การทำงานที่เหมาะสมของจีโนมเป็นหนึ่งในเงื่อนไขสำคัญที่สุดสำหรับการทำงานที่ราบรื่นของเซลล์และสิ่งมีชีวิตโดยรวม การเปลี่ยนแปลงในรหัสพันธุกรรมได้รับการพิจารณามานานแล้วว่าเป็นหนึ่งในปัจจัยหลักที่ทำให้เกิดความชรา^{[ 4 ] [ 5 ]}ในสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ ความไม่เสถียรของจีโนมเป็น ปัจจัยสำคัญในการเกิด มะเร็ง [ ^{6 ]}และในมนุษย์ก็เป็นปัจจัยหนึ่งใน โรค ทางระบบประสาทเสื่อม บางชนิด เช่น โรคกล้ามเนื้ออ่อนแรง เอแอลเอสหรือโรคกล้ามเนื้อเสื่อมไมโอโทนิ^ก

โครงสร้างทางเคมีที่ผิดปกติในDNAเกิดขึ้นส่วนใหญ่จากความเครียดออกซิเดชันและปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม^{[ 7 ]}กระบวนการระดับโมเลกุลจำนวนมากทำงานอย่างต่อเนื่องเพื่อซ่อมแซมความเสียหายนี้^{[ 8 ]}น่าเสียดายที่ผลลัพธ์ไม่สมบูรณ์แบบ ดังนั้นความเสียหายจึงสะสมมากขึ้นเรื่อยๆ เมื่อเวลาผ่านไป^{[ 4 ]}บทความวิจารณ์หลายฉบับแสดงให้เห็นว่าการซ่อมแซม DNA ที่บกพร่อง ทำให้เกิดการสะสมความเสียหายของ DNA มากขึ้น ส่งผลให้เกิดการแก่ก่อนวัยและการซ่อมแซม DNA ที่เพิ่มขึ้นช่วยให้มีอายุยืนยาวขึ้น^{[ 9 ]}

เทโลเมียร์เป็นบริเวณที่มี ลำดับนิ วคลีโอไท ด์ซ้ำๆ กัน ซึ่งเชื่อมโยงกับโปรตีนชนิดพิเศษที่ปลายของโครโมโซม แบบเส้นตรง เทโลเมียร์ ทำหน้าที่ปกป้องบริเวณปลายของดีเอ็นเอในโครโมโซมจากการเสื่อมสภาพอย่างต่อเนื่อง และช่วยรักษาความสมบูรณ์ของโครโมโซมแบบเส้นตรงโดยป้องกันไม่ให้ระบบซ่อมแซมดีเอ็นเอเข้าใจผิดว่าปลายของสายดีเอ็นเอเป็นรอยแตกสองสาย

การหดตัวของเทโลเมียร์มีความเกี่ยวข้องกับความชรา การเสียชีวิต และโรคที่เกี่ยวข้องกับความชรา ความชราตามปกติมีความเกี่ยวข้องกับการหดตัวของเทโลเมียร์ทั้งในมนุษย์และหนู และการศึกษาใน แบบจำลอง สัตว์ที่ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมชี้ให้เห็นถึงความเชื่อมโยงเชิงสาเหตุระหว่างการสึกกร่อนของเทโลเมียร์และความชรา^{[ 10 ]} Leonard Hayflickได้แสดงให้เห็นว่า ประชากรเซลล์ ทารกใน ครรภ์ ของมนุษย์ ปกติ จะแบ่งตัวระหว่าง 40 ถึง 60 ครั้งในการเพาะเลี้ยงเซลล์ก่อนที่จะเข้าสู่ ระยะ ชราภาพทุกครั้งที่เซลล์ undergoes mitosisเทโลเมียร์ที่ปลายของแต่ละโครโมโซมจะสั้นลงเล็กน้อย การแบ่งเซลล์จะหยุดลงเมื่อเทโลเมียร์สั้นลงถึงความยาววิกฤต^{[ 11 ]}สิ่งนี้มีประโยชน์เมื่อ จำเป็นต้องหยุด การแพร่กระจายของเซลล์ ที่ไม่สามารถควบคุมได้ (เช่นในมะเร็ง) แต่เป็นอันตรายเมื่อเซลล์ที่ทำงานได้ตามปกติไม่สามารถแบ่งตัวได้เมื่อจำเป็น

เอนไซม์ที่เรียกว่าเทโลเมอเรสจะยืดเทโลเมียร์ในแกมีตและสเต็มเซลล์^{[ 12 ]} การขาดเทโลเมอเร สในมนุษย์มีความเชื่อมโยงกับโรคที่เกี่ยวข้องกับความชราหลายชนิดที่เกี่ยวข้องกับการสูญเสียความสามารถในการสร้างใหม่ของเนื้อเยื่อ^{[ 13 ]}นอกจากนี้ยังพบว่าการแก่ก่อนวัยในหนูที่ขาดเทโลเมอเรสสามารถกลับคืนสู่สภาพเดิมได้เมื่อเทโลเมอเรสถูกกระตุ้นใหม่^{[ 14 ]}โปรตีน คอมเพล็กซ์ เชลเทอรินควบคุมกิจกรรมของเทโลเมอเรส นอกเหนือจากการปกป้องเทโลเมียร์จากการซ่อมแซม DNA ในยูคาริโอต

จากยีนทั้งหมดที่ประกอบกันเป็นจีโนม มีเพียงส่วนย่อยเท่านั้นที่แสดงออกในเวลาใดเวลาหนึ่ง การทำงานของจีโนมขึ้นอยู่กับทั้งลำดับเฉพาะของนิวคลีโอไทด์ (ปัจจัยทางจีโนม) และส่วนใดของ สาย DNAที่ถูกพันไว้บนฮิสโตนและทำให้ไม่สามารถเข้าถึงได้ และส่วนใดที่คลายออกและพร้อมสำหรับการถอดรหัส ( ปัจจัย ทางเอพิจีโนม) ขึ้นอยู่กับความต้องการของเนื้อเยื่อและสภาพแวดล้อมเฉพาะที่เซลล์นั้นอยู่ ฮิสโตนสามารถถูกดัดแปลงเพื่อเปิดหรือปิดยีนเฉพาะตามความจำเป็น^{[ 15 ]}โปรไฟล์ของตำแหน่ง เวลา และขอบเขตของการดัดแปลงเหล่านี้ (โปรไฟล์ทางเอพิเจเนติก) เปลี่ยนแปลงไปตามอายุ ทำให้ยีนที่มีประโยชน์ถูกปิดและยีนที่ไม่จำเป็นถูกเปิด ทำให้การทำงานปกติของเซลล์หยุดชะงัก^{[ 16 ]}

ตัวอย่างเช่นเซอร์ทูอิน เป็น โปรตีนดีอะเซทิเลสชนิดหนึ่งที่ส่งเสริมการจับตัวของ DNA กับฮิสโตนและทำให้ยีนที่ไม่จำเป็นถูกปิด^{[ 17 ]}เอนไซม์เหล่านี้ใช้NADเป็นโคแฟคเตอร์เมื่ออายุมากขึ้น ระดับของ NAD ในเซลล์จะลดลง และความสามารถของเซอร์ทูอินในการปิดยีนที่ไม่จำเป็นในเวลาที่เหมาะสมก็จะลดลงเช่นกัน การลดลงของกิจกรรมของเซอร์ทูอินมีความเกี่ยวข้องกับการแก่ชราที่เร็วขึ้น และการเพิ่มกิจกรรมของเซอร์ทูอินได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถป้องกันโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุได้หลายชนิด^{[ 18 ] [ 19 ]}

โปรตีโอสเตซิสเป็น กระบวนการรักษา สมดุลของโปรตีนทั้งหมดที่จำเป็นต่อการทำงานของเซลล์ให้อยู่ในรูปร่าง โครงสร้าง และปริมาณที่เหมาะสม^{[ 20 ]}การพับตัวผิดปกติของโปรตีน การออกซิเดชัน การแตกตัวที่ผิดปกติ หรือการดัดแปลงหลังการแปล ที่ไม่พึงประสงค์ อาจทำให้เกิดโปรตีนที่ทำงานผิดปกติหรือเป็นพิษ หรือเกิดการรวมตัวของโปรตีนที่ขัดขวางการทำงานปกติของเซลล์^{[ 21 ]}แม้ว่าโปรตีนเหล่านี้จะถูกกำจัดและนำกลับมาใช้ใหม่อย่างต่อเนื่อง แต่การก่อตัวของโปรตีนที่เสียหายหรือรวมตัวกันจะเพิ่มขึ้นตามอายุ ทำให้เกิดการสูญเสียโปรตีโอสเตซิสอย่างค่อยเป็นค่อยไป^{[ 22 ]}สามารถชะลอหรือยับยั้งกระบวนการนี้ได้ด้วยการจำกัดแคลอรี่^{[ 23 ]}หรือโดยการให้ยาแรปาไมซิน ซึ่งทั้งสอง วิธีนี้จะยับยั้งวิถี mTOR ^{[ 24 ]}

การรับรู้สารอาหารคือ ความสามารถ ของเซลล์ในการรับรู้และตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของสารอาหารหลัก เช่นกลูโคสกรดไขมันและกรดอะมิโนในช่วงเวลาที่มีสารอาหารอุดมสมบูรณ์การสร้างสารจะถูกกระตุ้นผ่านเส้นทาง ต่างๆ ซึ่งเส้นทางที่ได้รับการศึกษามากที่สุดคือเส้นทางmTOR ^{[ 25 ]}เมื่อพลังงานและสารอาหารขาดแคลน ตัวรับ AMPKจะรับรู้สิ่งนี้และปิด mTOR เพื่อรักษาทรัพยากร^{[ 26 ]}

ในสิ่งมีชีวิตที่กำลังเจริญเติบโต การเจริญเติบโตและการแพร่กระจายของเซลล์มีความสำคัญ ดังนั้น mTOR จึงถูกควบคุมให้เพิ่มขึ้นในสิ่งมีชีวิตที่โตเต็มวัย สัญญาณกระตุ้น mTOR จะลดลงตามธรรมชาติเมื่ออายุมากขึ้น^{[ 27 ]}พบว่าการกระตุ้นเส้นทางเหล่านี้มากเกินไปในหนูที่โตเต็มวัยจะนำไปสู่การแก่ชราที่เร็วขึ้นและอุบัติการณ์ของมะเร็งที่เพิ่มขึ้น^{[ 28 ]}วิธีการยับยั้ง mTOR เช่นการจำกัดอาหารหรือการให้ราพาไมซินได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นหนึ่งในวิธีการที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดในการเพิ่มอายุขัยในหนอน แมลงวัน และหนู^{[ 29 ] [ 30 ]}

ไมโตคอนเดรียเป็นแหล่งพลังงานของเซลล์ เซลล์ของมนุษย์แต่ละเซลล์มีไมโตคอนเดรียตั้งแต่ไม่กี่ตัวจนถึง 2500 ตัว^{[ 31 ]}โดยแต่ละตัวจะเปลี่ยนคาร์บอน (ในรูปของอะเซทิล-โคเอ ) และออกซิเจน ให้ เป็นพลังงาน (ในรูปของเอทีพี ) และคาร์บอนไดออกไซด์

ในระหว่างกระบวนการชราภาพ ประสิทธิภาพของไมโตคอนเดรียมีแนวโน้มลดลง สาเหตุของเรื่องนี้ยังไม่ชัดเจนนัก แต่คาดว่ามีกลไกหลายอย่าง ได้แก่ การสร้างไมโตคอนเดรียลดลง^[ 32 ] ^{การสะสม}ความเสียหายและการกลายพันธุ์ในดีเอ็นเอของไมโตคอนเด รีย การออกซิเดชันของโปรตีนไมโตคอนเดรีย และการควบคุมคุณภาพที่บกพร่องโดยไมโตฟาจี^{[ 33 ]}

ไมโตคอนเดรียที่ทำงานผิดปกติมีส่วนทำให้เกิดความชราภาพโดยการรบกวนการส่งสัญญาณภายในเซลล์^{[ 34 ] [ 35 ]}และกระตุ้นปฏิกิริยาการอักเสบ^{[ 36 ]}

ภายใต้เงื่อนไขบางประการ เซลล์จะออกจากวงจรเซลล์โดยไม่ตาย แต่จะกลายเป็นเซลล์พักตัวและหยุดการทำงานตามปกติ นี่เรียกว่าภาวะเซลล์เสื่อมสภาพ ภาวะเซลล์เสื่อมสภาพสามารถเกิดขึ้นได้จากหลายปัจจัย รวมถึงการหดตัวของเทโลเมียร์^{[ 37 ]}ความเสียหายของ DNA ^{[ 38 ]}และความเครียด เนื่องจากระบบภูมิคุ้มกันถูกตั้งโปรแกรมให้ค้นหาและกำจัดเซลล์เสื่อมสภาพ^{[ 39 ]}จึงอาจเป็นไปได้ว่าภาวะเซลล์เสื่อมสภาพเป็นวิธีหนึ่งที่ร่างกายใช้ในการกำจัดเซลล์ที่เสียหายเกินกว่าจะซ่อมแซมได้

ความเชื่อมโยงระหว่างการเสื่อมสภาพของเซลล์และความชรามีอยู่หลายประการ:

• สัดส่วนของเซลล์ที่เสื่อมสภาพจะเพิ่มขึ้นตามอายุ^{[ 40 ]}
• เซลล์ที่เสื่อมสภาพจะหลั่งสารบ่งชี้การอักเสบซึ่งอาจมีส่วนทำให้เกิดความชรา^{[ 41 ]}
• พบว่าการกำจัดเซลล์ที่เสื่อมสภาพ จะช่วยชะลอการเกิดโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ ^{[ 42 ]}

เซลล์ต้นกำเนิดเป็น เซลล์ ที่ยังไม่ได้รับการเปลี่ยนแปลงหรือเปลี่ยนแปลงไปเพียงบางส่วน ซึ่งมีความสามารถพิเศษในการสร้างตัวเองขึ้นใหม่และเปลี่ยนแปลงไปเป็นเซลล์ชนิดต่างๆ ที่เฉพาะเจาะจงได้ ในช่วงสองสามวันแรกหลังการปฏิสนธิตัวอ่อนประกอบด้วยเซลล์ต้นกำเนิดเกือบทั้งหมด เมื่อทารกในครรภ์เจริญเติบโต เซลล์เหล่านี้จะเพิ่มจำนวนเปลี่ยนแปลงและทำหน้าที่ที่เหมาะสมภายในร่างกาย ในผู้ใหญ่ เซลล์ต้นกำเนิดส่วนใหญ่จะอยู่ในบริเวณที่สึกหรออย่างค่อยเป็นค่อยไป ( ลำไส้ปอดเยื่อบุผิวผิวหนัง) หรือบริเวณที่ต้องการการเติมเต็มอย่างต่อเนื่อง ( เซลล์เม็ดเลือดแดงเซลล์ภูมิคุ้มกันเซลล์อสุจิ รูขุมขน )

การสูญเสียความสามารถในการสร้างใหม่เป็นหนึ่งในผลที่เห็นได้ชัดที่สุดของการแก่ชรา ส่วนใหญ่เป็นเพราะสัดส่วนของเซลล์ต้นกำเนิดและความเร็วในการแบ่งตัวของเซลล์เหล่านั้นลดลงเรื่อยๆ เมื่อเวลาผ่านไป^{[ 43 ]}พบว่าการฟื้นฟูเซลล์ต้นกำเนิดสามารถย้อนกลับผลกระทบของการแก่ชราในระดับสิ่งมีชีวิตได้บางส่วน^{[ 44 ]}

เนื้อเยื่อต่างๆ และเซลล์ที่ประกอบขึ้นเป็นเนื้อเยื่อเหล่านั้นจำเป็นต้องประสานการทำงานในลักษณะที่มีการควบคุมอย่างเข้มงวดเพื่อให้สิ่งมีชีวิตโดยรวมสามารถทำงานได้ หนึ่งในวิธีหลักที่บรรลุเป้าหมายนี้คือการขับโมเลกุลสัญญาณเข้าสู่กระแสเลือด ซึ่งโมเลกุลเหล่านี้จะเดินทางไปยังเนื้อเยื่ออื่นๆ และส่งผลต่อพฤติกรรมของเนื้อเยื่อเหล่านั้น^{[ 45 ] [ 46 ]}โปรไฟล์ของโมเลกุลเหล่านี้จะเปลี่ยนแปลงไปตามอายุของเรา

หนึ่งในการเปลี่ยนแปลงที่โดดเด่นที่สุดในตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการส่งสัญญาณเซลล์คือ " การอักเสบเรื้อรัง " ซึ่งหมายถึงการเกิด การอักเสบเรื้อรังในระดับต่ำทั่วร่างกายเมื่ออายุมากขึ้น^{[ 47 ]} บทบาทปกติของการอักเสบคือการดึงดูด ระบบภูมิคุ้มกัน และกลไกการซ่อมแซม ของร่างกายไปยังบริเวณที่เสียหายเฉพาะเจาะจงตราบเท่าที่ความเสียหายและภัยคุกคามยังคงอยู่ การมีตัวบ่งชี้การอักเสบอยู่ทั่วร่างกายอย่างต่อเนื่องจะทำให้ระบบภูมิคุ้มกันอ่อนล้าและทำลายเนื้อเยื่อที่แข็งแรง^{[ 48 ]}

นอกจากนี้ยังพบว่าเซลล์ที่เสื่อมสภาพจะขับโมเลกุลเฉพาะชุดหนึ่งที่เรียกว่าSASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype) ซึ่งกระตุ้นให้เซลล์ข้างเคียงเกิดการเสื่อมสภาพ^{[ 49 ]}ในทางกลับกัน การจัดการเพื่อยืดอายุขัยโดยมุ่งเป้าไปที่เนื้อเยื่อหนึ่งสามารถชะลอการแก่ชราในเนื้อเยื่ออื่นๆ ได้เช่นกัน^{[ 50 ]}

สิ่งเหล่านี้อาจเป็นลักษณะเด่นเพิ่มเติมหรือกลไกพื้นฐานที่ขับเคลื่อนลักษณะเด่นหลายประการเหล่านี้

• การฟื้นคืนชีพของเรโทรไวรัสภายในร่างกายอาจเป็น "ลักษณะเด่นและแรงผลักดันของการเสื่อมสภาพของเซลล์และการแก่ตัวของเนื้อเยื่อ" เนื่องจากเรโทรไวรัสในจีโนมของมนุษย์สามารถตื่นขึ้นจากสภาวะสงบและมีส่วนทำให้เกิดการแก่ตัวซึ่งสามารถยับยั้งได้ด้วยแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลาง^{[ 51 ] [ 52 ]}