การตอบสนองต่อความเครียดแบบบูรณาการเป็นการตอบสนองต่อความเครียดของเซลล์ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ในเซลล์ยูคาริโอติก ซึ่งจะลดการสังเคราะห์โปรตีนและเพิ่มการแสดงออกของยีนเฉพาะเพื่อตอบสนองต่อความเครียดภายในหรือสิ่งแวดล้อม^{[ 1 ]}

การตอบสนองต่อความเครียดแบบบูรณาการสามารถเกิดขึ้นได้ภายในเซลล์เนื่องจากสภาวะภายนอกหรือภายใน ปัจจัยภายนอก ได้แก่ ภาวะขาดออกซิเจน การขาด กรดอะมิโนการขาดกลูโคสการติดเชื้อไวรัสและการมีสารออกซิแดนต์ปัจจัยภายในหลักคือ ความเครียด ของเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมเนื่องจากการสะสมของโปรตีนที่พับตัวไม่สมบูรณ์ นอกจากนี้ยังพบว่าการตอบสนองต่อความเครียดแบบบูรณาการอาจเกิดขึ้นเนื่องจาก การกระตุ้นยีน มะเร็งการตอบสนองต่อความเครียดแบบบูรณาการจะทำให้เกิดการแสดงออกของยีนที่ซ่อมแซมความเสียหายในเซลล์เนื่องจากสภาวะที่เครียด หรือจะทำให้เกิดเหตุการณ์ต่อเนื่องที่นำไปสู่ภาวะอะพอพโทซิสซึ่งเกิดขึ้นเมื่อเซลล์ไม่สามารถกลับเข้าสู่ภาวะสมดุลได้^{[ 1 ]}

สัญญาณความเครียดสามารถทำให้โปรตีนไคเนสที่เรียกว่าEIF-2 ไคเนสทำการฟอสโฟรีเลตซับยูนิต αของโปรตีนคอมเพล็กซ์ที่เรียกว่าปัจจัยเริ่มต้นการแปล 2 (eIF2) ส่งผลให้ยีนATF4ถูกเปิดใช้งาน ซึ่งจะส่งผลต่อการแสดงออกของยีนต่อไป^{[ 1 ]} eIF2 ประกอบด้วยซับยูนิต 3 ซับยูนิต ได้แก่eIF2α , eIF2βและeIF2γ eIF2α มีไซต์การจับ 2 ไซต์ ไซต์หนึ่งสำหรับการฟอสโฟรีเลตและอีกไซต์หนึ่งสำหรับการจับ RNA ^{[ 1 ]}ไคเนสทำงานเพื่อฟอสโฟรีเลตซีรีน 51 บนซับยูนิต α ซึ่งเป็นการกระทำที่ย้อนกลับได้^{[ 2 ]}ในเซลล์ที่อยู่ในสภาวะปกติ eIF2 ช่วยในการเริ่มต้นการแปล mRNA และการจดจำรหัสเริ่มต้น AUG ^{[ 1 ]}อย่างไรก็ตาม เมื่อ eIF2α ถูกฟอสโฟรีเลตแล้ว กิจกรรมของคอมเพล็กซ์จะลดลง ส่งผลให้การเริ่มต้นการแปลและการสังเคราะห์โปรตีนลดลง ในขณะเดียวกันก็ส่งเสริมการแสดงออกของยีน ATF4 ^{[ 2 ]}

มีโปรตีนไคเนสของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ที่ทราบกันดีอยู่ 4 ชนิด ที่ฟอสโฟรีเลต eIF2α ได้แก่PKR-like ER kinase (PERK, EIF2AK3), heme-regulated eIF2α kinase (HRI, EIF2AK1), general control non-depressible 2 (GCN2, EIF2AK4) และdouble stranded RNA dependent protein kinase (PKR, EIF2AK2) ^{[ 1 ] [ 3 ]}

PERK (เข้ารหัสในมนุษย์โดยยีนEIF2AK3 ) ตอบสนองต่อ ความเครียด ของเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม เป็นหลัก และมีโหมดการกระตุ้นสองโหมด^{[ 1 ] [ 2 ]}ไคเนสนี้มีโดเมนลูมินัลที่เป็นเอกลักษณ์ซึ่งมีบทบาทในการกระตุ้น แบบจำลองการกระตุ้นแบบคลาสสิกระบุว่าโดเมนลูมินัลปกติจะจับกับโปรตีนที่ควบคุมด้วยกลูโคสขนาด 78 กิโลดาลตัน ( GRP78 ) เมื่อมีการสะสมของโปรตีนที่คลายตัว GRP78 จะแยกตัวออกจากโดเมนลูมินัล ทำให้ PERK เกิดการรวมตัวเป็นไดเมอร์ นำไปสู่การฟอสโฟรีเลชันตัวเองและการกระตุ้น ไคเนส PERK ที่ถูกกระตุ้นแล้วจะฟอสโฟรีเลต eIF2α ทำให้เกิดเหตุการณ์ต่อเนื่อง ดังนั้น การกระตุ้นของไคเนสนี้จึงขึ้นอยู่กับการรวมตัวของโปรตีนที่คลายตัวในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม นอกจากนี้ยังพบว่า PERK ถูกกระตุ้นเพื่อตอบสนองต่อกิจกรรมของโปรโตออนโคยีนMYCด้วย การกระตุ้นนี้ทำให้เกิดการแสดงออกของ ATF4 ซึ่งส่งผลให้เกิดการก่อตัวของเนื้องอกและการเปลี่ยนแปลงของเซลล์^{[ 1 ]}

HRI (ซึ่งถูกเข้ารหัสในมนุษย์โดยยีนEIF2AK1 ) ก็เกิดการรวมตัวเป็นไดเมอร์เพื่อทำการฟอสโฟรีเลชันตัวเองและกระตุ้นการทำงานเช่นกัน การกระตุ้นนี้ขึ้นอยู่กับการมีอยู่ของฮีม HRI มีสองโดเมนที่ฮีมสามารถจับได้ ได้แก่ โดเมนหนึ่งที่ปลาย N-terminus และอีกโดเมนหนึ่งที่โดเมนแทรกของไคเนส การมีอยู่ของฮีมทำให้ เกิด พันธะไดซัลไฟด์ระหว่างโมโนเมอร์ของ HRI ส่งผลให้เกิดโครงสร้างของไดเมอร์ที่ไม่ทำงาน อย่างไรก็ตาม เมื่อไม่มีฮีม โมโนเมอร์ของ HRI จะสร้างไดเมอร์ที่ทำงานได้ผ่านปฏิกิริยาที่ไม่ใช่พันธะโควาเลนต์ ดังนั้น การกระตุ้นไคเนสนี้จึงขึ้นอยู่กับการขาดฮีม การกระตุ้น HRI ยังสามารถเกิดขึ้นได้เนื่องจากปัจจัยกระตุ้นอื่นๆ เช่น ความร้อนสูง ความเครียดจากออสโมซิส และการยับยั้งโปรตีเอโซม การกระตุ้น HRI เพื่อตอบสนองต่อปัจจัยกระตุ้นเหล่านี้ไม่ได้ขึ้นอยู่กับฮีม แต่ขึ้นอยู่กับความช่วยเหลือของโปรตีนช็อกความร้อนสองชนิด ( HSP90และHSP70 ) HRI พบได้ส่วนใหญ่ในสารตั้งต้นของเม็ดเลือดแดง และพบว่าเพิ่มขึ้นระหว่างกระบวนการสร้างเม็ดเลือดแดง^{[ 1 ]}

GCN2 (ซึ่งถูกเข้ารหัสในมนุษย์โดยยีนEIF2AK4 ) จะถูกกระตุ้นอันเป็นผลมาจากการขาดกรดอะมิโน กลไก เกี่ยวกับการกระตุ้นนี้ยังอยู่ระหว่างการวิจัย อย่างไรก็ตาม มีกลไกหนึ่งที่ได้รับการศึกษาในยีสต์ ^{[ 1 ]}พบว่า GCN2 จับกับtRNA ที่ไม่มีประจุ/ดีอะซิเลต ซึ่งทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง ส่งผลให้เกิดการรวมตัวเป็นไดเมอร์^{[ 2 ]}จากนั้นการรวมตัวเป็นไดเมอร์จะทำให้เกิดการฟอสโฟริเลชันตัวเองและการกระตุ้น^{[ 2 ]}นอกจากนี้ยังมีรายงานว่าปัจจัยกระตุ้นอื่นๆ ก็สามารถกระตุ้น GCN2 ได้เช่นกัน พบการกระตุ้น GCN2 ในเซลล์มะเร็งที่ขาดกลูโคส แม้ว่าจะมีการเสนอแนะว่าเป็นผลกระทบทางอ้อมเนื่องจากเซลล์ใช้กรดอะมิโนเป็นแหล่งพลังงานสำรอง^{[ 1 ]}ใน เซลล์ ไฟโบรบลาสต์ ตัวอ่อนของหนู และเคราติโนไซต์ ของมนุษย์ GCN2 ถูกกระตุ้นเนื่องจากการสัมผัสกับแสงยูวี^{[ 4 ] [ 5 ]}เส้นทางสำหรับการกระตุ้นนี้จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติม แม้ว่าจะมีการเสนอแบบจำลองหลายแบบ รวมถึงการเชื่อมโยงระหว่าง GCN2 และ tRNA ^{[ 1 ]}

การกระตุ้น PKR (ซึ่งถูกเข้ารหัสในมนุษย์โดยยีนEIF2AK2 ) ส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับการมีอยู่ของRNA สองสายในระหว่างการติดเชื้อไวรัส dsRNA ทำให้ PKR สร้างไดเมอร์ ส่งผลให้เกิดการฟอสโฟรีเลชันตัวเองและการกระตุ้น^{[ 1 ]}เมื่อถูกกระตุ้นแล้ว PKR จะฟอสโฟรีเลต eIF2α ซึ่งก่อให้เกิดเหตุการณ์ต่อเนื่องที่ส่งผลให้การสังเคราะห์โปรตีนของไวรัสและโฮสต์ถูกยับยั้ง ปัจจัยกระตุ้นอื่นๆ ที่ทำให้เกิดการกระตุ้น PKR ได้แก่ความเครียดจากออกซิเดชันความเครียดของเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม การขาดปัจจัยการเจริญเติบโต และการติดเชื้อแบคทีเรีย นอกจากนี้ยังพบว่ากิจกรรม ของแคสเปสในช่วงเริ่มต้นของอะพอพโทซิสสามารถกระตุ้นการทำงานของ PKR ได้เช่นกัน อย่างไรก็ตาม ปัจจัยกระตุ้นเหล่านี้แตกต่างกันตรงที่พวกมันกระตุ้น PKR โดยไม่ต้องใช้ dsRNA ^{[ 1 ]}

เมื่อเซลล์ได้รับสภาวะที่ก่อให้เกิดความเครียด ยีน ATF4จะถูกแสดงออก^{[ 1 ]}ปัจจัยการถอดรหัส ATF4 มีความสามารถในการสร้างไดเมอร์กับโปรตีนต่างๆ มากมายที่มีอิทธิพลต่อการแสดงออกของยีนและชะตากรรมของเซลล์ ATF4 จับกับลำดับองค์ประกอบการตอบสนอง C/EBP-ATF (CARE) ซึ่งทำงานร่วมกันเพื่อเพิ่มการถอดรหัสของยีนที่ตอบสนองต่อความเครียด อย่างไรก็ตาม เมื่อเกิดภาวะขาดกรดอะมิโน ลำดับเหล่านี้จะทำหน้าที่เป็นองค์ประกอบการตอบสนองของกรดอะมิโนแทน^{[ 1 ]}

ATF4 จะทำงานร่วมกับปัจจัยการถอดรหัสอื่นๆ เช่นCHOPและATF3โดยการสร้างโฮโมไดเมอร์หรือเฮเทอโรไดเมอร์ ส่งผลให้เกิดผลกระทบที่สังเกตได้มากมาย^{[ 3 ]}โปรตีนที่ ATF4 มีปฏิสัมพันธ์ด้วยจะเป็นตัวกำหนดผลลัพธ์ของเซลล์ในระหว่างการตอบสนองต่อความเครียดแบบบูรณาการ^{[ 1 ]}ตัวอย่างเช่น ATF4 และ ATF3 ทำงานร่วมกันเพื่อสร้างภาวะสมดุลภายในเซลล์ภายหลังสภาวะเครียด^{[ 3 ]}ในทางกลับกัน ATF4 และ CHOP ทำงานร่วมกันเพื่อกระตุ้นให้เซลล์ตาย รวมถึงควบคุมการสังเคราะห์ การขนส่ง และกระบวนการเผาผลาญของกรดอะมิโน การมีโดเมนลิวซีนซิปเปอร์ ( bZIP ) ทำให้ ATF4 สามารถทำงานร่วมกับโปรตีนอื่นๆ ได้มากมาย จึงสร้างการตอบสนองที่เฉพาะเจาะจงต่อความเครียดประเภทต่างๆ เมื่อเซลล์กำลังเผชิญกับความเครียดจากภาวะขาดออกซิเจน ATF4 จะมีปฏิสัมพันธ์กับ PHD1 และ PHD3 เพื่อลดกิจกรรมการถอดรหัส นอกจากนี้ เมื่อเซลล์ประสบภาวะขาดกรดอะมิโนหรือความเครียดของเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม TRIP3 ยังโต้ตอบกับ ATF4 เพื่อลดกิจกรรมอีกด้วย^{[ 1 ]}

ผลลัพธ์ประการหนึ่งของการแสดงออกของ ATF4 และโปรตีนตอบสนองต่อความเครียดคือการเหนี่ยวนำให้เกิดออโตฟาจี [ ^{6 ] ใน}ระหว่างกระบวนการนี้ เซลล์จะสร้างออโตฟาโกโซมหรือถุงที่มีเยื่อหุ้มสองชั้น ซึ่งช่วยให้สามารถขนส่งวัสดุไปทั่วเซลล์ได้^{[ 6 ]}ออโตฟาโกโซมเหล่านี้สามารถบรรทุกออร์แกเนลล์และโปรตีนที่ไม่จำเป็น รวมถึงส่วนประกอบที่เสียหายหรือเป็นอันตราย เพื่อพยายามรักษาสภาวะสมดุลของเซลล์^{[ 6 ]}

เพื่อให้การตอบสนองต่อความเครียดแบบบูรณาการสิ้นสุดลง จำเป็นต้องมีการกำจัดหมู่ฟอสเฟตออกจาก eIF2α คอมเพล็กซ์ โปรตีนฟอสฟาเทส 1 (PP1) ช่วยในการกำจัดหมู่ฟอสเฟตออกจาก eIF2α คอมเพล็กซ์นี้ประกอบด้วยหน่วยย่อยเร่งปฏิกิริยา PP1 และหน่วยย่อยควบคุมอีกสองหน่วย คอมเพล็กซ์นี้ถูกควบคุมในเชิงลบโดยโปรตีนสองชนิด ได้แก่ โปรตีนที่เหนี่ยวนำให้เกิดการหยุดการเจริญเติบโตและความเสียหายของดีเอ็นเอ (GADD34) หรือที่รู้จักกันในชื่อPPP1R15Aหรือโปรตีนยับยั้งการฟอสฟอริเลชันของ eIF2α แบบถาวร (CReP) หรือที่รู้จักกันในชื่อPPP1R15B CReP ทำหน้าที่รักษาระดับการฟอสฟอริเลชันของ eIF2α ให้ต่ำในเซลล์ภายใต้สภาวะปกติ GADD34 ถูกสร้างขึ้นเพื่อตอบสนองต่อ ATF4 และทำงานเพื่อเพิ่มการกำจัดหมู่ฟอสเฟตออกจาก eIF2α การกำจัดหมู่ฟอสเฟตออกจาก eIF2α ส่งผลให้การสังเคราะห์โปรตีนและการทำงานของเซลล์กลับสู่ภาวะปกติ อย่างไรก็ตาม การกำจัดฟอสเฟตของ eIF2α ยังสามารถอำนวยความสะดวกในการผลิตโปรตีนที่ทำให้เกิดการตายในกรณีที่เซลล์ได้รับความเสียหายอย่างรุนแรงจนไม่สามารถฟื้นฟูการทำงานตามปกติได้^{[ 1 ]}

การกลายพันธุ์ที่ส่งผลต่อการทำงานของการตอบสนองต่อความเครียดแบบบูรณาการอาจส่งผลเสียต่อเซลล์ ตัวอย่างเช่น เซลล์ที่ขาดจีน ATF4 จะไม่สามารถกระตุ้นการแสดงออกของยีนอย่างเหมาะสมเพื่อตอบสนองต่อความเครียด ส่งผลให้เซลล์มีปัญหาในการขนส่งกรดอะมิโน การสังเคราะห์ กลูตาไธโอนและความต้านทานต่อความเครียดออกซิเดชัน เมื่อการกลายพันธุ์ยับยั้งการทำงานของ PERK เปอร์ออกไซด์ภายในเซลล์จะสะสมเมื่อเซลล์ประสบกับความเครียดของเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม^{[ 1 ]}ในหนูและมนุษย์ที่ขาด PERK พบว่ามีการทำลายเซลล์หลั่งสารที่ประสบกับความเครียดของเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมสูง^{[ 2 ]}

• ISRIB (Integrated Stress Response Inhibitor) คือสารยับยั้งการตอบสนองต่อความเครียดแบบบูรณาการ