โจ คาเมรอน (เกิดปี 1948; อายุ 77–78  ปี) หรือที่รู้จักกันในชื่อผู้ป่วย PFSเป็นหญิงชาวสก็อต ที่ ไม่รู้สึกเจ็บปวดและแทบไม่มีความวิตกกังวลหรืออารมณ์ด้านลบ อื่นๆ เลย^{[ 6 ] [ 3 ] [ 1 ] [ 4 ] [ 2 ] [ 5 ]}

เธอมีการกลายพันธุ์ สองจุด จุดหนึ่งในยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์ fatty acid amide hydrolase (FAAH) และอีกจุดหนึ่งในยีนเทียมFAAH-OUT ที่ควบคุม การแสดงออกของ FAAH ซึ่งเชื่อกันว่าเป็นสาเหตุของอาการของเธอ^{[ 6 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 5 ]} FAAH เป็นเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญสารเอ็นโดแคนนา บิน อย ด์ เช่นอานันดา ไมด์ ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 3 ] [ 5 ]}แคเมรอนมีระดับอานันดาไมด์และเอ็นโดแคนนาบินอยด์อื่นๆ สูง^{[ 6 ] [ 3 ] [ 5 ]}

^กรณีของเธอได้รับการนำเสนอเป็นรายงานกรณีศึกษาที่ตีพิมพ์ ครั้งแรก ในปี 2019 และต่อมาได้รับการเผยแพร่อย่างกว้างขวางในสื่อกระแสหลัก [ ^{3 ] [ 1 ] [ 4 ] [ 5 ]}กรณีของเธอเป็นแรงกระตุ้นให้เกิดการพัฒนายา (โดยเฉพาะสารยับยั้ง FAAH ) สำหรับการรักษาอาการปวดและโรคทางจิตเวช ^{[ 3 ] [ 5 ] [ 10 ]}

แคเมรอนได้รับการวินิจฉัยเมื่ออายุ 66  ปี เมื่อเธอเข้ารับการผ่าตัดทราพีเซียม เพื่อรักษา โรคข้อเสื่อมที่มือ อย่าง รุนแรง^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}ภาวะนี้ทำให้หัวแม่มือของเธอผิดรูปจนไม่สามารถจับปากกาได้อย่างถูกต้อง แม้ว่าแคเมรอนจะรายงานว่าไม่รู้สึกเจ็บปวดก็ตาม^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}เธอยังเป็น โรคข้อเสื่อม ที่สะโพก อย่างรุนแรง ส่งผลให้การเดินไม่สมดุลซึ่งผู้อื่นสังเกตเห็น แต่เธอก็รายงานว่าไม่รู้สึกเจ็บปวดเช่นกัน^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}เธอเคยเข้ารับ การผ่าตัด เปลี่ยนข้อสะโพกเมื่อปีก่อนหน้านั้นเมื่ออายุ 65 ปี^{[ 3 ] [ 5 ]}การฟื้นตัวจากการผ่าตัดทราพีเซียมมักจะเจ็บปวดมากหรือ "เจ็บปวดอย่างแสนสาหัส" ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}แคเมรอนรับรองกับวิสัญญีแพทย์ ของเธอ ดร.เดฟจิต ศรีวัสตาวา ว่าเธอไม่จำเป็นต้องใช้ยาแก้ปวดสำหรับการผ่าตัดครั้งนี้ ซึ่งศรีวัสตาวาไม่เชื่อ^{[ 3 ] [ 1 ]}

ที่น่าประหลาดใจคือ แคเมรอนไม่รู้สึกเจ็บปวดเลยระหว่างการพักฟื้นและไม่จำเป็นต้องใช้ยาแก้ปวด [ ^{11 ] [ 3 ] [ 5 ] ระดับ}ความเจ็บปวดของเธอคือ 0/10 และ ได้รับเพียง ยาพาราเซตามอล (อะเซตามิโนเฟน; ไทลีนอล) เท่านั้น แต่ยานี้เป็นยาที่พยาบาลให้แก่ผู้ป่วยทุกคนเป็นประจำ^{[ 3 ] [ 5 ]}การที่เธอไม่รู้สึกเจ็บปวดอย่างน่าประหลาดใจทำให้ศรีวัสตาวาทำการตรวจสอบเพิ่มเติม^{[ 3 ] [ 5 ]} การตรวจสอบ ประวัติทางการแพทย์ของเธอแสดงให้เห็นว่าเธอยังรายงานว่ารู้สึกเจ็บปวดน้อยมากหรือไม่มีเลยหลังจากการผ่าตัดเปลี่ยนข้อสะโพก ซึ่งคะแนนความเจ็บปวดของเธอคือ 0/10 หรือ 1/10 ในช่วงเย็นหลังการผ่าตัด^{[ 3 ] [ 5 ]} ศรีวัสตาวายังคงสงสัยเล็กน้อยจนกระทั่งแคเมรอนอนุญาตให้เขาทำการรักษาที่ปกติแล้วเจ็บปวดมาก ซึ่ง วิสัญญีแพทย์ใช้ กับผู้ป่วยที่ฟื้นคืน สติได้ยากหลังจากการให้ยาสลบ^{[ 3 ]}การกระทำนี้เกี่ยวข้องกับการกดอย่างแรงที่ขอบด้านในของเบ้าตา ซึ่งส่งผลให้เกิดความเจ็บปวดอย่างรุนแรงจนทำให้คนตกใจตื่น^{[ 3 ]}แคเมรอนไม่รู้สึกเจ็บปวดจากการกระทำนี้ แต่รู้สึกเพียงแค่แรงกด^{[ 3 ]}ณ จุดนั้น ศรีวัสตาวาได้พัฒนาระเบียบวิธีวิจัยโดยมีทีมงานนักวิทยาศาสตร์ที่มีชื่อเสียงจากทั่วโลกเข้าร่วม เพื่อพยายามหาว่าอะไรเป็นสาเหตุที่ทำให้เธอไม่รู้สึกเจ็บปวด^{[ 3 ] [ 5 ]}

แคเมรอนรายงานโดยส่วนตัวว่าเธอไม่เคยรู้สึกเจ็บปวดเลยตลอดชีวิต รวมถึงการคลอดบุตรกระดูกหักและแผลไหม้และบาดแผลอื่นๆ อีกมากมาย[ 11 ^{] [ 3 ] [ 1 ] [ 5 ]เธอมัก}จะไม่สังเกตเห็นแผลไหม้และบาดเจ็บอื่นๆ จนกระทั่งเธอได้กลิ่นเนื้อไหม้หรือเห็นเลือดบนตัวเธอเอง^{[ 3 ] [ 1 ] [ 5 ]}แผลไหม้และบาดแผลของเธอดูเหมือนจะหายเร็วโดยมีรอยแผลเป็น น้อยหรือไม่เหลือ เลย^{[ 3 ] [ 5 ]}การกินพริกสก็อตช์บอนเน็ตทำให้เธอรู้สึกเพียงแค่ "ผิวแดงระเรื่ออย่างน่าพึงพอใจ" ^{[ 1 ]}ความพยายามของนักวิจัยที่จะทำให้เธอรู้สึกเจ็บปวด รวมถึงการเผาเธอ การแทงเธอด้วยเข็ม และการหนีบเธอด้วยแหนบจนเลือดออก กลับไม่ทำให้เธอรู้สึกเจ็บปวด^{[ 3 ] [ 5 ]}นอกเหนือจากการที่เธอไม่รู้สึกเจ็บปวดแล้ว แคเมรอนยังถูกอธิบายว่าเป็นคนที่ร่าเริง เป็นมิตร ช่างพูด มองโลกในแง่ดี และมีเมตตา รวมถึง มี ความรักใคร่และห่วงใยสมาชิกในครอบครัว อย่างมาก ^{[ 3 ] [ 1 ] [ 12 ] [ 2 ] [ 5 ]}ยิ่งไปกว่านั้น เธอไม่มีอาการวิตกกังวลซึมเศร้ากังวลกลัวตื่นตระหนกโศกเศร้าหวาดกลัวและอารมณ์ด้านลบโดยทั่วไป^{[ 3 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 5 ]} เธอยังรายงานประวัติการ ลืมเลือนเล็กน้อยและ อาการ หลงลืมมา เป็นเวลานาน อีกด้วย^{[ 2 ] [ 5 ]}แคเมรอนยังมีอาการคลื่นไส้และอาเจียน อย่างรุนแรงซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะ ที่เกิดจากมอร์ฟีน ซึ่ง เป็นยาแก้ปวดชนิดโอปิออยด์ ที่ได้รับหลังการผ่าตัดเปลี่ยนข้อสะโพก^{[ 2 ] [ 5 ]}

การตรวจทางพันธุกรรมพบว่าเธอเป็นเฮเทอโรไซกัสสำหรับโพลีมอร์ฟิซึมแบบนิวคลีโอ ไทด์เดี่ยว (SNP) ที่พบได้ทั่วไปในยีนFAAH ของเธอ (rs324420; C385A; ความถี่ ของอัลลีล C 74%, ความถี่ของอัลลีล A 26%) ซึ่งเกี่ยวข้องกับกิจกรรมของเอนไซม์ ที่ลดลง และ ระดับ อนันดาไมด์ ที่เพิ่มขึ้น รวมถึงความไวต่อความเจ็บปวดความกลัว และความวิตกกังวล ที่ลดลง ^{[ 13 ] [ 3 ] [ 2 ] [ 5 ]} อย่างไรก็ตาม เนื่องจาก โพลีมอร์ฟิซึมนี้พบได้ทั่วไปในประชากร จึงไม่สามารถอธิบายอาการของเธอได้เพียงอย่างเดียว^{[ 3 ] [ 5 ]}นอกจากการกลายพันธุ์ในFAAH แล้ว แคเมรอนยังแสดงให้เห็นถึงไมโครดีลีชัน แบบเฮเทอโรไซกัส ที่อยู่ด้านล่างของ FAAH ซึ่งทับซ้อนกับยีนเทียม^{[ 13 ] [ 3 ] [ 2 ] [ 5 ]}ยีนเทียมชนิดใหม่นี้ได้รับการตั้งชื่อว่าFAAH-OUTและคาดว่าน่าจะเข้ารหัสRNA ที่ไม่เข้ารหัสแบบยาว (lncRNA) ^{[ 13 ] [ 2 ] [ 5 ]}พบว่ามีการแสดงออกอย่างกว้างขวางในเนื้อเยื่อต่างๆรวมถึงในสมองและปมประสาทรากหลังของไขสันหลัง^{[ 5 ]} นักวิจัยตั้งสมมติฐานว่าการลบไมโครดีลีชั่ นทำให้การทำงานปกติของ FAAH ลดลงโดยการลดการแสดงออกของมัน^{[ 3 ] [ 5 ]}

การวัดระดับเอนโดแคนนาบินอยด์ในกระแสเลือดเผยให้เห็นว่าระดับอนันดาไมด์ ( N- arachidonoylethanolamine; AEA) เพิ่มขึ้น 1.7 เท่า ในขณะที่ ระดับ โอเลออยล์ เอทานอลอะไมด์ (OEA) และพาลมิโตอิลเอทานอลอะไมด์ (PEA) เพิ่มขึ้นประมาณ 3 เท่า เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม^{[ 13 ] [ 3 ] [ 5 ]}ในทางกลับกัน ระดับของ2-arachidonylglycerol (2-AG) ซึ่งเป็นเอนโดแคนนาบินอยด์อีกชนิดหนึ่งที่ถูกเผาผลาญโดยเอนไซม์ที่แตกต่างกันที่เรียกว่าโมโนอะซิลกลีเซอรอลไลเปส (MAGL) มากกว่า FAAH นั้นแทบไม่มีการเปลี่ยนแปลงเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม^{[ 5 ]}การศึกษาในหนูที่ขาดFAAH พบว่าระดับอนันดาไมด์และเอนโดแคนนาบินอยด์อื่นๆ ในสมองเพิ่มขึ้น 10 ถึง 15 เท่าในหลายบริเวณ และมีความสัมพันธ์ที่ดีกับฤทธิ์ระงับปวดและ ลด ความวิตกกังวลในสัตว์เหล่านี้^{[ 14 ]}เอนโดแคนนาบินอยด์ เช่น อานันดาไมด์ เป็นตัวกระตุ้นของตัวรับแคนนาบินอยด์เช่นตัวรับCB ₁และCB ₂เป็นต้น^{[ 12 ]} ตัวรับเหล่านี้เป็น เป้าหมายโมเลกุลเดียวกันกับไฟโตแคนนาบิน อย ด์เช่นΔ ⁹ -เตตระไฮโดรแคนนาบินอล (THC) ที่มีอยู่ในกัญชา^{[ 12 ]}

ลูกชายของคาเมรอนก็มีภาวะเฮเทอโรไซกัสสำหรับ ไมโครดีลีชั่น FAAH-OUTเช่นกัน แต่ไม่มีโพลี มอร์ฟิซึม FAAH แบบไฮโปมอร์ฟิก และมีความไวต่อความเจ็บปวดลดลงเพียงเล็กน้อยและเพียงบางส่วนเท่านั้น^{[ 8 ] [ 3 ] [ 1 ] [ 5 ]}ลักษณะทางจิตวิทยาและอารมณ์ของเขาไม่ได้ถูกอธิบายไว้^{[ 5 ]}

แม้จะมีการค้นพบทางพันธุกรรมและชีวเคมีก่อนหน้านี้ แต่ก็ยังไม่ชัดเจนนักว่าการกลายพันธุ์ของ Cameron ในFAAHและFAAH-OUTมีส่วนเกี่ยวข้องกับอาการของเธอ มากน้อยเพียงใด ^{[ 3 ] [ 5 ]}ดังนั้นจึงมีการระบุว่าการแสดงออกของ FAAH ที่ลดลงยังคงเป็นเพียงปัจจัยที่อาจก่อให้เกิดอาการเท่านั้น^{[ 6 ] [ 3 ] [ 5 ]}

การศึกษาครั้งต่อมาโดยทีมงานได้ระบุลักษณะพื้นฐานระดับโมเลกุลของภาวะชาเนื่องจากความเจ็บปวดที่เกี่ยวข้องกับFAAH-OUT ของคาเมรอน รวมถึงการเปลี่ยนแปลงในการ แสดงออกของยีน^{[ 13 ] [ 2 ] [ 15 ] [ 16 ]}พวกเขายืนยันว่าการขาดหายไปของยีนFAAH-OUTขนาดเล็กทำให้การแสดงออกของ FAAH ลดลง^{[ 13 ] [ 2 ] [ 15 ]}นอกจากนี้ พวกเขายังพบการเปลี่ยนแปลงที่อาจช่วยอธิบายอารมณ์ที่ดีและระดับความวิตกกังวลที่ต่ำของเธอได้ เช่น การเพิ่มขึ้นอย่างมากของการแสดงออกของปัจจัยกระตุ้นการเจริญเติบโตของเซลล์ประสาทในสมอง (BDNF) ใน ไฟโบรบลาสต์ที่ได้จากคาเมรอน^{[ 2 ] [ 16 ]} พบว่าการยับยั้ง FAAH ทั่วร่างกาย จะเพิ่มระดับ BDNF ใน ฮิปโปแคมปัสประมาณ 25% ในหนู^{[ 2 ]} BDNF ซึ่งส่งสัญญาณผ่านตัวรับtropomyosin receptor kinase B (TrkB) มีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมากในการป้องกันภาวะซึมเศร้าและ การออกฤทธิ์ต้าน อาการซึมเศร้า^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 2 ]}

กรณีของคาเมรอนช่วยกระตุ้นความสนใจในการพัฒนายาและการนำสารยับยั้ง FAAH มาใช้ใหม่ เพื่อรักษาอาการปวดและโรคทางจิตเวชเช่นภาวะซึมเศร้าและความวิตกกังวล [ ^{3 ] [ 5 ] [ 10 ] สาร}ยับยั้ง FAAH กำลังอยู่ระหว่างการพัฒนาเพื่อใช้ทางการแพทย์ต่างๆ และหลายตัวได้เข้าสู่การทดลองทางคลินิกแล้ว แต่ยังไม่มีตัวใดวางจำหน่ายในตลาด ณ ปี 2023 ^{[ 8 ] [ 14 ] [ 21 ] [ 22 ]}ยาที่มีความก้าวหน้ามากที่สุดคือJNJ-42165279ซึ่งเข้าสู่ การทดลองทางคลินิก ระยะที่ 2สำหรับการรักษาความวิตกกังวลและความผิดปกติของการพัฒนาเด็กแบบครอบคลุม (เช่นโรคออทิสติกสเปกตรัม ) และยังได้รับการศึกษาในการรักษาภาวะซึมเศร้าที่มีความวิตกกังวลด้วย [ ^{22 ] [ 23 ] อย่างไรก็ตาม}การทดลองทางคลินิกของสารยับยั้ง FAAH ในการรักษาอาการปวด ความวิตกกังวล และภาวะซึมเศร้ายังไม่ประสบความสำเร็จหรือน่าผิดหวังจนถึงปัจจุบัน^{[ 13 ] [ 9 ] [ 7 ] [ 22 ]}ผลลัพธ์ในการศึกษาเหล่านี้น้อยกว่าที่คาดการณ์ไว้จากกรณีของคาเมรอนหรือที่สังเกตได้ในแบบจำลองสัตว์ซึ่งยาเหล่านี้มีประสิทธิภาพสูง^{[ 13 ] [ 8 ] [ 9 ]}สาเหตุที่เป็นไปได้ของความคลาดเคลื่อนเหล่านี้ ได้แก่ ความแตกต่างระหว่างสายพันธุ์ของสัตว์และมนุษย์ การขาดความถูกต้องในการ ทำนาย ของแบบจำลองสัตว์ความแตกต่างระหว่างการศึกษาก่อนคลินิกและการออกแบบการทดลองทางคลินิกและอื่นๆ อีกมากมาย^{[ 9 ]}

• SM (ผู้ป่วย)

• ข้อมูลโดยย่อ: โครงการ Far Out Initiative - Astral Codex สิบ (สก็อตต์ อเล็กซานเดอร์)