ฮิสติดีนไคเนส, ดีเอ็นเอไจเรส บี และเอทีพีเอสที่คล้าย HSP90
แบบจำลองริบบิ้นแข็งของยีสต์ Hsp90-dimer ( α-helices = สีแดง, β-sheets = สีฟ้า, ลูป = สีเทา) ที่ซับซ้อนกับATP (แผนภาพแท่งสีแดง) [ 1 ]
ตัวระบุ
เครื่องหมาย	HATPase_c
พีแฟม	PF02518
ตระกูลพีแฟม	ซีแอล0025
อินเตอร์โปร	IPR003594
ปราดเปรื่อง	SM00387
สโคป2	1ei1 / SCOPe / SUPFAM
โครงสร้างโปรตีนที่มีอยู่: พีดีบี   IPR003594 PF02518 ( ECOD ; PDBsum )   อัลฟาโฟลด์ IPR003594 PF02518

โปรตีน Hsp90
โครงสร้างของโดเมน N-terminal ของชาเปอโรน Hsp90 ของยีสต์[ 2 ]
ตัวระบุ
เครื่องหมาย	เอชเอสพี90
พีแฟม	PF00183
อินเตอร์โปร	IPR020576
โปรไซต์	PDOC00270
สโคป2	1ah6 / SCOPe / SUPFAM
โครงสร้างโปรตีนที่มีอยู่: พีดีบี   IPR020576 PF00183 ( ECOD ; PDBsum )   อัลฟาโฟลด์ IPR020576 PF00183

Hsp90 ( โปรตีนช็อกความร้อน 90 ) เป็นโปรตีนชาเปอโรนที่ช่วยให้โปรตีนอื่นๆพับตัวได้อย่างถูกต้อง ทำให้โปรตีนคงตัวต่อความเครียดจากความร้อนและช่วยในการย่อยสลายโปรตีนนอกจากนี้ยังทำให้โปรตีนจำนวนหนึ่งที่จำเป็นต่อการเจริญเติบโตของเนื้องอกคงตัว ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมจึง มีการวิจัย สารยับยั้ง Hsp90ในฐานะยาต้านมะเร็ง

โปรตีนช็อกความร้อนเป็นโปรตีนกลุ่มหนึ่งที่มีการแสดงออกในเซลล์มากที่สุดในทุกสปีชีส์^{[ 3 ]} ตามชื่อของมัน โปรตีนช็อกความร้อนจะปกป้องเซลล์เมื่อได้รับความเครียดจากอุณหภูมิที่สูงขึ้น โปรตีนเหล่านี้คิดเป็น 1–2% ของโปรตีนทั้งหมดในเซลล์ที่ไม่ได้รับความเครียด อย่างไรก็ตาม เมื่อเซลล์ได้รับความร้อน สัดส่วนของโปรตีนช็อกความร้อนจะเพิ่มขึ้นเป็น 4–6% ของโปรตีนในเซลล์^{[ 4 ]}

โปรตีนช็อกความร้อน 90 (Hsp90) เป็นหนึ่งในโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับความร้อนที่พบได้บ่อยที่สุด ตัวเลข "90" มาจากข้อเท็จจริงที่ว่ามันมีขนาดมวลประมาณ 90 กิโลดาลตันโปรตีนขนาด 90 kDa ถือว่าค่อนข้างใหญ่สำหรับโปรตีนที่ไม่ใช่เส้นใย Hsp90 พบได้ในแบคทีเรียและยูคาริโอต ทุกสาขา แต่ดูเหมือนว่าจะไม่มีอยู่ในอาร์เคีย [ ^{5 ] ใน} ขณะที่ Hsp90 ในไซโตพลาสซึมมีความสำคัญต่อการอยู่รอดภายใต้สภาวะทั้งหมดในยู คาริโอต แต่ HtpGซึ่งเป็นโฮโมล็อกของแบคทีเรียไม่จำเป็นภายใต้สภาวะที่ไม่เครียดจากความร้อน^{[ 6 ]}

โปรตีนนี้ถูกแยกออกมาครั้งแรกโดยการสกัดโปรตีนจากเซลล์ที่ได้รับความเครียดจากความร้อน การขาดน้ำ หรือวิธีการอื่นๆ ซึ่งทั้งหมดนี้ทำให้โปรตีนของเซลล์เริ่มเสียสภาพ^{[ 7 ]} อย่างไรก็ตาม ต่อมามีการค้นพบว่า Hsp90 ยังมีหน้าที่สำคัญในเซลล์ที่ไม่ได้รับความเครียดอีกด้วย

Hsp90 มีการอนุรักษ์สูงและแสดงออกในสิ่งมีชีวิตที่แตกต่างกันหลากหลายชนิด ตั้งแต่แบคทีเรียไปจนถึงสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม รวมถึง HtpG (โปรตีนอุณหภูมิสูง G) ซึ่งเป็นอะนาล็อกของโปรคาริโอต โดยมีลำดับความเหมือน 40% และความคล้ายคลึง 55% กับโปรตีนของมนุษย์^{[ 5 ]} Hsp90 ของยีสต์มีความเหมือนกับ Hsp90α ของมนุษย์ 60%

ใน เซลล์ของ สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมียีนที่เข้ารหัสโฮโมล็อก Hsp90 ในไซโตพลาสซึม สองยีนขึ้นไป ^{[ 5 ]}โดย Hsp90α ของมนุษย์แสดงความเหมือนกันของลำดับ 85% กับ Hsp90β ^{[ 8 ]}เชื่อกันว่ารูปแบบ α และ β เป็นผลมาจาก เหตุการณ์ การจำลองยีนที่เกิดขึ้นเมื่อหลายล้านปีก่อน^{[ 5 ]}

ยีนของมนุษย์ที่มีฟังก์ชันการทำงาน 5 ยีนที่เข้ารหัสโปรตีนไอโซฟอร์ม Hsp90 มีดังต่อไปนี้: ^{[ 8 ]}

มีจีโนมเทียม ของมนุษย์ (ยีนที่ไม่ทำงาน) จำนวน 12 จีโนม ที่เข้ารหัสไอโซฟอร์ม Hsp90 เพิ่มเติม แต่ไม่ได้ถูกแสดงออกเป็นโปรตีน

เมื่อเร็วๆ นี้ได้มีการระบุ Hsp90 ชนิดที่เกี่ยวข้องกับเยื่อหุ้มเซลล์ซึ่งขาดไซต์จับ ATP และตั้งชื่อว่าHsp90N ^{[ 9 ]} ทรานสคริปต์ HSP90α-Δ-N นี้เป็นไคเม อ รา โดยลำดับการเข้ารหัส 105 bp แรกได้มาจาก ยีน CD47บนโครโมโซม 3q13.2 และลำดับการเข้ารหัสที่เหลือได้มาจากHSP90AA1 [ ^{8 ] อย่างไรก็ตาม}ต่อมาได้มีการพิสูจน์แล้วว่ายีนที่เข้ารหัส Hsp90N นั้นไม่มีอยู่ในจีโนมของมนุษย์ อาจเป็นสิ่งประดิษฐ์จากการโคลนหรือผลผลิตจากการจัดเรียงโครโมโซมใหม่ที่เกิดขึ้นในสายเซลล์เดียว^{[ 10 ]}

โครงสร้างโดยรวมของ Hsp90 คล้ายคลึงกับโปรตีนอื่นๆ ตรงที่ประกอบด้วยองค์ประกอบโครงสร้างทุติยภูมิ ทั่วไปทั้งหมด (เช่นอัลฟาเฮลิกซ์แผ่นเบต้าพลีทและขดแบบสุ่ม) การเป็น โปรตีน ไซโตพลาสมิกทำให้โปรตีนต้องมีโครงสร้างทรงกลม กล่าวคือส่วนใหญ่ไม่มีขั้วด้านในและมีขั้วด้านนอก เพื่อให้สามารถละลายได้ในน้ำ Hsp90 ประกอบด้วยเฮลิกซ์เก้าอันและแผ่นเบต้าพลีทแบบขนานแปดแผ่น ซึ่งรวมกันเป็นอัลฟา/เบต้าแซนด์วิชหลายอันเฮลิกซ์3 ₁₀ อัน ประกอบขึ้นเป็นประมาณ 11% ของกรดอะมิโนในโปรตีน ซึ่งสูงกว่าค่าเฉลี่ย 4% ในโปรตีนอื่นๆ มาก^{[ 11 ]}

Hsp90 ประกอบด้วยโดเมนโครงสร้างสี่โดเมน : ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

• โดเมน N-terminal (NTD) ที่มีการอนุรักษ์สูง มีขนาดประมาณ 25 kDa
• บริเวณ "ตัวเชื่อมประจุ" ที่เชื่อมปลาย N กับโดเมนตรงกลาง
• โดเมนกลาง (MD) ที่มีขนาดประมาณ 40 kDa
• โดเมนปลายซี (CTD) ที่มีขนาดประมาณ 12 กิโลดาลตัน

โครงสร้างผลึกมีให้สำหรับโดเมน N-terminal ของยีสต์และ Hsp90 ของมนุษย์^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}สำหรับคอมเพล็กซ์ของ N-terminus กับสารยับยั้งและนิวคลีโอไทด์ [ ^{15 ] [ 16 ]}และสำหรับโดเมนกลางของยีสต์ Hsp90 ^{[ 18 ]} เมื่อเร็วๆ นี้ โครงสร้างของ Hsp90 แบบเต็มความยาวจากE. coli ( 2IOP ​, 2IOQ ​) ^{[ 19 ]}ยีสต์ ( 2CG9 ​, 2CGE ​) ^{[ 20 ] และเอนโดพลาสมิกเรติคูลั ม}ของสุนัข ( 2O1U ​, 2O1V ​) ^{[ 21 ]}ได้รับการอธิบายแล้ว^{[ 22 ]}

Hsp90 สร้างโฮโมไดเมอร์โดยที่ไซต์สัมผัสจะอยู่ภายในปลาย C ในโครงสร้างแบบเปิดของไดเมอร์ ปลาย N ก็จะสัมผัสกันในโครงสร้างแบบปิดของไดเมอร์เช่นกัน^{[ 18 ]}

โดเมน N-terminal แสดงความเหมือนกันไม่เพียงแต่ในหมู่สมาชิกของตระกูล chaperone Hsp90 เท่านั้น แต่ยังรวมถึงสมาชิกของ superfamily ATPase/kinase GHKL ( G yrase , H sp90, Histidine Kinase , Mut L ) ด้วย^{[ 13 ]}

ช่องจับยึดทั่วไปสำหรับ ATP และสารยับยั้งเจลดานามัยซินตั้งอยู่ในโดเมน N-เทอร์มินัล^{[ 15 ] [ 16 ]}กรดอะมิโนที่เกี่ยวข้องโดยตรงกับการโต้ตอบกับ ATP ได้แก่ Leu34, Asn37, Asp79, Asn92, Lys98, Gly121 และ Phe124 นอกจากนี้ Mg ²⁺และโมเลกุลน้ำหลายโมเลกุลสร้างปฏิสัมพันธ์แบบเชื่อมโยงทางไฟฟ้าสถิตและพันธะไฮโดรเจนตามลำดับระหว่าง Hsp90 และ ATP นอกจากนี้ Glu33 ยังจำเป็นสำหรับการไฮโดรไลซิสของ ATP

พื้นที่ตอนกลางแบ่งออกเป็นสามภูมิภาค:

• แซนด์วิช α-β-α 3 ชั้น
• โครงสร้างเกลียวอัลฟา 3 รอบและห่วงที่ไม่เป็นระเบียบ
• α-helix 6 รอบ^{[ 13 ]}

MD ยังเกี่ยวข้องกับการจับโปรตีนของลูกค้าด้วย ตัวอย่างเช่น โปรตีนที่ทราบกันว่ามีปฏิสัมพันธ์กับ Hsp90 MD ได้แก่ PKB/ Akt1 , eNOS , ^{[ 23 ] [ 24 ]} Aha1 , Hch1นอกจากนี้ การจับซับสเตรต (เช่น โดย Aha1 และ Hch1) กับ MD ยังเป็นที่ทราบกันว่าช่วยเพิ่ม กิจกรรม ATPaseของ Hsp90 อีกด้วย ^{[ 18 ] [ 25 ]}

โดเมนปลาย C มีไซต์จับ ATP ทางเลือก ซึ่งจะสามารถเข้าถึงได้เมื่อช่อง Bergerat ปลาย N ถูกครอบครอง^{[ 26 ] [ 27 ]}

ที่ปลายสุดของโปรตีน C-terminal คือ ไซต์การจดจำโมทีฟ tetratricopeptide repeat (TPR) ซึ่งเป็นเพนตาเปปไทด์ MEEVD ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ ซึ่งมีหน้าที่ในการโต้ตอบกับโคแฟคเตอร์ เช่น อิมมูโนฟิลินFKBP51และFKBP52ฟอสโฟโปรตีน 1 ที่เกิดจากความเครียด (Sti1/Hop) ไซโคล ฟิลิน-40 PP5 Tom70 และอื่นๆ อีกมากมาย^{[ 28 ]}

โปรตีน Hsp90 ประกอบด้วยโดเมนการทำงานสามส่วน ได้แก่ โดเมน จับ ATP โดเมน จับโปรตีน และโดเมนสร้างไดเมอร์ ซึ่งแต่ละส่วนมีบทบาทสำคัญในการทำงานของโปรตีน

บริเวณของโปรตีนใกล้กับปลายN-terminusมีไซต์จับ ATP ที่มีความสัมพันธ์สูง ATP จับกับร่องขนาดใหญ่ที่ด้านข้างของโปรตีน ซึ่งมีความลึก 15  Å (1.5 นาโนเมตร) ร่องนี้มีความสัมพันธ์สูงกับ ATP และเมื่อได้รับโปรตีนที่เป็นสารตั้งต้นที่เหมาะสม Hsp90 จะแยก ATP ออกเป็นADPและPiสารยับยั้งการจับ ATP โดยตรงหรือ_สาร ยับยั้ง แบบอัลโลสเตอริกของการจับ ATP หรือกิจกรรม ATPase สามารถปิดกั้นการทำงานของ Hsp90 ได้^{[ 11 ]} คุณสมบัติที่น่าสนใจอีกอย่างหนึ่งของบริเวณจับ ATP ของ Hsp90 คือมี "ฝาปิด" ที่เปิดอยู่ระหว่างสถานะที่จับ ADP และปิดในสถานะที่จับ ATP ^{[ 29 ]}ในโครงสร้างแบบเปิด ฝาปิดไม่มีปฏิสัมพันธ์ภายในโปรตีน และเมื่อปิดจะสัมผัสกับสารตกค้างหลายตัว^{[ 30 ]}การมีส่วนร่วมของฝาปิดนี้ต่อกิจกรรมของ Hsp90 ได้รับการตรวจสอบด้วยการกลายพันธุ์แบบกำหนดเป้าหมายการกลายพันธุ์ Ala107Asp ที่ทำให้โครงสร้างแบบปิดของโปรตีนมีเสถียรภาพผ่านการสร้างพันธะไฮโดรเจนเพิ่มเติมจะเพิ่มกิจกรรม ATPase อย่างมากในขณะที่โครงสร้าง AMP+PnP ยังคงไม่เปลี่ยนแปลง^{[ 30 ]}

บริเวณ การจับ ATPaseของ Hsp90 กำลังได้รับการศึกษาอย่างเข้มข้น เนื่องจากเป็นบริเวณการจับหลักของยาที่มุ่งเป้าไปที่โปรตีนนี้^{[ 31 ]}ยาต้านมะเร็งที่มุ่งเป้าไปที่ส่วนนี้ของ Hsp90 ได้แก่ ยาปฏิชีวนะgeldanamycin ^{[ 11 ] [ 32 ]} herbimycin , radicicol , deguelin , ^{[ 33 ]} derrubone , ^{[ 34 ]} macbecin , ^{[ 35 ]}และเบต้า-แลคแทม^{[ 36 ]}

บริเวณการจับโปรตีนของ Hsp90 อยู่ทางด้านปลาย Cของลำดับกรดอะมิโน โปรตีน Hsp90 สามารถอยู่ในสถานะโครงสร้างหลักได้สองสถานะ สถานะแรกคือสถานะเปิดที่จับกับ ATP และสถานะที่สองคือสถานะปิดที่จับกับ ADP ดังนั้น การไฮโดรไลซิสของ ATP จึงขับเคลื่อนสิ่งที่เรียกกันทั่วไปว่าการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างแบบ "คีม" ในบริเวณการจับโปรตีน^{[ 37 ]}

Hsp90 ในขณะที่อยู่ในโครงสร้างแบบเปิด จะทิ้ง สารตกค้าง ที่ไม่ชอบน้ำ บางส่วน ไว้ ซึ่งโปรตีนที่คลี่ออกและพับผิดรูปซึ่งมีบริเวณที่ไม่ชอบน้ำที่ผิดปกติจะถูกดึงดูดเข้ามาด้วยความสัมพันธ์สูง^{[ 38 ]} เมื่อมีสารตั้งต้นที่จับอยู่ การไฮโดรไลซิส ATP ที่ปลดปล่อยพลังงานโดยฟังก์ชัน ATPase ใกล้กับโดเมน N-terminal จะบังคับให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่ยึด Hsp90 ไว้กับสารตั้งต้น^{[ 30 ]}ในปฏิกิริยาที่คล้ายกับโปรตีนยึดโมเลกุลอื่นๆ เช่น GyrB และMutLบริเวณนี้จะขับเคลื่อนฟังก์ชันการพับโปรตีนเกือบทั้งหมดที่ Hsp90 มีบทบาท ในทางตรงกันข้าม MutL และ GyrB ทำหน้าที่เป็นโทโปไอโซเมอเรสและใช้ตัวยึดประจุที่มีโซ่ข้างที่มีประจุบวกจำนวนมากซึ่งถูกดึงดูดด้วยไฟฟ้าสถิตไปยังโครงสร้างหลักที่เป็นลบของ DNA ^{[ 39 ]}

ความสามารถของ Hsp90 ในการจับยึดกับโปรตีนทำให้มันสามารถทำหน้าที่ได้หลายอย่าง รวมถึงการช่วยในการพับตัว ป้องกันการรวมตัวกัน และอำนวยความสะดวกในการขนส่ง

ในเซลล์ที่ไม่มีความเครียด Hsp90 มีบทบาทสำคัญหลายประการ ได้แก่ การช่วยในการพับตัวการขนส่งภายในเซลล์ การบำรุงรักษา และการย่อยสลายโปรตีน ตลอดจนการอำนวยความสะดวกในการส่งสัญญาณภายในเซลล์

Hsp90 เป็นที่ทราบกันดีว่าเกี่ยวข้องกับโครงสร้างที่ไม่เป็นธรรมชาติของโปรตีนหลายชนิด ซึ่งนำไปสู่ข้อเสนอที่ว่า Hsp90 มีส่วนเกี่ยวข้องกับการพับตัวของโปรตีนโดยทั่วไป^{[ 40 ]} นอกจากนี้ ยังแสดงให้เห็นว่า Hsp90 สามารถยับยั้งการรวมตัวของโปรตีน "ลูกค้า" หรือ "สารตั้งต้น" ได้หลากหลายชนิด จึงทำหน้าที่เป็นชาเปอโรนป้องกันทั่วไป^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]} อย่างไรก็ตาม Hsp90 มีความเลือกสรรมากกว่าชาเปอโรนอื่นๆ เล็กน้อย^{[ 44 ]}

โปรตีนยูคาริโอตที่ไม่จำเป็นอีกต่อไป หรือพับตัวผิดรูป หรือเสียหายในลักษณะอื่น มักจะถูกทำเครื่องหมายเพื่อทำลายโดย วิถีโพลียู บิควิทิเนชัน โปรตีนที่ถูกยูบิควิทิเนตเหล่านี้จะถูกจดจำและย่อยสลายโดยโปรตีเอโซม 26S [ ^{45 ] [ 46 ] ดังนั้น}โปรตีเอโซม 26S จึงเป็นส่วนสำคัญของกลไกการย่อยสลายโปรตีนของเซลล์ นอกจากนี้ ยังจำเป็นต้องมี Hsp90 ที่ทำงานได้อย่างต่อเนื่องเพื่อรักษาสภาพโครงสร้างระดับตติยภูมิของโปรตีเอโซม^{[ 47 ]}สุดท้าย การทดลองที่ทำกับ Hsp90 กลายพันธุ์ที่ไวต่อความร้อนและโปรตีเอโซม 26S ชี้ให้เห็นว่า Hsp90 มีส่วนรับผิดชอบต่อกิจกรรม ATPase ส่วนใหญ่ หากไม่ใช่ทั้งหมดของโปรตีเอโซม^{[ 45 ]}

ตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ (GR) เป็นตัวอย่างที่ได้รับการศึกษาอย่างละเอียดถี่ถ้วนที่สุดของตัวรับสเตียรอยด์ซึ่งการทำงานขึ้นอยู่กับการโต้ตอบกับ Hsp90 อย่างมาก^{[ 50 ] [ 51 ]} ในกรณีที่ไม่มีฮอร์โมนสเตียรอยด์คอร์ติซอล GR จะอยู่ในไซโตโซลโดยจับกับโปรตีนชาเปอโรนหลายชนิดรวมถึง Hsp90 (ดูรูปทางด้านขวา) ชาเปอโรนเหล่านี้จะรักษา GR ให้อยู่ในสถานะที่สามารถจับกับฮอร์โมนได้ บทบาทที่สองของ Hsp90 คือการจับกับอิมมูโนฟิลิน (เช่นFKBP52 ) ที่เชื่อมต่อคอมเพล็กซ์ GR กับ เส้นทางการขนส่งโปรตีน ไดเนอินซึ่งจะเคลื่อนย้ายตัวรับที่ถูกกระตุ้นจากไซโตพลาสซึมไปยังนิวเคลียส^{[ 52 ]}เมื่ออยู่ในนิวเคลียส GR จะรวมตัวเป็นไดเมอร์และจับกับลำดับ DNA ที่เฉพาะเจาะจง และด้วยเหตุนี้จึงเพิ่มการแสดงออกของยีนที่ตอบสนองต่อ GR นอกจากนี้ Hsp90 ยังจำเป็นต่อการทำงานที่เหมาะสมของตัวรับสเตียรอยด์อื่นๆ อีกหลายชนิด รวมถึงตัวรับที่รับผิดชอบในการจับกับอัลโดสเตอโรน^[ 53 ^{] แอ}นโดรเจน^{[ 54 ]}เอสโตรเจน [ ^{55 ]}และโปรเจสเตอ^โรน^{[ 56 ]}

เซลล์มะเร็งมีการแสดงออกของโปรตีนจำนวนมากเกินไป รวมถึงตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโต เช่น EGFR ^{[ 57 ]}หรือโปรตีนการส่งสัญญาณ เช่นPI3KและAKT (การยับยั้งโปรตีนเหล่านี้อาจกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิส ) Hsp90 ทำให้ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตต่างๆ มีความเสถียร^{[ 58 ]}และโมเลกุลส่งสัญญาณบางชนิดรวมถึงโปรตีน PI3K และ AKT ดังนั้นการยับยั้ง Hsp90 จะลดการ ทำงานของ เส้นทางPI3K/AKTส่งผลให้โปรตีน ต้าน อะพอพโทซิส Bcl-w ลดลง ส่งผลให้เกิดอะพอพโทซิสในเซลล์มะเร็งและเซลล์ชราภาพ^{[ 59 ] [ 15 ] [ 60 ]}

ที่น่าสนใจคือ การรบกวน HSP90 ด้วยนาโนเทคโนโลยีบำบัดมีส่วนเกี่ยวข้องในการกำหนดเป้าหมายความต้านทานที่เกิดจากยาและบรรเทาการกดข่มของเซลล์ภูมิคุ้มกัน Natural Killer (NK) ในมะเร็งเต้านม^{[ 61 ]}บทบาทสำคัญอีกประการหนึ่งของ Hsp90 ในมะเร็งคือการทำให้โปรตีนกลายพันธุ์มีเสถียรภาพ เช่นv-Src ยีนมะเร็ง ฟิว ชั่นBcr/Ablและรูปแบบกลายพันธุ์ของp53ที่ปรากฏขึ้นระหว่างการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ ดูเหมือนว่า Hsp90 สามารถทำหน้าที่เป็น "ผู้ปกป้อง" ของโปรตีนที่ไม่เสถียรซึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์ของ DNA ^{[ 62 ]}

Hsp90 ยังจำเป็นสำหรับการเหนี่ยวนำปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือด ( VEGF ) และไนตริกออกไซด์ซินเทส (NOS) ^{[ 24 ]}ทั้งสองมีความสำคัญต่อการสร้าง หลอดเลือด ใหม่ ซึ่งจำเป็นต่อการเจริญเติบโตของเนื้องอกเกินขีดจำกัดระยะการแพร่กระจายของออกซิเจนในเนื้อเยื่อ^{[ 62 ]}นอกจากนี้ยังส่งเสริมขั้นตอนการบุกรุกของการแพร่กระจายโดยการช่วยเหลือเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเนส MMP2 ^{[ 63 ]}ร่วมกับโคแชปเปอโรน Hsp90 จะปรับการตายของเซลล์เนื้องอก "โดยผ่านผลกระทบต่อAKT [ ^{23 ]}ตัวรับปัจจัยเนื้องอกเนื้อตาย (TNFR ⁾และ การทำงานของ นิวเคลียร์แฟคเตอร์-κB (NF-κB)" ^{[ 64 ]}นอกจากนี้ Hsp90 ยังมีส่วนร่วมในกระบวนการสำคัญหลายอย่างในการเกิดมะเร็ง เช่น การพึ่งพาตนเองในสัญญาณการเจริญเติบโต การทำให้โปรตีนกลายพันธุ์มีเสถียรภาพ การสร้างหลอดเลือดใหม่ และการแพร่กระจาย

Hsp90 มีบทบาทที่ดูเหมือนจะขัดแย้งกันในเซลล์ เนื่องจากมีความสำคัญทั้งต่อการสร้าง การบำรุงรักษา และการทำลายโปรตีน การทำงานปกติของมันมีความสำคัญต่อการรักษาสุขภาพของเซลล์ ในขณะที่การทำงานที่ผิดปกติอาจนำไปสู่การเกิดมะเร็งความสามารถของชาเปอโรนนี้ในการทำให้โปรตีเอโซม 26S มีเสถียรภาพ (ซึ่งช่วยให้เซลล์สามารถย่อยสลายโปรตีนที่ไม่ต้องการและ/หรือเป็นอันตรายได้) และในการทำให้ไคเนสมีเสถียรภาพกับโปรตีเอโซมเดียวกัน แสดงให้เห็นถึงความหลากหลายทางหน้าที่ การใช้สารยับยั้ง Hsp90ในการรักษามะเร็งเน้นย้ำถึงความสำคัญของ Hsp90 ในฐานะเป้าหมายในการรักษา^{[ 65 ]}

การกำหนดเป้าหมาย Hsp90 ด้วยยาแสดงให้เห็นผลลัพธ์ที่น่าสนใจในการทดลองทางคลินิก ตัวอย่างเช่น ยาgeldanamycin ซึ่งเป็นสารยับยั้ง Hsp90 ถูกนำมาใช้เป็นสารต้านมะเร็ง^{[ 11 ]}เดิมทีคิดว่ายานี้ทำหน้าที่เป็น สารยับยั้ง ไคเนสแต่ต่อมาพบว่าเป็นสารยับยั้ง Hsp90 โดยใช้โครงสร้างที่กะทัดรัดเพื่อแทรกตัวเองเข้าไปในตำแหน่งการจับ ATP ^{[ 11 ]}

HSP90 เบต้าได้รับการระบุว่าเป็นหนึ่งในไบโอมาร์กเกอร์ออโตแอนติเจนและเป้าหมายที่เกี่ยวข้องกับโรคออโตอิมมูนของรังไข่ในมนุษย์ซึ่งนำไปสู่ภาวะรังไข่ล้มเหลวและทำให้เกิดภาวะมีบุตรยาก^{[ 66 ]}

การทำนายและการตรวจสอบความถูกต้องของอีพิโทปที่กระตุ้นภูมิคุ้มกันได้ดีของโปรตีน HSP90 เบต้า ได้รับการสาธิตโดยใช้ซีรั่มจากผู้หญิงที่มีบุตรยากซึ่งมีออโตแอนติบอดีต่อ HSP90 เดคาเปปไทด์ EP6 (380-389) เป็นอีพิโทปที่กระตุ้นภูมิคุ้มกันได้ดีหลักของ HSP90 รองลงมาคือ EP1 (1-12) และ EP8 (488-498) ความรู้เกี่ยวกับอีพิโทปที่จับกับออโตแอนติเจนมีความจำเป็นต่อการทำความเข้าใจเหตุการณ์ทางพยาธิวิทยาที่ตามมา โครงสร้างสามมิติที่ทำนายไว้ของเปปไทด์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่าพวกมันมีอยู่ในโครงสร้างแบบลูป ซึ่งเป็นส่วนที่เคลื่อนที่ได้มากที่สุดของโปรตีน นอกจากนี้ การวิเคราะห์ลำดับของ HSP90 เบต้าในหลายสายพันธุ์เผยให้เห็นว่าเปปไทด์ EP6 เป็นส่วนหนึ่งของโมทีฟที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างดี แอนติบอดีแบบโพลีโคลนอลที่สร้างขึ้นต่ออีพิโทปที่กระตุ้นภูมิคุ้มกันได้ดี - EP6 ยืนยันว่ามีปฏิกิริยาทางชีวเคมีและภูมิคุ้มกันในระดับเซลล์ที่คล้ายคลึงกันกับที่พบในซีรั่มของผู้ป่วยที่มีออโตแอนติบอดีต่อ HSP90 การศึกษานี้อาจสร้างเครื่องมือใหม่สำหรับการตรวจจับอีพิโทปที่ก่อให้เกิดโรคและการแทรกแซงการรักษาที่เป็นไปได้^{[ 67 ]}

การจัดเรียงลำดับของ Hsp90 แสดงให้เห็นว่าโปรตีนนี้มีลำดับที่เหมือนกันประมาณ 40% ในบรรดาโปรตีนที่มีโครงสร้างคล้ายคลึงกันทั้งหมด ซึ่งบ่งชี้ว่าเป็นโปรตีนที่มีการอนุรักษ์สูง มีโปรตีนที่มีโครงสร้างคล้ายคลึงกันสองชนิด พบในไซโตโซลและเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมตามลำดับ การมีอยู่ของโปรตีนที่มีโครงสร้างคล้ายคลึงกันสองชนิดนี้น่าจะเกิดจาก เหตุการณ์ การเพิ่มจำนวนยีนในช่วงต้นของการวิวัฒนาการของยูคาริโอตซึ่งอาจเกิดขึ้นพร้อมกับการวิวัฒนาการของเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมหรือนิวเคลียสข้อสรุปนี้ได้รับการสนับสนุนจากข้อเท็จจริงที่ว่าการเพิ่มจำนวนยีนนี้พบในGiardia lambliaซึ่งเป็นหนึ่งในสายพันธุ์ยูคาริโอตที่แยกตัวออกมาในช่วงแรกๆ อย่างน้อยที่สุดมีการเพิ่มจำนวนยีนอีก 2 ครั้งในภายหลัง ซึ่งอธิบายถึงรูปแบบต่างๆ ของ Hsp90 ที่พบในเชื้อราและสัตว์มีกระดูกสันหลังการแยกตัวครั้งหนึ่งทำให้เกิดรูปแบบ Hsp90 ที่เกี่ยวข้องและเหนี่ยวนำด้วยความร้อนในSaccharomyces cerevisiaeในขณะที่เหตุการณ์การจำลองยีนครั้งที่สองในสาขาไซโตโซลทำให้เกิดลำดับย่อยอัลฟาและเบตาที่พบในสัตว์มีกระดูกสันหลังทั้งหมด ในแผนภูมิวิวัฒนาการที่สร้างขึ้นจากลำดับ Hsp90 พบว่าพืชและสัตว์มีความสัมพันธ์ใกล้ชิดกันมากกว่าเชื้อรา^{[ 68 ]}เช่นเดียวกับโปรตีน Hsp90 ยีนสำหรับโปรตีน Hsp70 ก็มีการจำลองในระยะแรกเริ่มของการก่อตัวของเซลล์ยูคาริโอติก และโฮโมล็อกในไซโตโซลและเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมเป็นผลมาจากเหตุการณ์การจำลองยีนนี้^{[ 69 ]}เหตุการณ์การจำลองยีนเหล่านี้มีความสำคัญในแง่ของต้นกำเนิดของเซลล์ยูคาริโอติกและเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม^{[ 70 ] [ 71 ]}

• ความจุเชิงวิวัฒนาการ
• องค์ประกอบควบคุมซิสของ Hsp90

วิกิมีเดียคอมมอนส์มีสื่อที่เกี่ยวข้องกับโปรตีนช็อกความร้อน HSP90

• Hsp90+Heat-Shock+Proteins ที่ หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
• Didier Picard. "เว็บไซต์ Hsp90" . VisibilityWeb. เก็บถาวรจากต้นฉบับเมื่อ 23 พฤศจิกายน 2547. สืบค้นเมื่อ7 กรกฎาคม 2551.เว็บไซต์สำหรับชุมชนนักวิทยาศาสตร์ที่สนใจในเครื่องจักรโมเลกุลชาเปอโรน Hsp90