NF-kappa-B essential modulator ( NEMO ) หรือที่รู้จักกันในชื่อinhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit gamma (IKK-γ) เป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนIKBKG NEMO เป็นซับยูนิตของ คอมเพล็กซ์ ไคเนส IκBที่กระตุ้นNF-κB [ ^{5 ] ยีน} IKBKG ของมนุษย์ตั้งอยู่บนแถบโครโมโซมXq28 [ ^{6 ]}พบตัวแปรการถอดรหัสหลายตัวที่เข้ารหัสไอโซฟอร์มที่แตกต่างกันสำหรับยีน^นี้

NEMO (IKK-γ) เป็นหน่วยย่อยควบคุมของสารยับยั้งไคเนส IκB (IKK) ซึ่งกระตุ้นNF-κBส่งผลให้ยีนที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ ภูมิคุ้มกัน การอยู่รอดของเซลล์ และกระบวนการอื่นๆ ถูกกระตุ้น

การกลายพันธุ์ในยีน IKBKG ส่งผลให้เกิดภาวะ incontinentia pigmenti [ ^{7 ] hypohidrotic} ectodermal dysplasia [ ^{8 ]}และภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องประเภทอื่นๆ อีกหลาย^ชนิด

โรค Incontinentia Pigmenti (IP) เป็นโรคทางพันธุกรรมแบบ X-linked dominant ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีน IKBKG เนื่องจาก IKBKG ช่วยกระตุ้น NF-κB ซึ่งทำหน้าที่ปกป้องเซลล์จากการตายแบบอะพอพโทซิสที่เกิดจากTNF-alphaดังนั้น การขาด IKBKG (และด้วยเหตุนี้จึงขาด NF-κB ที่ทำงานได้) ทำให้เซลล์มีแนวโน้มที่จะตายแบบอะพอพโทซิสได้ง่ายขึ้น

นอกจากนี้ ยังพบว่า NEMO มีบทบาทในภาวะครรภ์เป็นพิษ และอาจให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับสาเหตุทางพันธุกรรมของภาวะนี้ พบระดับการแสดงออกของยีน NEMO ที่เพิ่มขึ้นในเลือดของหญิงตั้งครรภ์ที่เป็นครรภ์เป็นพิษและบุตรของพวกเธอ^{[ 9 ]}อย่างไรก็ตาม การลดลงของระดับ mRNA ของ NEMO ทั้งหมดและทรานสคริปต์ 1A, 1B และ 1C ในรกที่ได้จากหญิงที่เป็นครรภ์เป็นพิษอาจเป็นสาเหตุหลักของการเกิดอะพอพโทซิสที่รุนแรงขึ้น^{[ 9 ]}การจัดลำดับแบบ Sanger แสดงให้เห็นถึงความแปรผันที่แตกต่างกันสองแบบในบริเวณ 3' UTR ของยีน NEMO ในหญิงที่เป็นครรภ์เป็นพิษ (IKBKG:c.*368C>A และ IKBKG:c.*402C>T) ^{[ 10 ]}การเกิดจีโนไทป์ TT ของมารดาและจีโนไทป์ TT ในลูกสาวหรืออัลลีล T ในลูกชายจะเพิ่มความเสี่ยงของครรภ์เป็นพิษขึ้น 2.59 เท่า การกำหนดค่าของจีโนไทป์ของมารดาและทารกในครรภ์ (มารดา TT/ลูกสาว TT หรือมารดา TT/ลูกชาย T) ยังเกี่ยวข้องกับระดับการแสดงออกของยีน NEMO ด้วย^{[ 10 ]}

กลุ่มอาการขาด NEMOเป็นภาวะทางพันธุกรรมที่หายากซึ่งเกี่ยวข้องกับความผิดพลาดใน IKBKG โดยส่วนใหญ่จะพบในเพศชายและมีอาการและการพยากรณ์โรคที่หลากหลายมาก^{[ 11 ]}

ยาที่เรียกว่า NEMO Binding Domain (NBD) ได้รับการออกแบบมาเพื่อยับยั้งการทำงานของNF-κB [ ^{12 ] NBD}เป็นเปปไทด์ที่ออกฤทธิ์โดยการจับกับหน่วยย่อยควบคุม NEMO (IKK-γ) ซึ่งจะป้องกันไม่ให้จับกับหน่วยย่อย IKK-α และ IKK-β และกระตุ้นคอมเพล็กซ์ IKK ในกรณีที่ไม่มีหน่วยย่อยควบคุม IKK-γ คอมเพล็กซ์ IKK จะไม่ทำงาน ซึ่งจะป้องกันการส่งสัญญาณ ต่อเนื่อง ที่นำไปสู่การกระตุ้น NF-κB การจับกันของ IKK-γ กับหน่วยย่อย IKK-α และ IKK-β จะกระตุ้นคอมเพล็กซ์ IKK นำไปสู่การฟอสโฟรีเลชันของIκB kinase , IκBαและการปลดปล่อย NF-κB dimers p105และRELAเพื่อเคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียสและกระตุ้นการถอดรหัสของยีน ที่ตอบสนองต่อ NF- κB เมื่อมีเปปไทด์ NBD อยู่ คอมเพล็กซ์ IKK จะยังคงไม่ทำงาน และ IκBα จะกักเก็บไดเมอร์ NF-κB ไว้ในไซโตพลาสซึม ยับยั้งการถอดรหัสของยีนที่ตอบสนองต่อ NF-κB แม้ว่ายาที่ยับยั้ง NF-κB จะเป็นที่น่าสนใจสำหรับโรคต่างๆ เช่นการอักเสบเรื้อรังและโรคเบาหวาน แต่ ก็พบว่ามะเร็งบางชนิด มีกิจกรรม NF-κB ที่เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่อง ^{[ 13 ]} มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด บีเซลล์ขั้นสูง(ABC) ซึ่งเป็นชนิดย่อยของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดบีเซลล์ขนาดใหญ่แบบกระจาย (DLBCL) พบว่ามีกิจกรรม NF-κB พื้นฐานและ เพิ่มขึ้น^{[ 13 ]}มะเร็งต่อมน้ำเหลือง ABC ยังมีอัตราการรอดชีวิตต่ำที่สุดเมื่อเทียบกับชนิดย่อยของ DLBCL เช่น มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดบีเซลล์ คล้าย ศูนย์กลางเจอร์มินัล และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดที่ 3 ที่ไม่ระบุ ซึ่งเน้นย้ำถึงความจำเป็นอย่างยิ่งในทางคลินิกในการกำหนดเป้าหมายสำหรับการรักษามะเร็ง^{[ 13 ]}ที่น่าสังเกตคือ เปปไทด์ NBD มุ่งเป้าไปที่เส้นทางการกระตุ้น NF-κB ที่เกิดจากการอักเสบ โดยไม่กระทบต่อหน้าที่ป้องกันของกิจกรรม NF-κB พื้นฐาน ทำให้มีคุณค่าในการรักษามากขึ้นและมีผลข้างเคียงน้อยลง

เปปไทด์ NBD ถูกออกแบบโดยการระบุลำดับการจับกรดอะมิโนบน IKK-α และ IKK-β ซึ่ง NEMO จับ^{[ 12 ]}บริเวณเล็กๆ บนปลายคาร์บอกซิลของ IKK-α (L738-L743) และ IKK-β (L737-L742) มีความสำคัญต่อปฏิสัมพันธ์ที่เสถียรกับ NEMO และสำหรับการประกอบคอมเพล็กซ์ IKK ที่ทำงานอยู่ ดังนั้น บริเวณนี้จึงเรียกว่าโดเมนการจับ NEMO (NBD) เปปไทด์ NBD ประกอบด้วยบริเวณตั้งแต่ T735 ถึง E745 ของหน่วยย่อย IKK-β ที่หลอมรวมกับลำดับที่ได้มาจากโฮมีโอโดเมนAntennapedia ที่เป็นตัวกลางในการเคลื่อนย้ายผ่านเยื่อหุ้มเซลล์นอกจากนี้ เปปไทด์ NBD ชนิดป่าแสดงให้เห็นว่าสามารถยับยั้งปฏิสัมพันธ์ของ IKKB กับ NEMO ได้อย่างขึ้นอยู่กับปริมาณเมื่อเทียบกับตัวควบคุมกลายพันธุ์^{[ 12 ]}นอกจากนี้ การกระตุ้น NF-κB ยังถูกยับยั้งในเซลล์ HeLaหลังจากบ่มด้วยเปปไทด์ NBD ชนิดป่า^{[ 12 ]}ยิ่งไปกว่านั้น เพื่อให้เข้าใจถึงประสิทธิภาพที่เป็นไปได้ของเปปไทด์ NBD ในการยับยั้งการอักเสบได้ดียิ่งขึ้น จึงได้ทำการทดสอบเปปไทด์ NBD ใน แบบจำลองหนูที่เป็น โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ ที่เกิดจากการเหนี่ยวนำด้วยคอลลาเจน ที่น่าสังเกตคือ กิจกรรม NF-κB ที่ผิดปกติมีความสัมพันธ์อย่างมากกับพยาธิสภาพ หลายด้านของโรค ข้ออักเสบรูมาตอยด์ หนูที่ฉีดด้วยเปปไทด์ NBD ชนิดปกติแสดงอาการบวมที่อุ้งเท้าและข้อต่อเพียงเล็กน้อย ในขณะที่หนูที่ฉีดด้วย PBS หรือเปปไทด์ควบคุม NBD ชนิดกลายพันธุ์เกิดการอักเสบของข้อต่ออย่างรุนแรง^{[ 14 ]} นอกจากนี้ การวิเคราะห์จำนวนของเซลล์สร้างกระดูก (osteoclasts)ที่มีอยู่ในข้อต่อของหนูที่เป็นโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์พบว่ามีจำนวนมากกว่าในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย PBS หรือเปปไทด์ NBD ชนิดกลายพันธุ์เมื่อเทียบกับเปปไทด์ NBD ชนิดปกติ^{[ 14 ]}ที่สำคัญคือ ตลอดการศึกษาแบบจำลองหนู ไม่พบความเป็นพิษหรือการเสียชีวิต หรือความเสียหายต่อไตหรือตับ

แม้ว่าเปปไทด์ NBD จะมีศักยภาพในการเป็นยาต้าน NF-κB ที่มีประสิทธิภาพ แต่ก็มีข้อเสียเกิดขึ้นเนื่องจากอยู่ในรูปของเปปไทด์ เปปไทด์ในฐานะยาไม่สามารถซึมผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้ มีความสามารถในการดูดซึมทางปากต่ำ และโดยทั่วไปมีเสถียรภาพในการเผาผลาญต่ำกว่ายาโมเลกุลขนาดเล็ก^{[ 15 ]}ดังนั้น เปปไทด์ NBD จึงไม่สามารถเป็นสารประกอบที่สามารถดูดซึมทางปากได้ และต้องให้ยาโดยการฉีดเข้าทางหลอดเลือดดำหรือทาง ช่องท้อง

จากการศึกษาพบว่า IKBKG มีปฏิกิริยากับสารดังต่อไปนี้:

• IKBKG+โปรตีน,+มนุษย์ ที่ หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
• รายการ GeneReviews/NIH/NCBI/UW บน Incontinentia Pigmenti
• โอมิม อิเคบีเคจี
• ภาพรวมของบทความเกี่ยวกับภาวะตาบอดแต่กำเนิด/ภาวะตาเล็กผิดปกติ จาก GeneReviews/NCBI/NIH/UW