ในทางเภสัชวิทยาสารต้านฤทธิ์ผกผัน (inverse agonist)คือยาที่จับกับตัวรับ เดียวกัน กับสารกระตุ้น (agonist)แต่ก่อให้เกิดการตอบสนองทางเภสัชวิทยาที่ตรงกันข้ามกับสารกระตุ้น

ตัวต้านกลางไม่มีฤทธิ์ในกรณีที่ไม่มีตัวกระตุ้นหรือตัวต้านผกผัน แต่สามารถยับยั้งฤทธิ์ของตัวกระตุ้นหรือตัวต้านผกผันได้^{[ 1 ]}ในความเป็นจริงบางครั้งเรียกว่าตัวบล็อก (ตัวอย่างเช่นตัวบล็อกอัลฟาตัวบล็อกเบตาและตัวบล็อกช่องแคลเซียม ) ตัวต้านผกผันมีฤทธิ์ตรงข้ามกับตัวกระตุ้น แต่ผลของตัวต้านกลางสามารถถูกบล็อกได้^{[ 2 ]}

ข้อกำหนดเบื้องต้นสำหรับการตอบสนองของตัวกระตุ้นผกผันคือตัวรับจะต้องมี ระดับกิจกรรม คงที่ (หรือที่เรียกว่า ระดับกิจกรรม พื้นฐานหรือระดับกิจกรรมโดยธรรมชาติ) ในกรณีที่ไม่มีลิแกนด์ [ ^{3 ] ตัว}กระตุ้นจะเพิ่มกิจกรรมของตัวรับให้สูงกว่าระดับพื้นฐาน ในขณะที่ตัวกระตุ้นผกผันจะลดกิจกรรมลงต่ำกว่าระดับพื้นฐาน

โดยนิยามแล้ว ประสิทธิภาพของตัวกระตุ้นเต็มรูปแบบ (full agonist) คือ 100% ตัวต้านกลาง (neutral antagonist) มีประสิทธิภาพ 0% และตัวต้านผกผัน (inverse agonist) มีประสิทธิภาพ < 0% (กล่าวคือ เป็นลบ )

ตัวรับที่พบสารต้านการทำงานแบบผกผัน (inverse agonist) ได้แก่ตัวรับGABA _A , เมลาโน คอร์ทิน , มิวโอปิออยด์ , ฮิสตามีนและ เบต้าอะดรีเนอร์จิก มีการค้นพบสารต้านการทำงานแบบผกผัน ทั้งจากภายในและภายนอกร่างกายรวมถึงยาที่ออกฤทธิ์ต่อช่องไอออนที่ควบคุมด้วยลิแกนด์ และตัวรับที่เชื่อมต่อกับโปรตีน G ด้วย

ตัวอย่างของตำแหน่งตัวรับที่มีกิจกรรมพื้นฐานและมีการระบุตัวยับยั้งแบบผกผันคือตัวรับGABA _Aตัวกระตุ้นสำหรับตัวรับ GABA _A (เช่นmuscimol ) ทำให้เกิด ผล ผ่อนคลายในขณะที่ตัวยับยั้งแบบผกผันมี ผล กระตุ้น (ตัวอย่างเช่นRo15-4513 ) หรือแม้กระทั่ง ผล ชักและวิตกกังวล ( เบต้า-คาร์โบไลน์ บางชนิด ) ^{[ 4 ] [ 5 ]}

สารยับยั้งการทำงานแบบผกผันภายในร่างกายที่รู้จักกัน 2 ชนิด ได้แก่เปปไทด์ที่เกี่ยวข้องกับอะกูติ (AgRP) และเปปไทด์ที่เกี่ยวข้องกับมัน คือ เปปไทด์ส่งสัญญาณอะกูติ (ASIP) AgRP และ ASIP ปรากฏตามธรรมชาติในมนุษย์และจับกับตัวรับเมลานอคอร์ทิน 4 และ 1 ( Mc4RและMc1R ) ตามลำดับ ด้วยความสัมพันธ์ระดับนาโนโมลาร์^{[ 6 ]}

นาล็อกโซนและแนลเทรกโซนซึ่งเป็นสารต้านโอปิอ อยด์ ทำหน้าที่เป็นสารต้านที่เป็นกลางของตัวรับมิวโอปิออยด์ภายใต้สภาวะปกติ แต่จะทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นผกผันเมื่อการได้รับโอปิออยด์เรื้อรังทำให้กิจกรรมพื้นฐานของตัวรับมิวโอปิออยด์เพิ่มขึ้น^{[ 7 ]} 6α-แนลเทรกโซ, 6β-แนลเทรกซอล , 6β-นาล็อกซอล และ 6β-แนลเทรกซามีน ทำหน้าที่เป็นสารต้านที่เป็นกลางโดยไม่คำนึงถึงการจับกับโอปิออยด์ และทำให้การกระโดดถอนยาลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับนาล็อกโซนและแนลเทรกโซน^{[ 8 ]}

พบว่ายาแก้แพ้เกือบทั้งหมดที่ออกฤทธิ์ที่ตัวรับ H1และตัวรับ H2 เป็นตัวกระตุ้นแบบผกผัน ^{[ 9 ]}

พบว่ายาปิดกั้นเบต้าคาร์เวดิลอลและบูซินโดลอลเป็นตัวกระตุ้นผกผันระดับต่ำที่ตัวรับเบต้าอะดรีโนเซปเตอร์^{[ 9 ]}

เช่นเดียวกับตัวกระตุ้น ตัวยับยั้งแบบผกผันก็มีวิธีการเฉพาะตัวในการกระตุ้นการตอบสนองทางเภสัชวิทยาและสรีรวิทยาโดยขึ้นอยู่กับหลายปัจจัย เช่น ประเภทของตัวยับยั้งแบบผกผัน ประเภท ของ ตัวรับตัวรับกลายพันธุ์ ความสัมพันธ์ในการจับ และไม่ว่าผลกระทบจะเกิดขึ้นอย่างเฉียบพลันหรือเรื้อรังโดยขึ้นอยู่กับความหนาแน่นของประชากรตัวรับ^{[ 10 ]}ด้วยเหตุนี้ พวกมันจึงแสดงสเปกตรัมของกิจกรรมที่ต่ำกว่าระดับกิจกรรมที่แท้จริง^{[ 10 ] [ 11 ]}การเปลี่ยนแปลงในกิจกรรมพื้นฐานของตัวรับส่งผลต่อระดับการตอบสนองจากลิแกนด์เช่นตัวยับยั้งแบบผกผัน^{[ 12 ]}

เพื่อเป็นการยกตัวอย่าง ได้มีการสร้างแบบจำลองเชิงกลไกเพื่ออธิบายว่าสารต้านการทำงานแบบผกผัน (inverse agonist) กระตุ้นการตอบสนองบนตัวรับที่เชื่อมโยงกับโปรตีนจี (GPCRs) ได้อย่างไร สารต้านการทำงานแบบผกผันหลายประเภทสำหรับGPCRsได้แสดงให้เห็นถึงกลไกที่ได้รับการยอมรับโดยทั่วไปดังต่อไปนี้

จาก แบบจำลอง เชิงซ้อนไตรภาคแบบ ขยาย กลไกดังกล่าวระบุว่าตัวกระตุ้นผกผันจะเปลี่ยนตัวรับจากสถานะที่ทำงานอยู่ไปเป็นสถานะที่ไม่ทำงานโดยการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง^{[ 13 ]}ภายใต้แบบจำลองนี้ ความคิดในปัจจุบันคือGPCRสามารถดำรงอยู่ในสถานะที่ทำงานและไม่ทำงานอย่างต่อเนื่องเมื่อไม่มีลิแกนด์อยู่^{[ 13 ]}ตัวกระตุ้นผกผันจะทำให้สถานะที่ไม่ทำงานมีเสถียรภาพมากขึ้น จึงยับยั้งกิจกรรมที่ไม่ขึ้นกับตัวกระตุ้น^{[ 13 ]}อย่างไรก็ตาม การนำ 'กลายพันธุ์ที่ทำงานอย่างต่อเนื่อง' ^{[ 13 ]}ของGPCR มาใช้ จะเปลี่ยนกิจกรรมภายในของพวกมัน^{[ 10 ] [ 11 ]}ดังนั้น ผลกระทบของตัวกระตุ้นผกผันต่อตัวรับจึงขึ้นอยู่กับกิจกรรมพื้นฐานของตัวรับ โดยสมมติว่าตัวกระตุ้นผกผันมีความสัมพันธ์ในการจับที่เท่ากัน (ดังแสดงในรูปที่ 2)

• อะโกนิสต์
• ตัวต้านตัวรับ
• ตัวรับอัตโนมัติ

• Jeffries WB (17 กุมภาพันธ์ 1999). "ตัวกระตุ้นผกผันสำหรับนักศึกษาแพทย์"สำนักงานการศึกษาทางการแพทย์ - หลักสูตร - IDC 105 หลักการเภสัชวิทยาคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเครตัน - ภาควิชาเภสัชวิทยาสืบค้นเมื่อ12 สิงหาคม 2551
• Agonists ผกผัน: ภาพประกอบบทช่วยสอน Panesar K, Guzman F. Pharmacology Corner 2555