เซโนไลติก

Q: เซโนมอร์ฟิกส์

เซโนไลติกส์ กำจัด เซลล์ที่เสื่อมสภาพ ในขณะที่เซโนมอร์ฟิกส์ – ด้วยตัวเลือกเช่น อะพิเจนิน รา พาไมซิน และรา พาล็อก เอเวอโรลิมัส – ปรับเปลี่ยนคุณสมบัติของเซลล์ที่เสื่อมสภาพโดยไม่กำจัดเซลล์เหล่านั้น ยับยั้งฟีโนไทป์ของการเสื่อมสภาพ รวมถึง SASP [ 13 ] [ 12 ]

เซโนไลติก (จากคำว่าsenescenceและ-lyticซึ่งหมายถึง "การสลายตัวหรือการแตกตัว") เป็นโมเลกุลขนาดเล็ก กลุ่มหนึ่ง ที่อยู่ระหว่างการวิจัยขั้นพื้นฐานเพื่อตรวจสอบว่าสามารถกระตุ้นการตายของเซลล์ที่เสื่อมสภาพและปรับปรุงสุขภาพในมนุษย์ได้หรือไม่^{[ 1 ]}เป้าหมายของการวิจัยนี้คือการค้นพบหรือพัฒนาสารที่ช่วยชะลอ ป้องกัน บรรเทา หรือย้อนกลับโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}การกำจัดเซลล์ที่เสื่อมสภาพด้วยเซโนไลติกได้รับการเสนอให้เป็นวิธีการเพิ่มภูมิคุ้มกันในระหว่างการสูงวัย^{[ 4 ]}

แนวคิดที่เกี่ยวข้องคือ "senostatic" ซึ่งหมายถึงการยับยั้งความชราภาพ^{[ 5 ]}

วิจัย

สารที่อาจช่วยกำจัดเซลล์ชราภาพอยู่ระหว่างการวิจัยเบื้องต้น รวมถึงบางส่วนที่อยู่ใน ขั้น ตอนการทดลองในมนุษย์ระยะเริ่มต้น^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}สารประกอบที่อาจช่วยกำจัดเซลล์ชราภาพส่วนใหญ่เป็น โมเลกุล ต้านมะเร็ง ที่ถูกนำมาใช้ใหม่ เช่นยาเคมีบำบัด dasatinibและโมเลกุลขนาดเล็กnavitoclaxที่ อยู่ระหว่างการทดลอง ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}

พบว่าตัวรับพื้นผิวของยูโรไคเนสพลาสมิโนเจนแอคติเวเตอร์ที่ละลายได้ มีการแสดงออกสูงในเซลล์ชราภาพ ส่งผลให้นักวิจัยใช้ เซลล์ทีที่มีตัวรับแอนติเจนแบบไคเมอริกเพื่อกำจัดเซลล์ชราภาพในหนู^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

จากการตรวจสอบพบว่า ยาเซโนไลติกสามารถให้แบบไม่ต่อเนื่องได้ โดยมีประสิทธิภาพเทียบเท่ากับการให้แบบต่อเนื่อง ซึ่งอาจเป็นข้อดีของยาเซโนไลติกและช่วยลดผลข้างเคียง เช่น การหลีกเลี่ยงผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นกับอวัยวะอื่น^{[ 6 ]}^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}

ผู้สมัครเซโนไลติก

ผู้สมัครสมมติฐานสำหรับยาเซโนไลติกส์โดยอิงจากการวิจัยในระยะเริ่มต้น
ยา/เป้าหมาย	คำอธิบาย	มีการทดสอบสารที่ช่วยกำจัดเซลล์ชราภาพใน...
ยา/เป้าหมาย	คำอธิบาย	เซลล์ไลน์ของมนุษย์ในหลอดทดลอง	แบบจำลองหนู	แบบจำลอง ซีโนกราฟต์	การทดลองระยะที่ 1	การทดลองระยะที่ 2	การทดลองระยะที่ 3
เปปไทด์ที่เกี่ยวข้องกับFOXO4 ^{[ 13 ]}^{[ 15 ]}^{[ 12 ]}^{[ 6 ]}	การจับกันระหว่าง FOXO4 กับโปรตีนp53 ทำให้ p53 อยู่ใน นิวเคลียสซึ่งป้องกันไม่ให้ p53 ทำปฏิกิริยากับไมโตคอนเดรียในไซโตโซลซึ่งจะไปกระตุ้นแคสเปสทำให้เกิดอะพอพโทซิส (การตายของเซลล์ตามโปรแกรม) ^{[ 16 ]}ในทางกลับกัน การกักเก็บ p53 ไว้ในนิวเคลียสโดย FOXO4 ส่งเสริมให้ เซลล์เข้า สู่ ภาวะ ชราภาพ^{[ 16 ]}เปปไทด์ที่จับกับ FOXO4 จะขัดขวางการโต้ตอบระหว่าง p53 กับ FOXO4 ทำให้ p53 หลุดออกไปสู่ไซโตโซลและกระตุ้นให้เซลล์ตาย^{[ 16 ]}	ใช่^{[ 16 ]}	ใช่^{[ 16 ]}
สารยับยั้ง BCL-2	สารยับยั้งสมาชิกต่าง ๆ ของ ตระกูล โปรตีนต้านอะพอพโทซิ ส bcl-2 ^[¹³^]^[¹⁷^]^[¹⁸^]การศึกษาการเพาะเลี้ยงเซลล์ของเซลล์บุผนังหลอดเลือดดำสะดือมนุษย์ ที่แก่ชรา แสดงให้เห็นว่าทั้งฟิเซตินและเคอร์เซตินกระตุ้นอะพอพโทซิสโดยการยับยั้งโปรตีนต้านอะพอพโทซิสBcl-xL (สมาชิกในตระกูล bcl-2) ^[⁶^]	ใช่^{[ 6 ]}
สารยับยั้ง Src	สารยับยั้งไทโรซีนไคเนส Src: ดาซาทินิบ^{[ 19 ]} – ดู "การใช้ดาซาทินิบและเควอร์เซตินร่วมกัน" ด้านล่าง
สารยับยั้ง USP7	สารยับยั้งUSP7 (ubiquitin-specific processing protease 7) ^{[ 15 ]}	ใช่^{[ 20 ]}	ใช่^{[ 20 ]}
ดาสาทินิบและเควอร์เซติน (D+Q)	การรวมกันของ dasatinib และ quercetin ^{[ 18 ]}^{[ 17 ]}^{[ 14 ]}^{[ 13 ]}	ใช่	ใช่		ใช่^{[ 21 ]}^{[ 22 ]}
ฟิเซติน^{[ 13 ]}^{[ 17 ]}^{[ 12 ]}^{[ 6 ]}		ใช่^{[ 23 ]}	ใช่^{[ 23 ]}
นาวิโทแคล็กซ์^{[ 13 ]}^{[ 6 ]}			การปลูกถ่ายเนื้อเยื่อต่างชนิด	ใช่^{[ 24 ]}
เอสเอสเค1	สารประกอบฆ่าเฉพาะภาวะชราภาพ 1: ยาต้นแบบ เจมซิตาบีน (ยาเคมีบำบัดที่เป็นพิษต่อเซลล์) ที่ถูกกระตุ้นโดยไลโซโซมอลβ-กาแลคโตซิเดส (เครื่องหมายบ่งชี้ภาวะชราภาพทั่วไป) ^[²⁵^]		ใช่^{[ 25 ]}
BIRC5 น็อคเอาท์	Crispr/Cas9 การกำจัดยีน BIRC5 Crispr/Cas9 ใช้เพื่อกระตุ้นอะพอพโทซิสที่เกี่ยวข้องกับลำดับยีนที่ระบุ เช่น ลำดับยีนมะเร็งหรือลำดับเครื่องหมายความเสียหาย^{[ 26 ]}	ใช่^{[ 26 ]}
สารยับยั้ง GLS1	กำหนดเป้าหมายไปที่เอนไซม์กลูตามิเนสชนิดไต 1 (GLS1) เซลล์ชราจะมีค่า pH ต่ำ เนื่องจากมี ปริมาณ ไลโซโซม สูง และเยื่อหุ้มไลโซโซมรั่ว ค่า pH ต่ำนี้เป็นพื้นฐานของ การย้อม สีเบต้า-กาแลคโตซิเดสที่เกี่ยวข้องกับความชรา (SA-β-gal) ในเซลล์ชรา เพื่อช่วยปรับสมดุลค่า pH ต่ำ เซลล์ชราจะผลิต GLS1 ในระดับสูง การยับยั้งการทำงานของเอนไซม์นี้จะทำให้เซลล์ชราสัมผัสกับความเป็นกรดภายในที่รุนแรงจนไม่สามารถอยู่รอดได้ ส่งผลให้เซลล์ตาย^{[ 27 ]}	ใช่^{[ 27 ]}
วัคซีนป้องกัน GPNMB	ไกลโคโปรตีนเมลาโนมาที่ไม่แพร่กระจายโปรตีน B ( GPNMB ) โปรตีนที่เพิ่มจำนวนเซลล์ชราภาพซึ่งศึกษาเป็นเป้าหมายโมเลกุลสำหรับวัคซีนเซโนไลติกในหนู^{[ 28 ]}		ใช่^{[ 28 ]}
ไกลโคไซด์หัวใจ^{[ 13 ]}^{[ 12 ]}		ใช่^{[ 29 ]}^{[ 30 ]}^{[ 31 ]}	การปลูกถ่ายเนื้อเยื่อต่างชนิด	ใช่^{[ 30 ]}
25-ไฮดรอกซีคอเลสเตอรอล (25HC) ^{[ 32 ]}	25-ไฮดรอกซีคอเลสเตอรอลกำหนดเป้าหมายCRYABในเซลล์หลายชนิดของมนุษย์และหนู	ใช่^{[ 32 ]}	ใช่^{[ 32 ]}
โปรไซยานิดิน ซี1		ใช่^{[ 33 ]}	ใช่^{[ 33 ]}
EF-24 ^{[ 17 ]}^{[ 12 ]}		ใช่
สารยับยั้งHSP90 ^{[ 34 ]}
CUDC-907 ^{[ 35 ]}

เซโนมอร์ฟิกส์

เซโนไลติกส์กำจัดเซลล์ที่เสื่อมสภาพ ในขณะที่เซโนมอร์ฟิกส์ – ด้วยตัวเลือกเช่นอะพิเจนินราพาไมซินและราพาล็อก เอเวอโรลิมัส – ปรับเปลี่ยนคุณสมบัติของเซลล์ที่เสื่อมสภาพโดยไม่กำจัดเซลล์เหล่านั้น ยับยั้งฟีโนไทป์ของการเสื่อมสภาพ รวมถึงSASP ^{[ 13 ]}^{[ 12 ]}

ดูเพิ่มเติม

อ่านเพิ่มเติม

Arora S, Thompson PJ, Wang Y, Bhattacharyya A, Apostolopoulou H, Hatano R และคณะ (สิงหาคม 2021). "เซลล์ Natural Killer T ที่ไม่เปลี่ยนแปลงประสานงานการกำจัดเซลล์ชราภาพ" . Med . 2 (8): 938– 950. doi : 10.1016/j.medj.2021.04.014 . PMC 8491998 . PMID 34617070 . S2CID 236546883 .
Kirkland JL, Tchkonia T (พฤศจิกายน 2020). "ยาเซโนไลติก: จากการค้นพบสู่การนำไปใช้"วารสารอายุรศาสตร์ภายใน 288 ( 5): 518– 536. doi : 10.1111/joim.13141 . PMC 7405395 . PMID 32686219 .บทความวิจารณ์ที่เปิดให้เข้าถึงได้ฟรีและมีรายชื่อสารต้านเซลล์ชราภาพที่เป็นตัวเลือก
Zhu Y, Prata LG, Gerdes EO, Netto JM, Pirtskhalava T, Giorgadze N, และคณะ (มีนาคม 2565). "Senolytics ที่ออกฤทธิ์ทางปากและแปลได้ทางคลินิกช่วยฟื้นฟู α-Klotho ในหนูและมนุษย์ " อีไบโอเมดิซิน . 77 103912. ดอย : 10.1016/j.ebiom.2022.103912 . PMC 9034457 . PMID35292270 . S2CID 247443187 .
Dance A (2022-12-21). "การกำจัดเซลล์เก่าจะช่วยย้อนเวลาแห่งความชราได้หรือไม่?" . Knowable Magazine . doi : 10.1146/knowable-122122-1 . S2CID 255055238 .

หว่อง, คาริสสา (15 พฤษภาคม 2024). "วิธีฆ่าเซลล์ 'ซอมบี้' ที่ทำให้คุณแก่" . Nature . 629 (8012): 518– 520. Bibcode : 2024Natur.629..518W . doi : 10.1038/d41586-024-01370-4 . PMID 40796952 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[

[

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]