เนกูเลสโก เกิดที่เมืองคราอิโอวาเป็นบุตรชายของเจ้าของโรงแรม และเข้าเรียนที่โรงเรียนมัธยมคาโรลที่ 1เมื่ออายุ 15 ปี เขาทำงานในโรงพยาบาลทหารในช่วงสงครามโลกครั้งที่ 1จอร์จ เอเนสคูนักแต่งเพลงชาวโรมาเนีย มาเล่นไวโอลินให้ผู้บาดเจ็บจากสงครามฟัง เนกูเลสโกวาดภาพเหมือนของเขา และเอเนสคูซื้อภาพนั้นไป เนกูเลสโกจึงตัดสินใจเป็นจิตรกรและศึกษาศิลปะในบูคาเรสต์^{[ 4 ]}เนกูเลสโกเดินทางไปปารีส ใน ปี 1920 และลงทะเบียนเรียนที่สถาบันศิลปะจูเลียนเขาขายภาพวาดภาพหนึ่งให้กับเร็กซ์ อิงแกรม^{[ 5 ]}

ในปี พ.ศ. 2460 เขาเดินทางไปนิวยอร์กซิตี้เพื่อจัดแสดงภาพวาดของเขาและตั้งรกรากอยู่ที่นั่น^{[ 4 ]}จากนั้นเขาก็เดินทางไปยังแคลิฟอร์เนียโดยเริ่มแรกทำงานเป็นจิตรกรวาดภาพเหมือน^{[ 6 ]}เขาสนใจภาพยนตร์และสร้างภาพยนตร์สารคดีทดลองเรื่องหนึ่ง ซึ่งเขาเป็นผู้ให้ทุน เขียนบท และกำกับเองทั้งหมด ชื่อเรื่องว่าThree and a Day จากการติดต่อกับ มิชา อาวเออร์นักแสดงนำของภาพยนตร์เรื่องนี้เขาจึงได้งานที่พาราเมาท์^{[ 7 ]}

เขาทำภาพตัดต่อเปิดเรื่องสำหรับภาพยนตร์เพลงTonight We SingและทำงานในThe Story of Temple DrakeและA Farewell to Arms (1932) ^{[ 7 ]}

ฌอง เนกูเลสโก ได้รับเครดิตในฐานะผู้กำกับภาพยนตร์เป็นครั้งแรกในปี 1936 เมื่อเขาร่วมกำกับ (กับวิลเลียม ไนห์ ) ภาพยนตร์แอ็คชั่นของ แจ็ค โฮลต์ เรื่อง Crash Donovanจากนั้นเขาเริ่มทำงานอิสระให้กับสตูดิโอต่างๆ ในฐานะผู้กำกับหน่วยที่สอง หรือในฐานะผู้เขียนหรือผู้ร่วมเขียนเรื่องราวและบทภาพยนตร์ ( Fight for Your Lady , ^{[ 8 ]} Swiss Miss , ^{[ 9 ]} Rio ) ^{[ 10 ]}

เนกูเลสโกไปทำงานที่วอร์เนอร์ บราเธอร์สในปี 1940 เขาสร้างชื่อเสียงที่นั่นด้วยการกำกับภาพยนตร์สั้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งภาพยนตร์สั้นชุดหนึ่งที่มีมุมกล้องที่แปลกใหม่ องค์ประกอบภาพที่โดดเด่น และการใช้เงาและเงามืดอย่างน่าทึ่ง ทางสตูดิโอตระหนักถึงสัมผัสที่เป็นเอกลักษณ์ของเนกูเลสโกและเรียกภาพยนตร์สั้นของเขาว่า "บทกวีเสียง" ^{[ 11 ]}ภาพยนตร์เรื่องยาวเรื่องแรกของเขาสำหรับวอร์เนอร์ โดยไม่มีเครดิตบนจอ คือCity for Conquest (1940) เนกูเลสโกทำโครงการนี้ให้เสร็จเมื่อผู้กำกับอนาโตล ลิตแวกต้องพักงานเนื่องจากติดเชื้อที่ตา^{[ 12 ]}งานกำกับเรื่องแรกที่เนกูเลสโกได้รับเครดิตคือSingapore Woman (1941) เขาอยู่กับสตูดิโอตลอดช่วงทศวรรษ 1940 ในปี 1948 เขาได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลออสการ์จากการกำกับภาพยนตร์เรื่องJohnny Belinda ^{[ 13 ]}

ในปี พ.ศ. 2491 เนกูเลสโกได้ไปทำงานให้กับ20th Century-Foxเขาเป็นผู้กำกับคนแรกที่สร้างภาพยนตร์สองเรื่องด้วยกระบวนการCinemaScope จอกว้างของ Fox ได้แก่ How to Marry a MillionaireและThree Coins in the Fountain [ ^{14 ]}โดยเรื่องแรกได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัล BAFTA สาขาภาพยนตร์ยอด^{เยี่ยม[ 15 ]}

ภาพยนตร์เรื่อง The Best of Everything ของเขาในปี 1959 ติดอันดับ50 ภาพยนตร์คัลท์ยอดเยี่ยมตลอดกาลของนิตยสารEntertainment Weekly

ในระหว่างอาชีพการแสดงในฮอลลีวูดและในหนังสืออัตชีวประวัติของเขาในปี 1984 เรื่อง Things I Did and Things I Think I Didเนกูเลสโกอ้างว่าเขาเกิดเมื่อวันที่ 29 กุมภาพันธ์ 1900 เห็นได้ชัดว่าแรงจูงใจในการกล่าวอ้างนี้มาจากการที่วันเกิดตรงกับวันอธิกสุรทินนั้นค่อนข้างหายาก (และถึงแม้ว่าปี 1900 จะไม่ใช่ปีอธิกสุรทินในปฏิทินเกรกอเรียน แต่ก็เป็นปีอธิกสุรทินในปฏิทินจูเลียน ซึ่งใช้ในโรมาเนียในเวลานั้น)

เขามีชื่ออยู่ในรายชื่อบุคคลสำคัญบนทางเดินแห่งเกียรติยศฮอลลีวูด (Hollywood Walk of Fame)ที่เลขที่ 6212 ถนนฮอลลีวูด (Hollywood Blvd.)