถึงโครมาติน ตัวอย่างเช่น ในการตอบสนองต่อการแตกของสายคู่ชาเปอโรนเช่น FACT และ ASF1 จะช่วยแยกนิวคลีโอโซมที่บริเวณที่เสียหาย ทำให้ปัจจัยการซ่อมแซมสามารถเข้าถึงรอยโรคได้ เมื่อการซ่อมแซมเสร็จสมบูรณ์ ชาเปอโรนเหล่านี้จะช่วยอำนวยความสะดวกในการประกอบนิวคลีโอโซม ขึ้น ใหม่ ฟื้นฟูโครงสร้างโครมาติน และทำให้มั่นใจได้ว่าข้อมูลเอพิเจเนติกส์จะได้รับการรักษาไว้^{[ 115 ]}

นอกจากบทบาทในการรักษาเสถียรภาพของจีโนมแล้ว ฮิสโตนชาเปอโรนยังมีส่วนช่วยใน การถ่ายทอด ทางพันธุกรรมแบบเอพิเจเนติกส์ในระหว่างการแบ่งเซลล์ สถานะของโครมาตินจะต้องถูกส่งต่อไปยังเซลล์ลูกอย่างถูกต้อง ชาเปอโรนช่วยกระจายฮิสโตนจากเซลล์แม่ไปยังสายดีเอ็นเอที่สังเคราะห์ขึ้นใหม่ รักษาการดัดแปลงฮิสโตนและรับประกันความต่อเนื่องของเอกลักษณ์ของเซลล์ การหยุดชะงักในกระบวนการเหล่านี้อาจนำไปสู่ความผิดปกติทางเอพิเจเนติกส์ที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติในการพัฒนา^{[ 114 ]}

ขั้นตอนแรกของการจำลองโครงสร้างโครมาตินคือการสังเคราะห์โปรตีนฮิสโตน ได้แก่ H1, H2A, H2B, H3 และ H4 โปรตีนเหล่านี้ถูกสังเคราะห์ขึ้นในช่วงระยะ S ของวงจรเซลล์ มีกลไกหลายอย่างที่ช่วยเพิ่มการสังเคราะห์ฮิสโตน

ยีสต์มีสำเนาของยีนฮิสโตนหนึ่งหรือสองชุด ซึ่งไม่ได้รวมกลุ่มกัน แต่กระจายอยู่ทั่วโครโมโซม การถอดรหัสยีนฮิสโตนถูกควบคุมโดยโปรตีนควบคุมยีนหลายชนิด เช่น ปัจจัยการถอดรหัสซึ่งจับกับบริเวณโปรโมเตอร์ของฮิสโตน ในยีสต์ที่กำลังแตกหน่อ ยีนเป้าหมายสำหรับการกระตุ้นการแสดงออกของยีนฮิสโตนคือ SBF SBF เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ถูกกระตุ้นในช่วงปลายระยะ G1 เมื่อมันแยกตัวออกจากตัวยับยั้งWhi5ซึ่งเกิดขึ้นเมื่อWhi5ถูกฟอสโฟรีเลตโดย Cdc8 ซึ่งเป็น Cdk ในระยะ G1/S ^{[ 116 ]} การยับยั้งการแสดงออกของยีนฮิสโตนนอกระยะ S ขึ้นอยู่กับโปรตีน Hir ซึ่งสร้างโครงสร้างโครมาตินที่ไม่ทำงานที่ตำแหน่งของยีนฮิสโตน ทำให้ตัวกระตุ้นการถอดรหัสถูกปิดกั้น^{[ 117 ] [ 118 ]}

ในสัตว์หลายเซลล์การเพิ่มขึ้นของอัตราการสังเคราะห์ฮิสโตนเกิดจากการเพิ่มขึ้นของการประมวลผลของพรี-mRNA ให้เป็นรูปแบบที่สมบูรณ์ รวมถึงการลดลงของการย่อยสลาย mRNA ซึ่งส่งผลให้มี mRNA ที่ใช้งานได้เพิ่มขึ้นสำหรับการแปลโปรตีนฮิสโตน กลไกการกระตุ้น mRNA พบว่าเป็นการกำจัดส่วนหนึ่งของปลาย 3' ของสาย mRNA และขึ้นอยู่กับการเชื่อมโยงกับโปรตีนที่จับกับก้านและห่วง ( SLBP ) ^{[ 119 ]} SLBP ยังทำให้ mRNA ของฮิสโตนมีเสถียรภาพในช่วงระยะ S โดยการปิดกั้นการย่อยสลายโดยนิวคลีเอส 3'hExo ^{[ 120 ]}ระดับของ SLBP ถูกควบคุมโดยโปรตีนวงจรเซลล์ ทำให้ SLBP สะสมเมื่อเซลล์เข้าสู่ระยะ S และสลายตัวเมื่อเซลล์ออกจากระยะ S SLBP จะถูกทำเครื่องหมายสำหรับการย่อยสลายโดยการฟอสโฟรีเลชั่นที่สารตกค้างทรีโอนีนสองตำแหน่งโดยไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน ซึ่งอาจเป็นไซคลิน A/cdk2 ในตอนท้ายของระยะ S ^{[ 121 ]} สัตว์หลายเซลล์ยังมีสำเนายีนฮิสโตนหลายชุดที่รวมกลุ่มกันบนโครโมโซมซึ่งมีตำแหน่งอยู่ในโครงสร้างที่เรียกว่า Cajal bodies ตามที่กำหนดโดยการวิเคราะห์การจับภาพโครงสร้างโครโมโซมทั่วทั้งจีโนม (4C-Seq) ^{[ 122 ]}

โปรตีนนิวเคลียร์อะแท็กเซีย-เทลังจิเอ็กตาเซีย (NPAT) หรือที่รู้จักกันในชื่อโปรตีนนิวเคลียร์โคแอคติเวเตอร์ของการถอดรหัสฮิสโตน เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่กระตุ้นการถอดรหัสยีนฮิสโตนบนโครโมโซม 1 และ 6 ของเซลล์มนุษย์ NPAT ยังเป็นสารตั้งต้นของไซคลิน E-Cdk2 ซึ่งจำเป็นสำหรับการเปลี่ยนผ่านระหว่างระยะ G1 และระยะ S NPAT จะกระตุ้นการแสดงออกของยีนฮิสโตนก็ต่อเมื่อได้รับการฟอสโฟรีเลตโดยไซคลิน E-Cdk2 ของ G1/S-Cdk ในระยะ S ตอนต้น^{[ 123 ]}สิ่งนี้แสดงให้เห็นถึงความเชื่อมโยงการควบคุมที่สำคัญระหว่างการควบคุมวงจรเซลล์และการสังเคราะห์ฮิสโตน

หินฮิสโตนถูกค้นพบในปี พ.ศ. 2427 โดยอัลเบรชต์ คอสเซล^{[ 124 ]}คำว่า "ฮิสโตน" มีมาตั้งแต่ปลายศตวรรษที่ 19 และมาจากคำภาษาเยอรมันว่าhistonซึ่งเป็นคำที่มีที่มาไม่แน่ชัด อาจมาจากภาษากรีกโบราณἵστημι (hístēmi, "ตั้ง" หรือἱστός (histós, "ทอผ้า")

ในช่วงต้นทศวรรษ 1960 ก่อนที่จะทราบชนิดของฮิสโตน และก่อนที่จะทราบว่าฮิสโตนมีการอนุรักษ์ไว้อย่างสูงในสิ่งมีชีวิตที่มีความหลากหลายทางอนุกรมวิธานเจมส์ เอฟ. บอนเนอร์และผู้ร่วมงานของเขาได้เริ่มศึกษาโปรตีนเหล่านี้ซึ่งเป็นที่ทราบกันดีว่ามีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับดีเอ็นเอในนิวเคลียสของสิ่งมีชีวิตชั้นสูง^{[ 125 ]} บอนเนอร์และ รู ชิ ซี. ฮวงนักวิจัยหลังปริญญาเอกของเขาแสดงให้เห็นว่าโครมาตินที่แยกออกมาจะไม่สนับสนุนการถอดรหัสอาร์เอ็นเอในหลอดทดลอง แต่ถ้าฮิสโตนถูกสกัดออกจากโครมาติน อาร์เอ็นเอสามารถถูกถอดรหัสจากดีเอ็นเอที่เหลืออยู่ได้^{[ 126 ]}บทความของพวกเขากลายเป็นบทความคลาสสิกที่มีการอ้างอิง จำนวนมาก ^{[ 127 ]} พอล ทีโซและเจมส์ บอนเนอร์ได้จัดการประชุมระดับโลกเกี่ยวกับเคมีและชีววิทยาของฮิสโตนในปี 1964 ซึ่งทำให้เห็นได้ชัดว่าไม่มีฉันทามติเกี่ยวกับจำนวนชนิดของฮิสโตน และไม่มีใครรู้ว่าพวกมันจะเปรียบเทียบกันอย่างไรเมื่อแยกออกมาจากสิ่งมีชีวิตที่แตกต่างกัน^{[ 128 ] [ 125 ]} จากนั้นบอนเนอร์และผู้ร่วมงานของเขาได้พัฒนาวิธีการแยกฮิสโตนแต่ละประเภท ทำให้ฮิสโตนแต่ละตัวบริสุทธิ์ เปรียบเทียบองค์ประกอบของกรดอะมิโนในฮิสโตนเดียวกันจากสิ่งมีชีวิตต่างชนิดกัน และเปรียบเทียบลำดับกรดอะมิโนของฮิสโตนเดียวกันจากสิ่งมีชีวิตต่างชนิดกันโดยร่วมมือกับเอมิล สมิธจาก UCLA ^{[ 129 ]}ตัวอย่างเช่น พวกเขาพบว่าลำดับของฮิสโตน IV มีการอนุรักษ์ไว้อย่างสูงระหว่างถั่วลันเตาและต่อมไทมัสของลูกวัว^{[ 129 ]} อย่างไรก็ตาม งานของพวกเขาเกี่ยวกับลักษณะทางชีวเคมีของฮิสโตนแต่ละตัวไม่ได้เปิดเผยว่าฮิสโตนมีปฏิสัมพันธ์กันอย่างไรหรือมีปฏิสัมพันธ์กับ DNA ที่ฮิสโตนยึดติดแน่นอย่างไร^{[ 128 ]}

นอกจากนี้ในช่วงทศวรรษ 1960 วินเซนต์ ออลเฟรย์และอัลเฟรด เมียร์สกีได้เสนอแนะโดยอาศัยการวิเคราะห์ฮิสโตนว่า การอะเซทิเลชันและการเมทิลเลชันของฮิสโตนอาจเป็นกลไกควบคุมการถอดรหัส แต่พวกเขาไม่มีการวิเคราะห์โดยละเอียดแบบที่นักวิจัยในภายหลังสามารถดำเนินการได้เพื่อแสดงให้เห็นว่าการควบคุมดังกล่าวสามารถจำเพาะต่อยีนได้อย่างไร^{[ 130 ]} จนกระทั่งต้นทศวรรษ 1990 ฮิสโตนส่วนใหญ่ถูกมองข้ามว่าเป็นวัสดุบรรจุที่เฉื่อยชาสำหรับดีเอ็นเอในนิวเคลียสของยูคาริโอต ซึ่งเป็นมุมมองที่อิงตามแบบจำลองของมาร์ค พทาชเนและคนอื่นๆ ที่เชื่อว่าการถอดรหัสถูกกระตุ้นโดยปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนกับดีเอ็นเอและโปรตีนกับโปรตีนบนแม่แบบดีเอ็นเอที่เปลือยเปล่าเป็นส่วนใหญ่ เช่นเดียวกับในแบคทีเรีย

ในช่วงทศวรรษ 1980 Yahli Lorch และRoger Kornberg ^{[ 131 ]}แสดงให้เห็นว่านิวคลีโอโซมบนโปรโมเตอร์หลักป้องกันการเริ่มต้นการถอดรหัสในหลอดทดลอง และMichael Grunstein ^{[ 132 ]}แสดงให้เห็นว่าฮิสโตนยับยั้งการถอดรหัสในร่างกาย ทำให้เกิดแนวคิดที่ว่านิวคลีโอโซมเป็นตัวยับยั้งยีนทั่วไป เชื่อกันว่าการปลดปล่อยจากการยับยั้งนั้นเกี่ยวข้องกับการดัดแปลงฮิสโตนและการทำงานของคอมเพล็กซ์การปรับโครงสร้างโครมาติน Vincent Allfrey และ Alfred Mirsky เคยเสนอว่าการดัดแปลงฮิสโตนมีบทบาทในการกระตุ้นการถอดรหัส^{[ 133 ]}ซึ่งถือเป็นการแสดงออกทางโมเลกุลของเอพิเจเนติกส์ Michael Grunstein ^{[ 134 ]}และ David Allis ^{[ 135 ]}พบหลักฐานสนับสนุนข้อเสนอนี้ โดยพิจารณาจากความสำคัญของการอะเซทิเลชันของฮิสโตนต่อการถอดรหัสในยีสต์และกิจกรรมของตัวกระตุ้นการถอดรหัส Gcn5 ในฐานะฮิสโตนอะเซทิลทรานสเฟอเรส

การค้นพบฮิสโตน H5 ดูเหมือนจะย้อนกลับไปในช่วงทศวรรษ 1970 ^{[ 136 ]}และปัจจุบันถือว่าเป็นไอโซฟอร์มของ ฮิส โตนH1 ^{[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

ค้นหาคำว่า histoneใน Wiktionary ซึ่งเป็นพจนานุกรมออนไลน์ฟรี

• HistoneDB 2.0 - ฐานข้อมูลฮิสโตนและรูปแบบต่างๆ ที่NCBI
• โครมาติน ฮิสโตน และแคเทปซิน ; PMAP แผนที่การสลายโปรตีน - ภาพเคลื่อนไหว