ทางหลวงหมายเลข US  151 เริ่มต้นที่ทางออก 225 บนทางหลวงหมายเลขI-80ในเขตชนบทของเคาน์ ตีไอโอวา ทางเหนือของวิลเลียมส์เบิร์กทางหลวงมุ่งหน้าไปทางเหนือและตัดกับ ทางหลวง หมายเลข US  6นอกเมืองโฮมสเตด รัฐไอโอวา ทางหลวงหมายเลข US  151 เลี้ยวไปทางตะวันออกบนทางหลวงหมายเลข US  6 และทั้งสองเส้นทางวิ่งคู่ขนานกันประมาณ2 ไมล์ (3 กิโลเมตร)จนกระทั่งทางหลวงหมายเลข US 6 แยกออกไปทางตะวันออกที่โฮมสเตด ทางหลวงหมายเลข US 151 ยังคงมุ่งหน้าไปทางเหนือและข้ามแม่น้ำไอโอวาไปยังอะมานา หมู่บ้านหลักของอาณานิคมอะมา นา และปลายด้านตะวันออกของทางหลวงหมายเลข 220 ของรัฐไอโอวา (Iowa 220) ^{[ 2 ]}ถนนตัดผ่านมุมตะวันออกเฉียงใต้ของเคาน์ตีเบนตัน รัฐไอโอวาที่วอลฟอร์ดและเลี้ยวไปทางตะวันออกเฉียงเหนือไปยังแฟร์แฟ็กซ์เมื่อถึง ทางด่วน US 30 / US 218ใน ซีดาร์แรพิดส์ ทางหลวงหมายเลข US 151 เลี้ยวไปทางตะวันออกบนทางหลวง ในขณะที่ ทางหลวงหมายเลข US 151 Business ยังคงมุ่งหน้าไปทางตะวันออกเฉียงเหนือบนถนนวิลเลียมส์บูเลอ วาร์ดตะวันตกเฉียงใต้ ทางหลวงสายนี้มีทางแยกต่างระดับมากมายที่เชื่อมต่อกับทางใต้ของเมืองซีดาร์แรพิดส์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งถนนเอ็ดจ์วูดตะวันตกเฉียงใต้ ทางหลวงหมายเลขI-380และถนนซีสตรีทตะวันตกเฉียงใต้ ทางด้านตะวันออกของแม่น้ำซีดาร์ ทางหลวงหมายเลข US 151 แยกออกจากทางหลวงหมายเลข US 30 ซึ่งทอดยาวไปทางตะวันออกสู่ เมืองคลิ นตัน           

เส้นทางแยกออกจากถนนสายอื่นและมุ่งหน้าไปยังดูบูกในฐานะทางด่วน ช่วงระยะทาง 65 ไมล์ (105 กิโลเมตร)นี้ตัดผ่านแม่น้ำสายสำคัญหลายสาย รวมถึงแม่น้ำแวปซิปินิคอนและแม่น้ำมาควอเคตาในที่สุดถนนก็เข้าสู่พื้นที่ดริฟท์เลสซึ่งไปบรรจบกับทางหลวงหมายเลข 61 ของสหรัฐฯ บริเวณ สนาม บินภูมิภาคดูบูก^{[ 3 ]} ทางหลวงหมายเลข 52 ของสหรัฐฯ เชื่อมต่อกับเส้นทางทั้งสองพร้อมกันในระยะสั้นๆ ประมาณ 2 ไมล์ทางใต้ของดูบูก จากนั้นถนนที่รวมกันแล้วก็มุ่งหน้าเข้า สู่รัฐวิสคอนซิน^{[ 4 ]}   

ทางหลวงหมายเลข US  61/US  151 ข้ามแม่น้ำมิสซิสซิปปีเข้าสู่รัฐวิสคอนซินผ่านสะพานดูบูก-วิสคอนซินจากเมืองดูบูก รัฐไอโอวา และผ่านช่องเขาริมแม่น้ำก่อนที่จะเลี้ยวไปทางเหนือสู่จุดสิ้นสุดด้านตะวันตกของ ทางหลวง หมายเลข WIS  11หลังจากเดินทางไปทางทิศตะวันออกเป็น ระยะทาง 1 ไมล์ (1.6 กิโลเมตร) ทางหลวงหมายเลข WIS 35และถนนเกรทริเวอร์มาบรรจบกับเส้นทางที่ทางแยกนั้น มุ่งหน้าไปทางเหนือ ทางหลวง ณ จุดนี้เป็นทางหลวงจำกัดการเข้าถึง มีสองเลนในแต่ละทิศทาง เส้นทางที่มุ่งหน้าไปทางเหนือผ่านพื้นที่อยู่อาศัยและพื้นที่เกษตรกรรมผสมผสานกัน ขณะที่ข้ามถนนแบดเจอร์และบรรจบกับถนนอีเกิลพอยต์ ถนนอีเกิลพอยต์บรรจบกับทางหลวงหมายเลข US 151 จากด้านซ้ายของถนน ส่วนที่เป็นทางหลวงจำกัดการเข้าถึงสิ้นสุดที่ทางแยกนี้ ทางแยกต่างระดับแบบครึ่งเพชรอีกสองแห่งเชื่อมต่อทางหลวงกับทางหลวงสายหลักของเคาน์ตี HHH (CTH-HHH) และ CTH-H ขณะที่เลี่ยงเมืองคีเลอร์ไปทางทิศตะวันตกเฉียงเหนือ ที่Dickeyville ทางหลวง US 61, WIS 35 และเส้นทาง Great River Road แยกออกไปทางเหนือจากทางหลวง US 151 เข้าสู่เมือง ทางหลวง US 151 ผ่าน Dickeyville ไปทางทิศตะวันออกและลงไปยังหุบเขาที่ตัดผ่านทางตะวันออกเฉียงเหนือของหมู่บ้าน ขนานไปกับแม่น้ำ Little Platte และ Blockhouse Creek ภายในหุบเขาเป็น ระยะทาง 1 ไมล์ (1.6 กม.)ก่อนที่จะไต่กลับขึ้นไปบนสันเขาอีกด้านหนึ่งของหุบเขา^{[ 5 ]} จากนั้น ทางหลวง US 151 ก็เข้าใกล้Plattevilleและเข้าสู่ส่วนที่มีทางเข้าออกจำกัดที่ CTH-D (US 151 Business) ช่วงที่มีทางเข้าออกจำกัดสิ้นสุดลงหลังจากทางแยกสามแห่ง ห่างออกไปทางทิศตะวันออก6 ไมล์ (9.7 กม.) ทางแยกสุดท้ายคือ WIS 126 /CTH-G ซึ่งมีทางเข้าสู่Belmontเส้นทางจะเลี้ยวไปทางทิศตะวันออกเฉียงเหนือจากจุดนี้ ข้าม Cottage Inn Branch และเริ่มลงไปยังหุบเขาหลายแห่ง ซึ่งสองแห่งอยู่ก่อนผ่านMineral Point ^{[ 6 ]}และอีกสองแห่งขณะผ่านเมือง^{[ 7 ]}            

ทางหลวงมีทางเข้าออกจำกัดระหว่างทางแยกสองแห่งที่เชื่อมต่อกับ Mineral Point ได้แก่ CTH-O และWIS  23 WIS  23 เชื่อมต่อกับ US  151 มุ่งหน้าไปทางเหนือ ณ จุดนั้นจนถึงทางแยกแรกที่ Dodgeville ทางแยกนี้เป็นจุดเริ่มต้นของทางหลวงอีกช่วงสั้นๆ จนถึงจุดที่US  18เชื่อมต่อกับเส้นทาง US  18/US  151 มุ่งหน้าไปทางตะวันออกผ่านทางแยกนั้น^{[ 7 ]}

ทางด่วนช่วงที่ผ่าน Dodgeville จะผ่านRidgewayและBarneveldการเข้าถึง Ridgeway ทำได้โดยทางแยกต่างระดับและทางแยกต่างระดับที่มีเส้นทางธุรกิจสั้นๆ บน CTH-HHH ทางแยกต่างระดับนี้เคยเป็นทางแยกต่างระดับมาก่อน อย่างไรก็ตาม มีการประกาศในปี 2011 ว่าทางแยกต่างระดับแรกจะถูกปิด และจะมีการสร้างทางออกขึ้นใหม่ เนื่องจากมีอุบัติเหตุร้ายแรงเกิดขึ้นที่ทางแยกต่างระดับนี้เป็นจำนวนมากในแต่ละปี^{[ 8 ]}การเข้าถึง Barneveld ทำได้โดยทางแยกต่างระดับกับ CTH-ID และทางแยกต่างระดับกับ CTH-K CTH-ID ขนานไปกับ US  18/US  151 ตลอดช่วงระหว่าง Barneveld และMount Horebส่วนหนึ่งของทางด่วนเริ่มต้นที่WIS  78และสิ้นสุดที่ปลายอีกด้านหนึ่งของ CTH-ID เนื่องจากทางหลวงเลี่ยง Mount Horeb ไปทางใต้ของเขตที่อยู่อาศัยที่ผ่านไปมาของเมือง ทางแยกต่างระดับและทางแยกต่างระดับผสมผสานกันตัดผ่านทางหลวงที่คดเคี้ยวไปทางทิศตะวันออก จนกระทั่งถึงจุดเชื่อมต่อกับ CTH-MV (ถนนเวโรนา) ซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นของทางหลวงที่เลี่ยงเมืองเวโรนาไปทางใต้ ส่วนนี้เชื่อมต่อกับทางแยกต่างระดับสี่แห่ง รวมถึงจุดสิ้นสุดทั้งสองของ CTH-MV ทางหลวงยังคงมุ่งหน้าไปยังฟิตช์เบิร์กและเชื่อมต่อกับทางแยกต่างระดับสองแห่งที่ CTH-PD (ถนนแมคกี) และถนนวิลเลียมส์เบิร์ก จากนั้นทางหลวงก็สิ้นสุดลง ถนนยังคงเป็นทางหลวงหลายเลนในเมืองที่รู้จักกันในชื่อถนนเวโรนาเมื่อเข้าสู่เมืองแมดิสัน ถนนเวโรนาผ่านพื้นที่อยู่อาศัยและเชิงพาณิชย์ทางด้านตะวันตกเฉียงใต้ของเมืองแมดิสัน US ¹⁸ และ US  151 รวมกันไปทางทิศตะวันออกบนทางหลวงเวสต์เบลท์ไลน์ ซึ่งเชื่อมต่อกับUS  12และUS  14 ^{[ 7} ]

ทางหลวง สหรัฐทั้งสี่ สายวิ่งคู่ขนานกันเป็นระยะทางประมาณ3 ไมล์ (4.8 กม.)ไปจนถึงถนนพาร์ค^{[ 9 ]}ณ จุดเชื่อมต่อนี้ ทางหลวงสหรัฐหมายเลข 14 เลี้ยวไปทางใต้จากวงแหวนรอบเมืองไปยังรัฐโอเรกอนและทางหลวงสหรัฐหมายเลข 151 เลี้ยวไปทางเหนือและเข้าสู่ใจกลางเมืองแมดิสันบนถนนเซาท์พาร์ค โดยตัดผ่านทางรถไฟสายเดียวกันและผ่านอ่าวโมโนนาไปทางทิศตะวันตกตามถนนเซาท์พาร์ค ทางหลวงสหรัฐหมายเลข151 เลี้ยวไปทางตะวันออกเฉียงเหนือบนถนนเวสต์วอชิงตันเป็นระยะทางประมาณ1,500 ฟุต (460 ม.)จากนั้นวิ่งไปตามถนนพราวฟิตและถนนนอร์ธชอร์ไดรฟ์ ซึ่งขนานไปกับชายฝั่งอ่าวโมโนนา และเลี้ยวไปทางเหนือบนถนนจอห์นโนเลนไดรฟ์ ถนนสายนี้ลอดใต้ศูนย์การประชุมโมโนนาเทอร์เรซขณะที่วิ่งผ่านทางทิศใต้และทิศตะวันออกของใจกลางเมืองแมดิสันทางหลวงสหรัฐหมายเลข 151 เลี้ยวไปทางตะวันตกเฉียงเหนือบนถนนเซาท์แบลร์เป็นระยะทางสามช่วงตึกไปยังถนนอีสต์วอชิงตัน ซึ่งเลี้ยวไปทางตะวันออกเฉียงเหนือและวิ่งไปตามถนนอีสต์วอชิงตัน ตัดผ่านคอคอดแมดิสันและนำออกจากเมืองไปทางทิศตะวันออก จุดสิ้นสุดทางตะวันตกของWIS 30บรรจบกับ US 151 ประมาณ3 ไมล์ (4.8 กม.)ทางตะวันออกเฉียงเหนือของทางแยกถนนเซาท์แบลร์^{[ 10 ]}และ US 51 ตัดกับ US 151 อีกหนึ่งไมล์ (1.6 กม.)ทางตะวันออกเฉียงเหนือ^{[ 7 ]}            

ที่ทางแยกต่างระดับรูปใบโคลเวอร์กับทางหลวง I-39 / I-90 / I-94ทางหลวงส่วนหนึ่งเริ่มต้นและทอดยาวไปตามทางหลวง US  151 ไปทางตะวันออกเฉียงเหนือ ผ่านเขตการค้าไปยังพื้นที่อยู่อาศัย มีการสร้างทางเลี่ยงเมืองทางเหนือและตะวันตกของซันไพรารีแต่ต่อมามีการพัฒนาเชิงพาณิชย์และที่อยู่อาศัยจำนวนมากทางเหนือและตะวันตกของทางเลี่ยงเมือง ทำให้เส้นทางดังกล่าวแบ่งซันไพรารีออกเป็นสองส่วน ปัจจุบันเส้นทางนี้มีทางแยกต่างระดับกับทางหลวงและถนนในซันไพรารีสี่แห่ง หลังจากซันไพรารี ทางหลวง US  151 จะผ่านพื้นที่เกษตรกรรม มุ่งหน้าไปยังโคลัมบัสทางหลวงเลี่ยงเมืองโดยใช้เส้นทางวงแหวนบางส่วนทางเหนือและตะวันออก ทำให้ไม่ผ่านเมืองโดยสิ้นเชิง ทางหลวงWIS  16และWIS  60ตัดผ่านใต้ทางหลวง US  151 ประมาณกลางทางเลี่ยงเมืองโคลัมบัส ทางหลวง US  151 กลายเป็นทางด่วนที่มีทางแยกต่างระดับหลังจากทางแยกต่างระดับกับWIS  73ที่ปลายสุดของทางเลี่ยงเมือง เส้นทางกลายเป็นทางด่วนที่Beaver Damโดยเลี่ยงเมืองไปทางทิศตะวันออกเฉียงใต้ เส้นทางเลียบไปตามขอบเขตของเขตที่อยู่อาศัยของเมืองก่อนที่จะผ่านเขตอุตสาหกรรมที่ปลายด้านตะวันออกเฉียงเหนือของทางเลี่ยงเมือง US  151 ตัดผ่านจุดตัดระดับพื้นดินหลังจากทางแยกกับ CTH-A ทางตะวันออกเฉียงเหนือของ Beaver Dam และพบกับทางด่วนอีกช่วงหนึ่งที่Waupunโดยเลี่ยงเมืองไปทางทิศตะวันออก ทางด่วนสี่เลนของ US  151 ยังคงมุ่งหน้าไปทางตะวันออก โดยเลี่ยงFond du Lacไปทางทิศใต้และตะวันออก ทางด่วนนี้มีทั้งจุดตัดระดับพื้นดินและทางแยกต่างระดับที่I-41 / US&  41และ WIS  23 ^{[ 7 ]}ปัจจุบัน WisDOT กำลังศึกษาการเปลี่ยนแปลงสองส่วนของ US  151 การศึกษาครั้งแรกจะคงทางเลี่ยงเมือง Fond du Lac จาก I-41 ไปยัง WIS  23 โดยมีเป้าหมายสูงสุดคือการเปลี่ยนเป็นทางด่วน^{[ 11 ]}การศึกษาครั้งที่สองเป็นการตรวจสอบการเปลี่ยนทางหลวงเป็นเส้นทางจาก WIS  73 ในโคลัมบัสไปยัง WIS  49 ในวอพอน^{[ 12 ]}

ถนน US  151 ช่วงที่มีหลายเลนจะสิ้นสุดลงหลังจากเลี้ยวไปทางเหนือออกจากเมือง Fond du Lac และเส้นทางจะเลียบชายฝั่งตะวันออกของทะเลสาบ Winnebago เป็นระยะทางประมาณครึ่งหนึ่งของความยาวชายฝั่ง จากนั้น US  151 จะเลี้ยวไปทางตะวันออกที่ทางแยกกับWIS  55และเป็นถนนสองเลน โดยวิ่งคู่ขนานกับWIS  32และWIS  57ในเมือง Chiltonช่วงสั้น ๆ ถนนจะผ่านพื้นที่เกษตรกรรมตลอดช่วงนี้ จนกระทั่งไปบรรจบกับWIS 42นอกเมือง Manitowoc เล็กน้อย และสิ้นสุดที่I-43ในขณะที่ WIS 42 ยังคงวิ่งไปทางตะวันออกเข้าสู่เมือง Manitowoc

ในปี 1969 สะพานอีเกิลพอยต์ซึ่งเชื่อมต่อทางหลวง หมายเลข 151 และ 61 ของสหรัฐฯ กับรัฐวิสคอนซิน ถูกปิด และทางหลวงเหล่านั้นถูกเปลี่ยนเส้นทางไปใช้สะพานจูเลียน ดูบูกพร้อมกับ ทางหลวง หมายเลข 20 ของสหรัฐฯ จากดูบูกไปยังอีสต์ดูบูก รัฐอิลลินอยส์จากนั้นเส้นทางก็ไปตามทางหลวงหมายเลข 35 ของรัฐอิลลินอยส์และทางหลวงหมายเลข 35 ของรัฐวิสคอนซิน ทางเหนือไปยังทางหลวงสายปัจจุบัน ในปี 1982 สะพานดูบูก-วิสคอนซินเปิดใช้งาน สะพานอีเกิลพอยต์เก่าถูกรื้อถอน และทางหลวง หมายเลข 151 และ 61 ของสหรัฐฯ ถูกเปลี่ยนเส้นทางไปใช้สะพานใหม่ นี่เป็นเพียงกรณีเดียวที่ทางหลวง หมายเลข 61 และ 151 ของสหรัฐฯ เข้าสู่รัฐอิลลินอยส์

ในปี 1981 ปลายทางด้านใต้ของทางหลวงสายนี้ถูกขยายออกไปอีกครั้งเมื่อ มีการสร้างทางเลี่ยงเมือง US 30 ปลายทางด้านใต้เดิมอยู่ที่ ทางแยก US 151 และ 30 ต่อมาในปี 1986 ทางหลวง US  151 สายหลักถูกเปลี่ยนเส้นทางไปใช้ทางหลวงรัฐหมายเลข 13 และ US  30 เพื่อเลี่ยงเมืองซีดาร์แรพิดส์ เส้นทางเดิมที่ผ่านเมืองซีดาร์แรพิดส์ถูกเปลี่ยนชื่อเป็น US  151 Business (แม้ว่าชื่อทางการของรัฐคือIowa  922ก็ตาม) สุดท้าย ในปี 1989 US  151 ถูกขยายไปยังปลายทางด้านใต้ปัจจุบันที่ทางออก 225 บนทางหลวง I-80 การขยายนี้ใช้เส้นทางเดิมของIowa  149ส่งผลให้ US  151 กลายเป็นเส้นทางหลักที่ผ่านเขตอามานา โคโลนีส์

ปลายทางด้านเหนือของทางหลวงหมายเลข US 151 ถูกเปลี่ยนในปี 2022 ให้ไปสิ้นสุดที่ทางหลวงหมายเลข I-43 แทนที่จะอยู่ในตัวเมืองแมนิโทวอก ซึ่งเป็นจุดที่ทางหลวงหมายเลข WIS 42 เคยวิ่งผ่านก่อนที่จะเปลี่ยนเส้นทางไปบรรจบกับทางหลวงหมายเลข I-43 ในปี 1980

โครงการขยายทางหลวงหมายเลข 151 ของสหรัฐฯ ระยะทาง 18 ไมล์ และเพิ่มทางเลี่ยงเมืองดิกกีย์วิลล์และแพลตต์วิลล์ เสร็จสมบูรณ์ในปี 2548 ด้วยงบประมาณ 100.3 ล้านดอลลาร์ โครงการนี้ถูกรวมอยู่ในรายชื่อทางหลวง ที่สิ้นเปลืองงบประมาณของWisPIRG โดยอิงจากการคาดการณ์ปริมาณการจราจรที่ผิดพลาด^{[ 14 ]}