เซลล์ทีที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้น
ในทางภูมิคุ้มกันวิทยาเซลล์ทีที่ไม่เคยสัมผัสกับแอนติเจน ( เซลล์T 0 ) คือเซลล์ทีที่พัฒนาในต่อมไทมัสและผ่านกระบวนการคัดเลือกส่วนกลาง ทั้งด้านบวกและด้านลบ ในต่อมไทมัสเรียบร้อยแล้ว เซลล์เหล่านี้ได้แก่เซลล์ทีช่วย ( CD4 + ) และเซลล์ทีทำลายเซลล์เป้าหมาย ( CD8 + ) ในรูปแบบที่ไม่เคยสัมผัสกับแอนติเจน เซลล์ทีที่ไม่เคยสัมผัสกับแอนติเจนนั้น แตกต่างจากเซลล์ทีที่ถูกกระตุ้นหรือเซลล์ทีความจำ ตรงที่ยังไม่เคยพบกับแอนติเจน ที่จำเพาะ ในบริเวณรอบนอก หลังจากพบกับแอนติเจนแล้ว เซลล์ทีที่ไม่เคยสัมผัสกับแอนติเจนนั้นจะถูกพิจารณาว่าเป็นเซลล์ทีที่เจริญเต็มที่
ฟีโนไทป์
เซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นมักมีลักษณะเฉพาะคือการแสดงออกของL-selectin (CD62L) และCC Chemokine receptor type 7 (CCR7) บนพื้นผิวเซลล์ การไม่มีเครื่องหมายการกระตุ้นCD25 , CD44หรือCD69และการไม่มีไอโซฟอร์มหน่วย ความจำ CD45RO [ 1 ] [ 2 ]เซลล์เหล่านี้ยังแสดงออก ถึง ตัวรับ IL-7 ที่ทำงานได้ ซึ่งประกอบด้วยหน่วยย่อย IL-7 receptor-α, CD127และโซ่แกมมาทั่วไปCD132ในสภาวะที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้น เชื่อกันว่าเซลล์ T ต้องการไซโตไคน์โซ่แกมมาทั่วไปIL-7และIL-15สำหรับกลไกการอยู่รอดแบบสมดุล[ 3 ]แม้ว่าเซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นจะถูกมองว่าเป็นประชากรเซลล์ที่มีการซิงโครไนซ์การพัฒนาและค่อนข้างเป็นเนื้อเดียวกันและสงบ โดยแตกต่างกันเฉพาะความจำเพาะของตัวรับเซลล์ T เท่านั้น แต่ก็มีหลักฐานเพิ่มมากขึ้นว่าเซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นนั้นมีความหลากหลายในด้านฟีโนไทป์ ฟังก์ชัน พลวัต และสถานะการแยกแยะ ส่งผลให้เกิดเซลล์ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นหลากหลายประเภทที่มีคุณสมบัติแตกต่างกัน[ 2 ]ตัวอย่างเช่น เซลล์ T ที่ไม่ใช่เซลล์ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นบางเซลล์แสดงเครื่องหมายบนพื้นผิวที่คล้ายกับเซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้น (Tscm เซลล์ T หน่วยความจำของเซลล์ต้นกำเนิด; [ 4 ] Tmp เซลล์ T หน่วยความจำที่มีฟีโนไทป์ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้น[ 5 ] ) เซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นจากแอนติเจนบางเซลล์ได้สูญเสียฟีโนไทป์ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นไปแล้ว[ 6 ]และเซลล์ T บางเซลล์ถูกรวมเข้ากับฟีโนไทป์ของเซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้น แต่เป็นกลุ่มย่อยของเซลล์ T ที่แตกต่างกัน ( Tregเซลล์ T ควบคุม; RTE ผู้อพยพจากต่อมไทมัสเมื่อเร็วๆ นี้) [ 2 ]เซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นส่วนใหญ่ของมนุษย์ถูกสร้างขึ้นตั้งแต่ช่วงต้นของชีวิตเมื่อต่อมไทมัสมีขนาดใหญ่และทำงานได้ การลดลงของการผลิตเซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นในภายหลังเนื่องจากการเสื่อมสภาพของต่อมไทมัสตามอายุจะได้รับการชดเชยด้วยสิ่งที่เรียกว่า "การเพิ่มจำนวนรอบนอก" หรือ "การเพิ่มจำนวนแบบโฮมีโอสแตติก" ของเซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นซึ่งอพยพมาจากต่อมไทมัสในช่วงต้นของชีวิต การเพิ่มจำนวนแบบโฮมีโอสแตติกทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนในเซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้น และแสดงให้เห็นโดยการแสดงออกของ CD25 บนพื้นผิว
การทำงาน
เซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นสามารถตอบสนองต่อเชื้อโรค ชนิดใหม่ ที่ระบบภูมิคุ้มกันยังไม่เคยพบมาก่อน การที่เซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นจดจำแอนติเจนที่จำเพาะเจาะจงได้ จะนำไปสู่การเริ่มต้นของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันซึ่งจะส่งผลให้เซลล์ T นั้นมีลักษณะการทำงานที่ถูกกระตุ้นมากขึ้น โดยสังเกตได้จากการเพิ่มขึ้นของเครื่องหมายบนพื้นผิวเซลล์ เช่น CD25 + , CD44 + , CD62L low , CD69 +และอาจพัฒนาต่อไปเป็นเซลล์ T หน่วยความจำได้
การมีจำนวนทีเซลล์ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นอย่างเพียงพอเป็นสิ่งสำคัญสำหรับระบบภูมิคุ้มกันในการตอบสนองต่อเชื้อโรคที่ไม่คุ้นเคยอย่างต่อเนื่อง
กลไกการกระตุ้น
เมื่อแอนติเจนที่รู้จักจับกับตัวรับแอนติเจนของเซลล์ T (TCR) ที่อยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์ Th0 เซลล์เหล่านี้จะถูกกระตุ้นผ่าน ลำดับ การส่งสัญญาณแบบ "คลาสสิก" ดังต่อไปนี้ : [ 7 ]
- ไทโรซีนไคเนสLckซึ่งเกี่ยวข้องกับโครีเซปเตอร์ CD4 และ CD8: [ 8 ]มีส่วนร่วมในการฟอสโฟรีเลต คอมเพล็กซ์โครีเซปเตอร์ CD3 และโซ่ ζ ของ TCR และดึงดูดและกระตุ้นโปรตีน Zap70ที่เกี่ยวข้องกับโซ่ ζ
- เมื่อ Zap70 ถูกกระตุ้นแล้ว จะทำการฟอสฟอริเลตLatซึ่งเป็นตัวเชื่อมต่อเยื่อหุ้มเซลล์ จากนั้น Lat จะดึงดูดโปรตีนที่มีโดเมน Src homology หลายตัว รวมถึง ฟอสโฟลิเพส C-γ1 (PLC-γ1)
- การกระตุ้น PLC-γ1 ส่งผลให้เกิดการไฮโดรไลซิสของฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล 4,5-บิสฟอสเฟตไปเป็นอิโนซิทอล 3,4,5-ไตรฟอสเฟตและไดอะซิลกลีเซอรอล
- อินอซิทอล 3,4,5-ไตรฟอสเฟตกระตุ้นการปลดปล่อยCa 2+จากแหล่งเก็บภายในเซลล์ และไดแอซิลกลีเซอรอลกระตุ้นโปรตีนไคเนส CและRasGRP
- จากนั้น RasGRP จะกระตุ้น กระบวนการส่ง สัญญาณของโปรตีนไคเนสที่ถูกกระตุ้นด้วยไมโทเจนซึ่ง
เส้นทางทางเลือก "ที่ไม่ใช่แบบคลาสสิก" เกี่ยวข้องกับการกระตุ้น Zap70 โดยตรงเพื่อฟอส โฟรีเลต p38 MAPK ซึ่งจะเหนี่ยวนำให้เกิดการแสดงออกของตัวรับวิตามินดี (VDR) นอกจากนี้ การแสดงออกของ PLC-γ1 ยังขึ้นอยู่กับ VDR ที่ถูกกระตุ้นโดยแคลซิไตรออล [ 7 ] เซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นจะมีการแสดงออกของ VDR และ PLC-γ1 ในระดับต่ำมาก อย่างไรก็ตาม การส่งสัญญาณ TCR ที่ถูกกระตุ้นผ่าน p38 จะเพิ่มการแสดงออกของ VDR และแคลซิไตรออลที่กระตุ้น VDR ก็จะเพิ่มการแสดงออกของ PLC-γ1 เช่นกัน ดังนั้น การกระตุ้นเซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นจึงขึ้นอยู่กับระดับแคลซิไตรออลที่เพียงพออย่างมาก[ 7 ]
โดยสรุป การกระตุ้นเซลล์ T จำเป็นต้องได้รับการกระตุ้นผ่านทางเส้นทางที่ไม่ใช่แบบคลาสสิกก่อน เพื่อเพิ่มการแสดงออกของ VDR และ PLC-γ1 ก่อนที่การกระตุ้นผ่านทางเส้นทางแบบคลาสสิกจะดำเนินต่อไปได้ กลไกการตอบสนองแบบล่าช้านี้ทำให้ระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด มีเวลา (~48 ชั่วโมง) ในการกำจัดการติดเชื้อก่อนที่ การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวที่เกิดจากเซลล์ T ที่ก่อให้เกิดการอักเสบจะเริ่มทำงาน[ 7 ]
ดูเพิ่มเติม
หมายเหตุและเอกสารอ้างอิง
- ^ De Rosa SC, Herzenberg LA, Herzenberg LA, Roederer M (กุมภาพันธ์ 2544). "การตรวจวิเคราะห์เซลล์ด้วยเครื่องฟลูออเรสเซนซ์แบบ 11 สี 13 พารามิเตอร์: การระบุเซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นของมนุษย์โดยฟีโนไทป์ ฟังก์ชัน และความหลากหลายของตัวรับเซลล์ T" Nat . Med . 7 (2): 245– 8. doi : 10.1038/84701 . PMID 11175858. S2CID 25144260 .
- อรรถ เป็นขซีฟานเดน บรุก, ธีโอ; บอร์แกนส์, โฮเซ่ AM; ฟาน ไวจ์ค, เฟมเค่ (08-03-2018) "สเปกตรัมเต็มรูปแบบของทีเซลล์ไร้เดียงสาของมนุษย์" รีวิวธรรมชาติ วิทยาภูมิคุ้มกัน . 18 (6): 363– 373. ดอย : 10.1038/s41577-018-0001-y . ISSN 1474-1741 PMID29520044 . S2CID256745422 .
- ^ Rathmell, Jeffrey C. ; Farkash, Evan A.; Gao, Wei; Thompson, Craig B. (15 ธันวาคม 2001). "IL-7 ช่วยเพิ่มการอยู่รอดและรักษาระดับขนาดของเซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้น"วารสารภูมิคุ้มกันวิทยา 167 ( 12): 6869– 6876. doi : 10.4049/jimmunol.167.12.6869 . PMID 11739504 .
- ↑กัตติโนนี, ลูก้า; ลูกลี่, เอ็นริโก; จีหยุน; พอส, โซลตัน; เปาโล, คริสตัล เอ็ม.; ควิกลีย์, แมร์ เอฟ.; อัลเมดา, จอร์จ อาร์.; โกสติ๊ก, เอ็มมา; หยู จิหยา (18-09-2554) "ชุดย่อยของทีเซลล์หน่วยความจำของมนุษย์ที่มีคุณสมบัติคล้ายสเต็มเซลล์ " ยาธรรมชาติ . 17 (10): 1290– 1297. ดอย : 10.1038/ nm.2446 ISSN 1546-170X . PMC 3192229 . PMID21926977 .
- ^ Pulko, Vesna; Davies, John S.; Martinez, Carmine; Lanteri, Marion C.; Busch, Michael P.; Diamond, Michael S.; Knox, Kenneth; Bush, Erin C.; Sims, Peter A. (สิงหาคม 2016). "เซลล์ T หน่วยความจำของมนุษย์ที่มีฟีโนไทป์แบบ naive สะสมมากขึ้นเมื่ออายุมากขึ้นและตอบสนองต่อไวรัสที่คงอยู่" Nature Immunology . 17 (8): 966– 975. doi : 10.1038/ni.3483 . ISSN 1529-2916 . PMC 4955715 . PMID 27270402 .
- ^ White, Jason T.; Cross, Eric W.; Kedl, Ross M. (มิถุนายน 2017). "เซลล์ CD8+T หน่วยความจำที่ไม่เคยสัมผัสกับแอนติเจนมาก่อน: มาจากไหนและทำไมเราจึงต้องการพวกมัน" Nature Reviews. Immunology . 17 (6): 391– 400. doi : 10.1038 / nri.2017.34 . ISSN 1474-1741 . PMC 5569888. PMID 28480897 .
- ^ a b c d von Essen MR, Kongsbak M, Schjerling P, Olgaard K, Odum N, Geisler C (เมษายน 2010). "วิตามินดีควบคุมการส่งสัญญาณตัวรับแอนติเจนของเซลล์ T และการกระตุ้นเซลล์ T ของมนุษย์" (PDF) . Nat. Immunol . 11 (4): 344– 9. doi : 10.1038/ni.1851 . PMID 20208539 . S2CID 6119729 . เก็บถาวรจากต้นฉบับ(PDF)เมื่อ 2014-09-12 . สืบค้นเมื่อ2010-12-26 .
- ^ Rudd CE, Trevillyan JM, Dasgupta JD, Wong LL, Schlossman S (กันยายน 2010). "บทความ Pillar: ตัวรับ CD4 ซับซ้อนในสารละลายผงซักฟอกกับโปรตีนไทโรซีนไคเนส (pp58) จากลิมโฟไซต์ T ของมนุษย์" . J. Immunol . 185 (5): 2645– 9. PMC 3791413 . PMID 20724730 .