เอ็มเอ็มพี3
โครงสร้างที่มีอยู่ พีดีบี การค้นหาออร์โธล็อก: PDBe RCSB รายชื่อรหัส PDB 1B3D , 1B8Y , 1BIW , 1BM6 , 1BQO , 1C3I , 1C8T , 1CAQ , 1CIZ , 1CQR , 1D5J , 1D7X , 1D8F , 1D8M , 1G05 , 1G49 , 1G4K , 1HFS , 1HY7 , 1OO9 , 1QIA , 1QIC , 1SLM , 1SLN , 1UEA , 1UMS , 1UMT , 1USN , 2D1O , 2JNP , 2JT5 , 2JT6 , 2SRT , 2USN , 3OHL , 3OHO , 3USN , 4DPE , 4G9L , 4JA1
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่น	MMP3 , CHDS6, MMP-3, SL-1, STMY, STMY1, STR1, เมทริกซ์เมทัลโลเปปติเดส 3
รหัสภายนอก	OMIM : 185250 ; MGI : 97010 ; HomoloGene : 20545 ; GeneCards : MMP3 ; OMA : MMP3 - orthologs
หมายเลข EC	3.4.24.17
ตำแหน่งของยีน ( มนุษย์ ) คริส. โครโมโซม 11 (มนุษย์) [ 1 ] วงดนตรี 11q22.2 เริ่ม 102,835,801 bp [ 1 ] จบ 102,843,609 bp [ 1 ]
ตำแหน่งของยีน ( เมาส์ ) คริส. โครโมโซม 9 (เมาส์) [ 2 ] วงดนตรี 9 A1|9 2.46 ซม. เริ่ม 7,445,822 bp [ 2 ] จบ 7,455,975 bp [ 2 ]
รูปแบบการแสดงออกของ RNA บีจี มนุษย์ เมาส์ (ออร์โธล็อก) สูงสุดที่แสดงใน เอ็นร้อยหวาย เนื้อเยื่อกระดูกอ่อน เยื่อหุ้มหัวใจ เอ็นของกล้ามเนื้อไบเซปส์ ข้อต่อไซโนเวียล เยื่อหุ้มข้อของแคปซูลข้อของข้อต่อไซโนเวียล ต่อมน้ำลายขนาดเล็ก เกาะลางเกอร์ฮันส์ เซลล์สโตรมัลของเยื่อบุโพรงมดลูก อัณฑะ สูงสุดที่แสดงใน ต่อมน้ำนม ข้อเท้า ร่องเยื่อบุตา ผิวหนังบริเวณหูชั้นนอก เยื่อหุ้มชั้นนอกของหลอดเลือดแดงใหญ่ เนื้อเยื่อไขมันใต้ผิวหนัง ชั้นทูนิกา มีเดียของบริเวณเอออร์ตา เซลล์บุผนังหลอดน้ำเหลือง กลีบปอดขวา ต่อมแคโรติด ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม ไบโอ GPS ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม
ออนโทโลยีของยีน หน้าที่ระดับโมเลกุล การจับไอออนสังกะสี กิจกรรมของเอนไซม์เปปติเดส กิจกรรมเอนโดเปปติเดส กิจกรรมเมทัลโลเอนโดเปปติเดส การจับโปรตีน กิจกรรมไฮโดรเลส การจับไอออนโลหะ กิจกรรมเอนโดเปปติเดสชนิดเซริน กิจกรรมเมทัลโลเปปติเดส ส่วนประกอบของเซลล์ เมทริกซ์นอกเซลล์ บริเวณนอกเซลล์ ช่องว่างนอกเซลล์ กระบวนการทางชีวภาพ กระบวนการสลายคอลลาเจน การตอบสนองของเซลล์ต่อไนตริกออกไซด์ การควบคุมเชิงลบของกระบวนการเผาผลาญไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ การสลายตัวของเมทริกซ์นอกเซลล์ การสลายโปรตีน การควบคุมเชิงบวกของการเกิดโอลิโกเมอร์ของโปรตีน การควบคุมเชิงบวกของการตายของเซลล์ที่เกิดจากความเครียดออกซิเดชัน เส้นทางการส่งสัญญาณที่ควบคุมโดยไซโตไคน์ การตอบสนองต่อภาวะขาดออกซิเจน การควบคุมการเคลื่อนย้ายเซลล์ การควบคุมการตอบสนองการอักเสบของระบบประสาท การจัดระเบียบเมทริกซ์นอกเซลล์ การตอบสนองต่ออะไมลอยด์เบต้า แหล่งที่มา: Amigo / QuickGO
ออร์โธล็อก สายพันธุ์ มนุษย์ หนู เอนเทรซ 4314 17392 วงดนตรี ENSG00000149968 เอนมัสจี00000043613 ยูนิโปรท พี08254 พี28862 RefSeq (mRNA) NM_002422 NM_010809 RefSeq (โปรตีน) NP_002413 NP_034939 สถานที่ตั้ง (UCSC) Chr 11: 102.84 – 102.84 Mb บทที่ 9: 7.45 – 7.46 เมกะไบต์ การค้นหาใน PubMed [ 3 ] [ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ ดู/แก้ไขเมาส์

สโตรเมไลซิน-1หรือที่รู้จักกันในชื่อเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเนส-3 (MMP-3) เป็นเอนไซม์ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนMMP3 ยีน MMP3 เป็นส่วนหนึ่งของกลุ่ม ยีน MMPซึ่งอยู่บนโครโมโซม 11q22.3 ^{[ 5 ]} MMP-3 มีน้ำหนักโมเลกุลโดยประมาณ 54 kDa ^{[ 6 ]}

โปรตีนในกลุ่มเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเนส ( MMP ) มีส่วนเกี่ยวข้องในการสลาย โปรตีน เมทริกซ์นอกเซลล์และในระหว่างการปรับโครงสร้างเนื้อเยื่อในกระบวนการทางสรีรวิทยาปกติ เช่น การพัฒนาของตัวอ่อนและการสืบพันธุ์ ตลอดจนในกระบวนการของโรค เช่น โรคข้ออักเสบและการแพร่กระจายของเนื้องอก MMP ส่วนใหญ่จะถูกหลั่งออกมาในรูปของโปรโปรตีนที่ไม่ทำงาน ซึ่งจะถูกกระตุ้นเมื่อถูกตัดโดยโปรตีเนสนอกเซลล์^{[ 7 ]}

เอนไซม์ MMP-3 ย่อยสลายคอลลาเจนชนิด II, III, IV, IX และ X, โปรตีโอไกลแคน , ไฟโบรเนกติน , ลามินินและ อีลาสติน [ ^{8 ] [ 9 ] [ 10 ] นอกจาก}นี้ MMP-3 ยังสามารถกระตุ้น MMP อื่นๆ เช่นMMP-1 , MMP-7และMMP-9ทำให้ MMP-3 มีบทบาทสำคัญในการปรับโครงสร้างเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน^{[ 11 ]}เชื่อกันว่าเอนไซม์นี้ยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับการซ่อมแซมบาดแผล การดำเนินไปของหลอดเลือดแดงแข็ง และการเริ่มต้นของเนื้องอก

นอกจากบทบาทดั้งเดิมของ MMP3 ในพื้นที่นอกเซลล์แล้ว MMP3 ยังสามารถเข้าไปในนิวเคลียสของเซลล์และควบคุมการถอดรหัสได้อีกด้วย^{[ 12 ]}

MMP3 เองสามารถเข้าไปในนิวเคลียสของเซลล์และควบคุมยีนเป้าหมาย เช่น ยีน CTGF/CCN2 ได้^{[ 12 ]}

การแสดงออกของ MMP3 ส่วนใหญ่ถูกควบคุมในระดับการถอดรหัส โดยที่โปรโมเตอร์ของยีนจะตอบสนองต่อสิ่งเร้าต่างๆ รวมถึงปัจจัยการเจริญเติบโตไซโตไคน์สารกระตุ้นเนื้องอก และผลิตภัณฑ์ ของยีน ก่อมะเร็ง^{[ 13 ]}โพลีมอร์ฟิซึมในโปรโมเตอร์ของยีน MMP3 ได้รับการรายงานครั้งแรกในปี 1995 ^{[ 14 ]}โพลีมอร์ฟิซึมนี้เกิดจากการเปลี่ยนแปลงจำนวนอะดีโนซีนที่ตำแหน่ง -1171 เมื่อเทียบกับตำแหน่งเริ่มต้นการถอดรหัส ส่งผลให้แอลลีล หนึ่ง มีอะดีโนซีนห้าตัว (5A) และอีกแอลลีลหนึ่งมีอะดีโนซีนหกตัว (6A) การวิเคราะห์การทำงานของโปรโมเตอร์ในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าแอลลีล 5A มีกิจกรรมของโปรโมเตอร์มากกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับแอลลีล 6A ^{[ 11 ]}มีการแสดงให้เห็นในการศึกษาต่างๆ ว่าบุคคลที่มียีนแอลลีล 5A มีความเสี่ยงต่อโรคต่างๆ ที่เกิดจากการแสดงออกของ MMP ที่เพิ่มขึ้น เช่นกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลันและหลอดเลือดแดงใหญ่ในช่องท้องโป่งพอง^{[ 15 ] [ 16 ]}

ในทางกลับกัน พบว่าอัลลีล 6A เกี่ยวข้องกับโรคที่มีลักษณะการแสดงออกของ MMP-3 ไม่เพียงพอเนื่องจากกิจกรรมของโปรโมเตอร์ของอัลลีล 6A ต่ำกว่า เช่นโรคหลอดเลือดหัวใจตีบเรื้อรัง^{[ 11 ] [ 17 ] [ 18 ]}ตัวแปร -1171 5A/6A ยังเกี่ยวข้องกับความผิดปกติแต่กำเนิด เช่นปากแหว่งเพดานแหว่งโดยผู้ที่มีปากแหว่งเพดานแหว่งมีจีโนไทป์ 6A/6A มากกว่ากลุ่มควบคุมอย่างมีนัยสำคัญ^{[ 19 ]}เมื่อเร็วๆ นี้ พบว่ายีน MMP3 ถูกควบคุมลดลงในผู้ที่มีปากแหว่งเพดานแหว่งเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม^{[ 20 ]}ซึ่งเป็นการยืนยันถึงลักษณะของปากแหว่งเพดานแหว่งว่าเป็นภาวะที่เกิดจากการปรับโครงสร้างเนื้อเยื่อตัวอ่อนที่ไม่เพียงพอหรือบกพร่อง

สมาชิกส่วนใหญ่ของตระกูล MMP ถูกจัดระเบียบออกเป็นสามโดเมนพื้นฐานที่โดดเด่นและคงสภาพไว้อย่างดี โดยพิจารณาจากโครงสร้าง ได้แก่โปรเปปไทด์ ที่ปลายอะมิโน โดเมนเร่งปฏิกิริยา และ โดเมนคล้าย เฮโมเพ็กซินที่ปลายคาร์บอกซิล โปรเปปไทด์ประกอบด้วยกรดอะมิโนประมาณ 80-90 ตัว ซึ่งมีหมู่ซิสเทอีนที่ทำปฏิกิริยากับอะตอมสังกะสีเร่งปฏิกิริยาผ่านหมู่ไทออลของโซ่ข้าง โปรเปปไทด์มีลำดับที่คงสภาพไว้สูง (. . .PRCGXPD. . .) การกำจัดโปรเปปไทด์โดยการย่อยสลายโปรตีนจะทำให้เกิด การกระตุ้น ไซโมเจนเนื่องจากสมาชิกทั้งหมดของตระกูล MMP ถูกผลิตขึ้นในรูปแบบแฝง

โดเมนเร่งปฏิกิริยาประกอบด้วยไอออนสังกะสี 2 ไอออนและไอออนแคลเซียมอย่างน้อย 1 ไอออนที่ประสานกับกรดอะมิโนต่างๆ ไอออนสังกะสีหนึ่งในสองไอออนนั้นอยู่ในบริเวณออกฤทธิ์และมีส่วนร่วมในกระบวนการเร่งปฏิกิริยาของ MMPs ไอออนสังกะสีตัวที่สอง (หรือที่เรียกว่าสังกะสีโครงสร้าง) และไอออนแคลเซียมอยู่ในโดเมนเร่งปฏิกิริยาห่างจากไอออนสังกะสีเร่งปฏิกิริยาประมาณ 12 อังสตรอม ไอออนสังกะสีเร่งปฏิกิริยามีความสำคัญต่อกิจกรรมการย่อยโปรตีนของ MMPs กรดอะมิโนฮิสติดีน 3 ตัวที่ประสานกับไอออนสังกะสีเร่งปฏิกิริยานั้นได้รับการอนุรักษ์ไว้ใน MMPs ทุกชนิด ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดเกี่ยวกับบทบาทของไอออนสังกะสีตัวที่สองและไอออนแคลเซียมภายในโดเมนเร่งปฏิกิริยา แต่พบว่า MMPs มีความสัมพันธ์สูงกับไอออนสังกะสีโครงสร้างและไอออนแคลเซียม

โดเมนเร่งปฏิกิริยาของ MMP-3 สามารถถูกยับยั้งได้ด้วยสารยับยั้งเมทัลโลโปรตีเอสในเนื้อเยื่อ (TIMPs)ชิ้นส่วนปลายด้าน n ของ TIMP จะจับกับร่องของตำแหน่งออกฤทธิ์ในลักษณะเดียวกับที่สารตั้งต้นเปปไทด์จะจับ หมู่ Cys1 ของ TIMP จะจับกับสังกะสีเร่งปฏิกิริยาและสร้างพันธะไฮโดรเจนกับออกซิเจนคาร์บอกซิเลตตัวใดตัวหนึ่งของหมู่กลูตาเมตเร่งปฏิกิริยา (Glu202 ดูกลไกด้านล่าง) ปฏิสัมพันธ์เหล่านี้บังคับให้โมเลกุลน้ำที่จับกับสังกะสีซึ่งจำเป็นต่อการทำงานของเอนไซม์ออกจากเอนไซม์ การสูญเสียโมเลกุลน้ำและการปิดกั้นตำแหน่งออกฤทธิ์โดย TIMP ทำให้เอนไซม์ไม่สามารถทำงานได้^{[ 21 ]}

โดเมนคล้ายเฮโมเพ็กซินของ MMP มีการอนุรักษ์สูงและแสดงความคล้ายคลึงกันของลำดับกับโปรตีนพลาสมา เฮโมเพ็กซิน โดเมนคล้ายเฮโมเพ็กซินได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีบทบาทเชิงหน้าที่ในการจับกับสารตั้งต้นและ/หรือในการโต้ตอบกับตัวยับยั้งเนื้อเยื่อของเมทัลโลโปรตีเนส (TIMPs) ซึ่งเป็นกลุ่มของโปรตีนยับยั้ง MMP ที่เฉพาะเจาะจง^{[ 22 ]}

กลไกของ MMP-3 เป็นรูปแบบที่แตกต่างจากรูปแบบทั่วไปที่พบในเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเนสทั้งหมด ในบริเวณออกฤทธิ์ โมเลกุลของน้ำจะประสานกับกรดกลูตามิก (Glu202) และไอออนสังกะสีตัวใดตัวหนึ่งที่มีอยู่ในโดเมนเร่งปฏิกิริยา ก่อนอื่น โมเลกุลของน้ำที่ประสานกันจะทำการโจมตีแบบนิวคลีโอฟิลิกที่คาร์บอนที่ ถูกตัด ของสารตั้งต้นเปปไทด์ในขณะที่กรดกลูตามิกจะดึงโปรตอนจากโมเลกุลของน้ำไปพร้อมกัน จากนั้นโปรตอนที่ดึงมาจะถูกกำจัดออกจากกรดกลูตามิกโดยไนโตรเจนของอะไมด์ที่ถูกตัด ซึ่งจะก่อให้เกิดสารตัวกลางเจมไดโอเลตแบบทรงสี่หน้าซึ่งประสานกับอะตอมสังกะสี^{[ 23 ]}เพื่อให้ผลิตภัณฑ์อะไมด์ถูกปล่อยออกจากบริเวณออกฤทธิ์ อะไมด์ที่ถูกตัดจะต้องดึงโปรตอนตัวที่สองจากโมเลกุลของน้ำที่ประสานกัน^{[ 24 ]}อีกทางเลือกหนึ่ง มีการแสดงให้เห็นสำหรับเทอร์โมไลซิน (เมทัลโลโปรตีเนสอีกชนิดหนึ่ง) ว่าผลิตภัณฑ์อะไมด์สามารถถูกปล่อยออกมาในรูป ที่เป็นกลาง (R-NH _{2 ) ได้} ^{[ 25 ] [ 26 ]}ผลิตภัณฑ์คาร์บอกซิเลตจะถูกปล่อยออกมาหลังจากโมเลกุลน้ำเข้าโจมตีไอออนสังกะสีและแทนที่ผลิตภัณฑ์คาร์บอกซิเลต^{[ 27 ]}การปล่อยผลิตภัณฑ์คาร์บอกซิเลตถือเป็นขั้นตอนที่จำกัดอัตราในปฏิกิริยา^{[ 26 ]}

นอกจากโมเลกุลน้ำที่เกี่ยวข้องโดยตรงในกลไกแล้ว ยังมีการเสนอว่าโมเลกุลน้ำตัวที่สองเป็นส่วนหนึ่งของตำแหน่งออกฤทธิ์ของ MMP-3 โมเลกุลน้ำเสริมนี้เชื่อว่าจะช่วยทำให้ตัวกลาง gem-diolate และสถานะการเปลี่ยนผ่านมีเสถียรภาพมากขึ้นโดยการลดพลังงานกระตุ้นสำหรับการก่อตัวของพวกมัน^{[ 23 ] [ 28 ]}สิ่งนี้แสดงให้เห็นในแผนภาพกลไกและพิกัดปฏิกิริยาด้านล่าง

MMP-3 มีส่วนเกี่ยวข้องในการทำให้ผลกระทบของการบาดเจ็บที่สมอง (TBI) รุนแรงขึ้นผ่านการรบกวนของอุปสรรคเลือด-สมอง (BBB) ​​การศึกษาต่างๆ แสดงให้เห็นว่าหลังจากสมองได้รับบาดเจ็บและ เริ่ม มีการอักเสบการผลิต MMP ในสมองจะเพิ่มขึ้น^{[ 29 ] [ 30 ]}ในการศึกษาที่ดำเนินการโดยใช้หนู MMP-3 ชนิดป่า (WT) และชนิดน็อกเอาต์ (KO)พบว่า MMP-3 เพิ่มการซึมผ่านของ BBB หลังจากการบาดเจ็บ^{[ 31 ]}พบว่าหนู WT มี ระดับ คลอดีน -5 และออคลูดิน ต่ำ กว่าหนู KO หลังจาก TBI คลอดีนและออคลูดินเป็นโปรตีนที่จำเป็นสำหรับการสร้างจุดเชื่อมต่อที่แน่นระหว่างเซลล์ของอุปสรรคเลือด-สมอง^{[ 32 ] [ 33 ]}เนื้อเยื่อจากสมองของหนู WT และ KO ที่ไม่ได้รับบาดเจ็บยังได้รับการรักษาด้วย MMP-3 ที่ออกฤทธิ์ด้วย เนื้อเยื่อทั้ง WT และ KO แสดงให้เห็นการลดลงของคลอดีน-5, อ็อกคลูดิน และลามินิน -α1 ( โปรตีน ในเยื่อฐาน ) ซึ่งบ่งชี้ว่า MMP-3 ทำลายโปรตีนไทต์จังก์ชันและเยื่อฐานโดยตรง

MMP-3 ยังก่อให้เกิดความเสียหายต่อสิ่งกีดขวางเลือด- ไขสันหลัง (BSCB) ซึ่งเป็นสิ่งที่เทียบเท่ากับสิ่งกีดขวางเลือด-สมอง^{[ 34 ]}หลังจากได้รับบาดเจ็บที่ไขสันหลัง (SCI) ในการศึกษาที่คล้ายกันซึ่งดำเนินการโดยใช้หนู MMP-3 WT และ KO พบว่า MMP-3 เพิ่มการซึมผ่านของ BSCB โดยหนู WT แสดงการซึมผ่านของ BSCB ที่มากกว่าหนู KO หลังจากได้รับบาดเจ็บที่ไขสันหลัง การศึกษาเดียวกันนี้ยังพบว่าการซึมผ่านของ BSCB ลดลงเมื่อเนื้อเยื่อไขสันหลังได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้ง MMP-3 ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการมีอยู่ของ MMP-3 ทำหน้าที่เพิ่มการซึมผ่านของ BSCB หลังจาก SCI ^{[ 35 ]}การศึกษาแสดงให้เห็นว่า MMP-3 ก่อให้เกิดความเสียหายนี้โดยการย่อยสลายคลอดีน-5, อ็อกคลูดิน และZO-1 (โปรตีนไทต์จังก์ชันอีกชนิดหนึ่ง) คล้ายกับวิธีที่ MMP-3 ทำลาย BBB

การเพิ่มขึ้นของความสามารถในการซึมผ่านของสิ่งกีดขวางเลือด-สมองและสิ่งกีดขวางเลือด-ไขสันหลังทำให้เซลล์ เม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิล สามารถแทรกซึมเข้าไปในสมองและไขสันหลังบริเวณที่มีการอักเสบ ได้มากขึ้น ^{[ 31 ]}เซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลมี MMP-9 ^{[ 36 ]}ซึ่งแสดงให้เห็นว่าสามารถย่อยสลายออคลูดินได้เช่นกัน^{[ 37 ]} ซึ่งนำไปสู่การรบกวนของ BBB และ BSCB มากขึ้น^{[ 38 ]}

• ฐาน ข้อมูลออนไลน์ MEROPSสำหรับเอนไซม์เปปติเดสและสารยับยั้ง: M10.005
• Stromelysin+1 ใน หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา