อนุภาคนาโนที่มีลิปิดเป็นองค์ประกอบ
| ส่วนหนึ่งของบทความชุดเกี่ยวกับ |
| วัสดุนาโน |
|---|
 |
| ท่อนาโนคาร์บอน |
| ฟูลเลอรีน |
| อนุภาคนาโน อื่นๆ |
| วัสดุโครงสร้างนาโน |
|
อนุภาคนาโนที่ใช้ลิปิดเป็นส่วนประกอบคืออนุภาคทรงกลมขนาดเล็กมากที่ประกอบด้วยลิปิดเป็นระบบนำส่งยา แบบใหม่ (ส่วนหนึ่งของการนำส่งยาด้วยอนุภาคนาโน ) และเป็นสูตรยาแบบใหม่[ 1 ] [ 2 ]อนุภาคนาโน ที่ใช้ลิปิดเป็นส่วนประกอบมีหลายประเภทย่อย เช่น อนุภาคนาโนลิปิด (LNPs) อนุภาคนาโนลิปิดแข็ง (SLNs) และตัวนำส่งลิปิดที่มีโครงสร้างระดับนาโน (NLCs)
บางครั้งคำว่า "LNP" หมายถึงอนุภาคนาโนที่มีลิปิดเป็นองค์ประกอบทั้งหมด ในการใช้งานเฉพาะเจาะจง LNP หมายถึงอนุภาคนาโนที่มีลิปิดเป็นองค์ประกอบประเภทหนึ่งโดยเฉพาะ เช่น LNP ที่ใช้สำหรับวัคซีนmRNA [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
การใช้ LNP สำหรับการส่งยาได้รับการอนุมัติครั้งแรกในปี 2018 สำหรับยาsiRNAชื่อOnpattro [ 4 ] LNP เป็นที่รู้จักกันอย่างแพร่หลายมากขึ้นในช่วงปลายปี 2020 เนื่องจากวัคซีน COVID-19 บางชนิด ที่ใช้ เทคโนโลยี วัคซีน RNAเคลือบ สาย mRNA ที่เปราะบาง ด้วย อนุภาคไขมันนาโน ที่เคลือบด้วย PEG เป็นพาหะในการส่งยา (รวมถึง วัคซีน COVID-19 ของModernaและ Pfizer–BioNTech ด้วย) [ 5 ]
ลักษณะเฉพาะ
อนุภาคนาโนลิ ปิด โดยทั่วไปมีรูปร่างทรงกลมโดยมีเส้นผ่านศูนย์กลางเฉลี่ยระหว่าง 10 ถึง 1000 นาโนเมตร LNP ประกอบด้วยฟอสโฟลิปิด คอเลสเตอรอลลิปิดที่สามารถแตกตัวเป็นไอออนได้ และลิปิดที่ได้จากโพลีเอทิลีนไกลคอล ( ลิปิดที่ถูก ดัดแปลงด้วย PEG ) [ 1 ]ส่วนประกอบแต่ละอย่างเหล่านี้มีบทบาทสำคัญใน LNP ที่ใช้สำหรับวัคซีน mRNAที่มุ่งเป้าไปที่SARS-CoV-2 (ไวรัสที่ก่อให้เกิดCOVID-19 ) ลิปิดประจุบวกที่สามารถแตกตัวเป็นไอออนได้จะจับกับ mRNA ลิปิด ที่ถูกดัดแปลงด้วย PEGจะทำให้ LNP มีเสถียรภาพ และฟอสโฟลิปิดและคอเลสเตอรอลจะให้โครงสร้างแก่ LNP [ 6 ]เนื่องจากระบบภูมิคุ้มกันกำจัดลิปิดที่มีประจุบวกได้อย่างรวดเร็ว จึงได้มีการพัฒนาลิปิดอะมิโนที่สามารถแตกตัวเป็นไอออนได้ซึ่งเป็นกลางขึ้นมา ลิปิด สควารา ไมด์ ชนิดใหม่( วงแหวนสี่เหลี่ยมที่มีอะโรมาติก บางส่วนซึ่งสามารถมีส่วนร่วมใน ปฏิกิริยาไพ-ไพได้ ) ถูกนำมาใช้เป็นส่วนหนึ่งของระบบนำส่งที่ใช้โดย Moderna เป็นต้น[ 7 ]
อนุภาคไขมันแข็งนาโน (SLNs) มีเมทริกซ์แกนไขมัน แข็งที่ ละลายโมเลกุลที่ ชอบ ไขมัน[ 8 ] [ 9 ]สารลดแรงตึงผิว (อิมัลซิไฟเออร์) ทำให้แกนไขมันคงตัว อิมัลซิไฟเออร์ที่ใช้ขึ้นอยู่กับวิธีการบริหารยา และมีข้อจำกัดมากกว่าสำหรับการบริหารยาทางหลอดเลือด[ 10 ]คำว่า "ไขมัน" หมายถึงโมเลกุลในวงกว้าง และรวมถึงไตรกลีเซอไรด์ (เช่นไตรสเตียริน ) ไดกลีเซอไร ด์ (เช่น กลีเซอรอลบาเฮเนต) โมโนกลีเซอไรด์ (เช่น กลีเซอ รอลโมโนสเตียเรต ) กรดไขมัน (เช่นกรดสเตียริก ) สเตียรอยด์ ( เช่นคอเลสเตอรอล ) และแว็กซ์ (เช่นเซทิลปาลมิเตต ) อิมัลซิไฟเออร์ทุกประเภท(โดยคำนึงถึงประจุและน้ำหนักโมเลกุล) ถูกนำมาใช้เพื่อทำให้การกระจายตัวของไขมันคงตัว พบว่าการรวมกันของอิมัลซิไฟเออร์อาจป้องกัน การรวมตัว ของอนุภาคได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น[ 10 ] [ 11 ]
โดยทั่วไป SLN จะมีรูปร่างทรงกลมและประกอบด้วยแกนไขมันแข็งที่เสถียรด้วยสารลดแรงตึงผิว ไขมันในแกนอาจเป็นกรดไขมัน อะซิลกลีเซอรอล ขี้ผึ้ง และส่วนผสมของสารลดแรงตึงผิวเหล่านี้ ไขมันเยื่อหุ้มเซลล์ทางชีวภาพ เช่นฟอสโฟลิ ปิด สฟิง โกไมอีลินเกลือน้ำดี ( โซเดียมเทาโรโคเลต ) และสเตอรอล (คอเลสเตอรอล) ถูกใช้เป็นสารทำให้เสถียร ไขมันทางชีวภาพมี ความเป็นพิษต่อเซลล์น้อยที่สุดและสถานะของแข็งของไขมันช่วยให้การปลดปล่อยยาที่ควบคุมได้ดีขึ้นเนื่องจากความต้านทานการถ่ายโอนมวลที่เพิ่มขึ้น[ 12 ] [ 13 ]
ตัวนำไขมันโครงสร้างนาโน (NLCs) คืออนุภาคนาโนที่ใช้ไขมันเป็นฐาน ซึ่งมีส่วนผสมของไขมันแข็งและไขมันเหลวในแกนกลางของตัวนำไขมัน NLCs ได้มาจาก SLNs โดยการฉีดไขมันเหลวเข้าไปในแกนแข็ง ทำให้แกนภายในไม่สม่ำเสมอ[ 3 ]การดัดแปลงนี้ช่วยให้สามารถบรรจุยาได้มากขึ้นและควบคุมการส่งยาได้ดียิ่งขึ้น[ 3 ]
การตระเตรียม
โดยทั่วไปอนุภาคนาโนที่มีลิปิดเป็นองค์ประกอบจะถูกเตรียมโดยกระบวนการกำหนดสูตรและการประกอบตัวเองมากกว่าการสังเคราะห์ทางเคมีของอนุภาคสุดท้าย วิธีการเตรียมทั่วไป ได้แก่ การทำให้เป็นเนื้อเดียวกัน การใช้คลื่นอัลตราโซนิค การทำให้เป็นอิมัลชันด้วยตัวทำละลายและการระเหย วิธีการที่ใช้ไมโครอิมัลชัน การฉีดเอทานอล และการผสมเฟสอินทรีย์ที่มีลิปิดกับเฟสที่เป็นน้ำอย่างควบคุม[ 14 ]
วิธีการผสมแบบไมโครฟลูอิดิกและวิธีการผสมแบบต่อเนื่องอื่นๆ ถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในการเตรียมอนุภาคนาโนไขมันและนาโนเวชภัณฑ์ที่ใช้ไขมันเป็นส่วนประกอบ เนื่องจากช่วยให้สามารถควบคุมการผสม การผลิตอย่างต่อเนื่อง การคัดกรองสูตรที่มีประสิทธิภาพสูง และการควบคุมขนาดอนุภาค ความหลากหลายของขนาดอนุภาค และความสามารถในการทำซ้ำได้ดีขึ้น[ 15 ] [ 16 ]ในวิธีการเหล่านี้ องค์ประกอบของสูตร สภาวะของตัวทำละลาย ความเข้มข้นของไขมัน อัตราส่วนอัตราการไหล อัตราการไหลรวม อุณหภูมิ และกระบวนการขั้นปลายน้ำ สามารถส่งผลกระทบอย่างมากต่อจำนวนอนุภาคนาโนสุดท้าย[ 17 ]
แอปพลิเคชัน
การพัฒนาอนุภาคนาโน ไขมันแข็ง เป็นหนึ่งในสาขาที่กำลังเกิดขึ้นใหม่ของนาโนเทคโนโลยีไขมัน (สำหรับการทบทวนเกี่ยวกับนาโนเทคโนโลยีไขมัน โปรดดู[ 18 ] ) ซึ่งมีศักยภาพในการใช้งานหลายอย่างในการส่งยาการแพทย์ทางคลินิกและการวิจัยรวมถึงในสาขาวิชาอื่นๆ ด้วยคุณสมบัติเฉพาะที่ขึ้นอยู่กับขนาด อนุภาคนาโนไขมันจึงอาจพัฒนายาบำบัดใหม่ได้ ความสามารถในการรวมยาเข้ากับตัวนำส่งระดับนาโนนำเสนอต้นแบบใหม่ในการส่งยาซึ่งอาจมีแนวโน้มที่ดีในการเพิ่ม ประสิทธิภาพ การดูดซึมยาพร้อมกับการส่งยาแบบควบคุมและเฉพาะเจาะจง นอกจากนี้ SLN ยังถือว่าได้รับการยอมรับโดยทั่วไปเป็นอย่างดี เนื่องจากองค์ประกอบจากไขมันที่คล้ายคลึงกันทางสรีรวิทยา
แนวทางแบบดั้งเดิม เช่น การใช้สาร เพิ่ม การซึมผ่าน การดัดแปลงพื้นผิว การสังเคราะห์โปรดรัก การสร้างสารเชิงซ้อน และกลยุทธ์ที่ใช้ตัวนำไขมันคอลลอยด์ ได้รับการพัฒนาขึ้นเพื่อนำส่งยาไปยังหลอดน้ำเหลืองในลำไส้ นอกจากนี้ อนุภาคนาโนโพลีเมอร์ ระบบนำส่งแบบอิมัลชันด้วยตนเองไลโปโซมไมโครอิมัลชันสารละลายไมเซลล์ และล่าสุด อนุภาคนาโนไขมันแข็ง (SLN) ได้ถูกนำมาใช้เป็นตัวนำส่งที่เป็นไปได้สำหรับการนำส่งยาทางปากไปยังหลอดน้ำเหลืองในลำไส้[ 19 ]
การนำส่งยา
อนุภาคนาโนไขมันแข็งสามารถทำหน้าที่เป็นพื้นฐานสำหรับระบบนำส่งยา ทางปากและทางหลอดเลือด SLN ผสานข้อดีของอิมัลชันไขมันและระบบอนุภาคนาโนพอลิเมอร์ ในขณะเดียวกันก็เอาชนะปัญหาความเสถียรชั่วคราวและในร่างกาย ที่เป็นปัญหา ของวิธีการนำส่งยาแบบดั้งเดิมและอนุภาคนาโนพอลิเมอร์[ 10 ]มีการเสนอว่า SLN มีข้อดีหลายประการเหนือตัวพาคอลลอยด์อื่นๆ เช่น การรวมยาที่ชอบไขมันและยาที่ชอบน้ำเป็นไปได้ ไม่มีพิษทางชีวภาพของตัวพา หลีกเลี่ยงตัวทำละลายอินทรีย์ ความเป็นไปได้ของการปลดปล่อยยาแบบควบคุมและการกำหนดเป้าหมายยา ความเสถียรของยาที่เพิ่มขึ้น และไม่มีปัญหาเกี่ยวกับการผลิตในปริมาณมาก[ 10 ]ฟังก์ชันต่างๆ เช่น โมเลกุลสำหรับการกำหนดเป้าหมาย โซ่ PEG สำหรับคุณสมบัติการพรางตัว[ 20 ]หรือกลุ่มไทออลสำหรับการยึดเกาะผ่านการสร้างพันธะไดซัลไฟด์[ 21 ]สามารถตรึงอยู่บนพื้นผิวของพวกมันได้ การศึกษาล่าสุดได้แสดงให้เห็นถึงการใช้อนุภาคไขมันแข็งนาโนเป็นแพลตฟอร์มสำหรับการส่งมอบธาตุเหล็กซึ่งเป็นแร่ธาตุ อาหารทางปาก โดยการรวมโมเลกุลที่ชอบน้ำอย่างเฟอร์รัสซัลเฟต (FeSO4 เข้ากับเมทริกซ์ไขมันที่ประกอบด้วยกรดสเตียริก [ 22 ] อนุภาค ไขมันแข็งนาโนที่บรรจุ คาร์เวดิลอลถูกเตรียมโดยใช้เทคนิคการทำให้เป็นเนื้อเดียวกันด้วยความร้อน สำหรับการส่งมอบทางปาก โดยใช้ คอมพริทอลและโพลอกซาเมอร์ 188เป็นไขมันและสารลดแรงตึงผิวตามลำดับ[ 23 ]อีกตัวอย่างหนึ่งของการส่งมอบยาโดยใช้ SLN คือ SLN แข็งที่แขวนลอยอยู่ในน้ำกลั่นซึ่งรับประทานทางปากได้ ซึ่งถูกสังเคราะห์ขึ้นเพื่อดักจับยาไว้ภายในโครงสร้าง SLN เมื่อรับประทานเข้าไป SLN จะสัมผัสกับ กรด ในกระเพาะอาหารและลำไส้ซึ่งจะละลาย SLN และปล่อยยาเข้าสู่ระบบ[ 24 ]
มีการใช้ระบบโครงสร้างนาโนจำนวนมากในการนำส่งยาเข้าสู่ดวงตา SLN ได้รับการพิจารณาว่าเป็นระบบนำส่งยาที่มีศักยภาพมาตั้งแต่ทศวรรษ 1990 SLN ไม่แสดงความเป็นพิษต่อชีวภาพเนื่องจากเตรียมจากไขมันทางสรีรวิทยา SLN มีประโยชน์ในการนำส่งยาเข้าสู่ดวงตา เนื่องจากสามารถเพิ่มการ ดูดซึมยา ผ่านกระจกตาและปรับปรุงการดูดซึมยาเข้าสู่ดวงตาของทั้งยาที่ชอบน้ำและยาที่ชอบไขมัน[ 25 ] SLN ยังมีข้อดีอีกประการหนึ่งคือช่วยให้สามารถ ฆ่าเชื้อ ด้วยเครื่องออโตเคลฟซึ่งเป็นขั้นตอนที่จำเป็นในการเตรียมยาสำหรับดวงตา[ 26 ]
ข้อดีของ SLN ได้แก่ การใช้ไขมันทางสรีรวิทยา (ซึ่งช่วยลดอันตรายจากความเป็นพิษเฉียบพลันและเรื้อรัง) การหลีกเลี่ยงตัวทำละลายอินทรีย์ ขอบเขตการใช้งานที่กว้างขวาง ( ทางผิวหนังทางปากทางหลอดเลือดดำ ) และการทำให้เป็นเนื้อเดียวกันด้วยแรงดันสูงซึ่งเป็นวิธีการผลิตที่ได้รับการยอมรับ นอกจากนี้ ยัง มีการอ้างว่าการรวมยาที่ละลายน้ำได้น้อยในเมทริกซ์ไขมันแข็งจะช่วยเพิ่ม การดูดซึมยาได้ดีขึ้น ปกป้องโมเลกุลยาที่ไวต่อสิ่งแวดล้อมภายนอก (เช่น น้ำ แสง) และแม้กระทั่งควบคุมการปลดปล่อยยาได้ ยิ่งกว่านั้น SLN ยังสามารถบรรจุยาได้ทั้งชนิดที่ชอบไขมันและชนิดที่ชอบน้ำ และมีราคาไม่แพงเมื่อเทียบกับตัวพาที่ใช้พอลิเมอร์/สารลดแรงตึงผิว[ 27 ]
กรดนิวคลีอิก
อุปสรรคสำคัญในการใช้ LNP เป็นพาหะนำส่งกรดนิวคลีอิกคือ ในธรรมชาติ ทั้งลิปิดและกรดนิวคลีอิกต่างก็มีประจุไฟฟ้า ลบ ซึ่งหมายความว่าพวกมันไม่สามารถผสมกันได้ง่าย[ 28 ]ในช่วงกลางทศวรรษ 1980 ขณะทำงานที่Syntex [ 29 ]ฟิลิป เฟลเนอร์ได้บุกเบิกการใช้ลิปิดประจุบวกที่สร้างขึ้นเอง (ลิปิดที่มีประจุบวก) เพื่อจับลิปิดกับกรดนิวคลีอิกเพื่อนำกรดนิวคลีอิกเข้าสู่เซลล์[ 30 ]อย่างไรก็ตาม ในช่วงปลายทศวรรษ 1990 เป็นที่ทราบจาก การทดลอง ในหลอดทดลองว่าการใช้ลิปิดประจุบวกนี้มีผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ต่อ เยื่อ หุ้มเซลล์[ 31 ]
ในช่วงปลายทศวรรษ 1990 และ 2000 Pieter Cullisขณะอยู่ที่มหาวิทยาลัยบริติชโคลัมเบียได้พัฒนาลิปิดประจุบวกที่สามารถแตกตัวเป็นไอออนได้ ซึ่ง "มีประจุบวกที่ค่า pH เป็นกรด แต่เป็นกลางในเลือด" [ 6 ] Cullis ยังเป็นผู้นำในการพัฒนาเทคนิคที่เกี่ยวข้องกับการปรับค่า pH อย่างระมัดระวังในระหว่างกระบวนการผสมส่วนผสมเพื่อสร้าง LNP ที่สามารถผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ของสิ่งมีชีวิตได้อย่างปลอดภัย[ 28 ] [ 32 ] ณ ปี 2021 ความเข้าใจในปัจจุบันเกี่ยวกับ LNP ที่สร้างขึ้นด้วยลิปิดประจุบวกที่สามารถแตกตัวเป็นไอออนได้ดังกล่าวคือ พวกมันเข้าสู่เซลล์ผ่านเอนโดไซโทซิสที่อาศัยตัวรับและไปอยู่ในเอนโดโซม [ 6 ] ความเป็นกรดภายในเอนโดโซมทำให้ลิปิดประจุบวกที่สามารถแตกตัวเป็นไอออนได้ของ LNP มีประจุบวก และเชื่อกันว่าสิ่งนี้ทำให้ LNP สามารถหลุดออกจากเอนโดโซมและปล่อย RNA ที่บรรจุอยู่ภายในได้[ 6 ]
ตั้งแต่ปี 2005 จนถึงต้นทศวรรษ 2010 มีการศึกษา LNP ในฐานะระบบนำส่งยาสำหรับ ยา RNA รบกวนขนาดเล็ก (siRNA) [ 6 ] ในปี 2009 Cullis ได้ร่วมก่อตั้งบริษัทชื่อAcuitas Therapeuticsเพื่อทำการตลาดงานวิจัย LNP ของเขา Acuitas ทำงานเกี่ยวกับการพัฒนา LNP สำหรับยา siRNA ของAlnylam Pharmaceuticals [ 33 ]ในปี 2018 FDA ได้อนุมัติยา siRNA ของ Alnylam ชื่อ Onpattro ( patisiran ) ซึ่งเป็นยาตัวแรกที่ใช้ LNP เป็นระบบนำส่งยา[ 4 ] [ 6 ]
ณ จุดนั้น ผู้พัฒนาตัวยา siRNA เช่น Alnylam กำลังมองหาทางเลือกอื่นสำหรับยาในอนาคต เช่นระบบการเชื่อมต่อทางเคมีแต่ในช่วงทศวรรษ 2010 การวิจัยก่อนหน้านี้เกี่ยวกับการใช้ LNP สำหรับ siRNA ได้กลายเป็นพื้นฐานสำหรับการวิจัยใหม่เกี่ยวกับการใช้ LNP สำหรับ mRNA [ 6 ] ลิปิดที่ออกแบบมาสำหรับสาย siRNA สั้นๆ ไม่ได้ผลดีกับสาย mRNA ที่ยาวกว่ามาก ซึ่งนำไปสู่การวิจัยอย่างกว้างขวางในช่วงกลางทศวรรษ 2010 ในการสร้างลิปิดประจุบวกที่สามารถแตกตัวเป็นไอออนได้แบบใหม่ที่เหมาะสมสำหรับ mRNA [ 6 ] ณ ปลายปี 2020 วัคซีน mRNA หลายชนิดสำหรับ SARS-CoV-2 ใช้ LNP เป็นระบบนำส่งยา รวมถึงวัคซีน COVID-19 ของ Moderna และวัคซีน COVID-19 ของ Pfizer–BioNTech [ 4 ] Modernaใช้ลิปิดประจุบวกที่สามารถแตกตัวเป็นไอออนได้ที่เป็นกรรมสิทธิ์ของตนเองชื่อSM-102ในขณะที่PfizerและBioNTechได้รับอนุญาตให้ใช้ลิปิดประจุบวกที่สามารถแตกตัวเป็นไอออนได้ชื่อALC-0315จาก Acuitas [ 6 ]
กลไกการดูดซึมผ่านระบบน้ำเหลือง
ได้มีการพัฒนาการอธิบายกลไกการดูดซึมของระบบ น้ำเหลืองในลำไส้จากอนุภาคไขมันแข็งโดยใช้เซลล์Caco-2 เป็นแบบจำลองในหลอดทดลอง [ 34 ]นักวิจัยหลายคนได้แสดงให้เห็นถึงการเพิ่มขึ้นของ ชีว ปริมาณออกฤทธิ์ ทางปาก ของยาที่ละลายน้ำได้ไม่ดีเมื่อถูกห่อหุ้มด้วยอนุภาค ไขมันแข็ง ชีว ปริมาณออกฤทธิ์ที่เพิ่มขึ้นนี้เกิดขึ้นผ่าน การส่ง ทางน้ำเหลืองเพื่ออธิบายกลไกการดูดซึมจากอนุภาค ไขมันแข็ง เซลล์ Caco-2ที่แยกออกมาจากมนุษย์อาจเป็นเนื้อเยื่อทางเลือกสำหรับการพัฒนาแบบจำลองในหลอดทดลองเพื่อใช้เป็นเครื่องมือคัดกรองก่อนที่จะทำการศึกษาในสัตว์ ผลลัพธ์ที่ได้ในแบบจำลองนี้ชี้ให้เห็นว่ากลไกการดูดซึมหลักของอนุภาค ไขมันแข็งที่บรรจุคาร์เวดิลอล อาจเป็นเอนโดไซโทซิสและโดยเฉพาะอย่างยิ่งเอนโดไซโทซิสที่ เกิดจากคลัทริน [ 23 ]
ดูเพิ่มเติม
- นาโนเวชศาสตร์สาขาทั่วไป
- ไมเซลล์ที่มีแกนเป็นไขมัน
- ไลโปโซมคือเปลือกชั้นไขมันสองชั้น ซึ่งเป็นรูปแบบก่อนหน้านี้ที่มีข้อจำกัดบางประการ
- ลิโปเพล็กซ์คือสารประกอบเชิงซ้อนระหว่างพลาสมิดหรือดีเอ็นเอแบบเส้นตรงกับลิปิด
- การส่งยาแบบกำหนดเป้าหมาย
- mRNA-1273จากModernaใช้ LNPs
- BNT162b2จากBioNTech / Pfizerใช้ LNPs
อ่านเพิ่มเติม
- Müller, Rainer H.; Mäder, Karsten; Gohla, Sven (3 กรกฎาคม 2543). "อนุภาคไขมันแข็งนาโน (SLN) สำหรับการส่งยาแบบควบคุม – การทบทวนสถานะปัจจุบัน" European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics . 50 (1): 161– 177. doi : 10.1016/S0939-6411(00)00087-4 . PMID 10840199 .
- Shah, Mansi K.; Madan, Parshotam; Lin, Senshang (มิถุนายน 2014). "การเตรียม การประเมินในหลอดทดลอง และการเพิ่มประสิทธิภาพทางสถิติของอนุภาคไขมันแข็งนาโนที่บรรจุคาร์เวดิลอลสำหรับการดูดซึมทางน้ำเหลืองผ่านการให้ยาทางปาก" การพัฒนาและเทคโนโลยีทางเภสัชกรรม 19 ( 4): 475– 485. doi : 10.3109/10837450.2013.795169 . PMID 23697916 . S2CID 42174732 .
- Shah, Mansi K.; Madan, Parshotam; Lin, Senshang (3 ตุลาคม 2558). "การอธิบายกลไกการดูดซึมในลำไส้ของอนุภาคไขมันแข็งที่บรรจุคาร์เวดิลอลโดยใช้เซลล์ Caco-2 เป็นแบบจำลองในหลอดทดลอง" การพัฒนาและเทคโนโลยีทางเภสัชกรรม 20 ( 7): 877– 885. doi : 10.3109/10837450.2014.938857 . PMID 25069593 . S2CID 40506806 .
ลิงก์ภายนอก
