โปรตีเอโซมซับยูนิตเบตาชนิดที่ 6หรือที่รู้จักกันในชื่อ20S โปรตีเอโซมซับยูนิตเบตา-1 ( ตามระบบการตั้งชื่อ) เป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนPSMB6 ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

โปรตีนนี้เป็นหนึ่งใน 17 หน่วยย่อยที่จำเป็น (หน่วยย่อยอัลฟา 1-7, หน่วยย่อยเบตาคงที่ 1-7 และหน่วยย่อยที่เหนี่ยวนำได้ รวมถึงเบตา1i , เบตา2i , เบตา5i ) ที่มีส่วนช่วยในการประกอบ คอมเพล็กซ์ โปรตีเอโซม 20S ให้สมบูรณ์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง หน่วยย่อยเบตาชนิดที่ 6 ของโปรตีเอโซม พร้อมกับหน่วยย่อยเบตาอื่นๆ จะประกอบกันเป็นวงแหวนเจ็ดเหลี่ยมสองวง และต่อมาเป็นห้องโปรตีโอไลติกสำหรับการย่อยสลายสารตั้งต้น โปรตีนนี้มีกิจกรรม "คล้ายแคสเปส" และสามารถตัดหลังจากสารตกค้างที่เป็นกรดของเปปไทด์ได้^{[ 8 ]}โปรตีเอโซมของยูคาริโอตรู้จักโปรตีนที่ย่อยสลายได้ รวมถึงโปรตีนที่เสียหายเพื่อวัตถุประสงค์ในการควบคุมคุณภาพโปรตีน หรือส่วนประกอบโปรตีนควบคุมที่สำคัญสำหรับกระบวนการทางชีววิทยาแบบไดนามิก หน้าที่สำคัญของโปรตีเอโซมที่ดัดแปลงแล้ว อิมมูโนโปรตีเอโซม คือการประมวลผลเปปไทด์ MHC คลาส I

ยีนPSMB6เข้ารหัสสมาชิกของตระกูลโปรตีเอโซมชนิด B หรือที่รู้จักกันในชื่อตระกูล T1B ซึ่งเป็นซับยูนิตเบต้าหลัก 20S ในโปรตีเอโซม ซับยูนิตเร่งปฏิกิริยานี้ไม่มีอยู่ในอิมมูโนโปรตีเอโซมและถูกแทนที่ด้วยซับยูนิตเบต้า 1i ที่เหนี่ยวนำได้ (ซับยูนิตเบต้า 9 ของโปรตีเอโซม) ^{[ 7 ]}

โปรตีเอโซมเป็นส่วนประกอบสำคัญของระบบยูบิควิติน-โปรตีเอโซม (UPS) ^{[ 12 ]}และการควบคุมคุณภาพโปรตีน (PQC) ของเซลล์ที่เกี่ยวข้อง การประกอบคอมเพล็กซ์โปรตีเอโซมที่บกพร่องนำไปสู่กิจกรรมการย่อยโปรตีนที่ลดลงและการสะสมของโปรตีนที่เสียหายหรือพับผิดรูป การสะสมของโปรตีนดังกล่าวได้กลายเป็นลักษณะเฉพาะของโรคทางระบบประสาทเสื่อม^{[ 13 ] [ 14 ]}โรคหัวใจและหลอดเลือด^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}และการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ทั่วร่างกาย^{[ 18 ]}

หน้าที่ของโปรตีนนี้ได้รับการสนับสนุนจากโครงสร้างตติยภูมิและการโต้ตอบกับพันธมิตรที่เกี่ยวข้อง ในฐานะที่เป็นหนึ่งใน 28 หน่วยย่อยของโปรตีเอโซม 20S หน่วยย่อยเบตาประเภท 2 ของโปรตีเอโซมมีส่วนช่วยในการสร้างสภาพแวดล้อมการย่อยสลายโปรตีนเพื่อการย่อยสลายสารตั้งต้น หลักฐานจากโครงสร้างผลึกของคอมเพล็กซ์โปรตีเอโซม 20S ที่แยกออกมาแสดงให้เห็นว่าวงแหวนสองวงของหน่วยย่อยเบตาจะสร้างห้องย่อยสลายโปรตีนและรักษาไซต์ที่ใช้งานทั้งหมดของการย่อยสลายโปรตีนไว้ภายในห้อง^{[ 11 ]}ในขณะเดียวกัน วงแหวนของหน่วยย่อยอัลฟาจะสร้างทางเข้าสำหรับสารตั้งต้นที่เข้าสู่ห้องย่อยสลายโปรตีน ในคอมเพล็กซ์โปรตีเอโซม 20S ที่ไม่ทำงาน ประตูสู่ห้องย่อยสลายโปรตีนภายในจะถูกป้องกันโดยหาง N-terminal ของหน่วยย่อยอัลฟาเฉพาะ โครงสร้างการออกแบบที่เป็นเอกลักษณ์นี้ป้องกันการพบกันโดยบังเอิญระหว่างไซต์ที่ใช้งานการย่อยสลายโปรตีนและสารตั้งต้นโปรตีน ซึ่งทำให้การย่อยสลายโปรตีนเป็นกระบวนการที่มีการควบคุมอย่างดี^{[ 19 ] [ 20 ]}คอมเพล็กซ์โปรตีเอโซม 20S โดยตัวมันเองมักจะไม่ทำงาน ความสามารถในการย่อยโปรตีนของอนุภาคแกนกลาง 20S (CP) สามารถถูกกระตุ้นได้เมื่อ CP เชื่อมโยงกับอนุภาคควบคุม (RP) หนึ่งหรือสองตัวที่ด้านใดด้านหนึ่งหรือทั้งสองด้านของวงแหวนอัลฟา อนุภาคควบคุมเหล่านี้รวมถึงคอมเพล็กซ์โปรตีเอโซม 19S คอมเพล็กซ์โปรตีเอโซม 11S เป็นต้น หลังจากการเชื่อมโยงของ CP-RP โครงสร้างของซับยูนิตอัลฟาบางตัวจะเปลี่ยนแปลงและส่งผลให้ประตูทางเข้าของสารตั้งต้นเปิดออก นอกจาก RP แล้ว โปรตีเอโซม 20S ยังสามารถถูกกระตุ้นได้อย่างมีประสิทธิภาพด้วยการบำบัดทางเคมีอย่างอ่อนอื่นๆ เช่น การสัมผัสกับโซเดียมโดเดซิลซัลเฟต (SDS) หรือ NP-14 ในระดับต่ำ^{[ 20 ] [ 21 ]}

โปรตีเอโซมและหน่วยย่อยของมันมีความสำคัญทางคลินิกอย่างน้อยสองประการ: (1) การประกอบเชิงซ้อนที่บกพร่องหรือโปรตีเอโซมที่ทำงานผิดปกติอาจเกี่ยวข้องกับพยาธิสรีรวิทยาพื้นฐานของโรคเฉพาะ และ (2) สามารถนำมาใช้เป็นเป้าหมายยาสำหรับการรักษาได้ เมื่อไม่นานมานี้ มีความพยายามมากขึ้นในการพิจารณาโปรตีเอโซมสำหรับการพัฒนาเครื่องหมายและกลยุทธ์การวินิจฉัยใหม่ๆ ความเข้าใจที่ดียิ่งขึ้นและครอบคลุมเกี่ยวกับพยาธิสรีรวิทยาของโปรตีเอโซมควรนำไปสู่การประยุกต์ใช้ทางคลินิกที่สำคัญในอนาคต

โปรตีเอโซมเป็นส่วนประกอบสำคัญของระบบยูบิควิติน-โปรตีเอโซม (UPS) ^{[ 12 ]}และการควบคุมคุณภาพโปรตีน (PQC) ของเซลล์ที่เกี่ยวข้องการยูบิควิติน ของโปรตีนและการย่อย สลายโปรตีน โดยโปรตีเอโซม ในภายหลังเป็นกลไกสำคัญในการควบคุมวงจรเซลล์การเจริญเติบโตและการแบ่งเซลล์ การถอดรหัสยีน การส่งสัญญาณ และอะพอพโทซิส [ ^{22 ] ต่อ}มา การประกอบและการทำงานของโปรตีเอโซมคอมเพล็กซ์ที่บกพร่องจะนำไปสู่กิจกรรมการย่อยสลายโปรตีนที่ลดลงและการสะสมของโปรตีนที่เสียหายหรือพับผิดรูป การสะสมของโปรตีนดังกล่าวอาจมีส่วนทำให้เกิดพยาธิสภาพและลักษณะทางฟีโนไทป์ในโรคทางระบบประสาทเสื่อม^{[ 13 ] [ 14 ]}โรคหัวใจ และหลอดเลือด ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}การตอบสนองต่อการอักเสบและโรคภูมิต้านตนเอง^{[ 23 ]} และการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ในระบบ ที่ นำไปสู่มะเร็ง^{[ 18 ]}

การศึกษาเชิงทดลองและทางคลินิกหลายชิ้นระบุว่าความผิดปกติและการควบคุมที่ไม่เหมาะสมของ UPS มีส่วนทำให้เกิดพยาธิสภาพของโรคทางระบบประสาทและกล้ามเนื้อเสื่อมหลายชนิด รวมถึง^โรคอัลไซเมอร์ [ ^{24 ]}โรคพาร์กินสัน^{[ 25 ]}และโรคพิก [ ^{26 ]} โรค กล้ามเนื้ออ่อนแรง⁽ ALS ) [ ^{26 ]} โรคฮั นติงตัน^{[ 25 ]}โรคครอยซ์เฟลด์-จาคอบ [ ^{27 ]}และโรคเซลล์ประสาทสั่งการ โรคโพลีกลูตามีน (PolyQ) โรคกล้ามเนื้อเสื่อม^{[ 28 ] และโรคทาง ระบบ ประสาทเสื่อมชนิดหา ยาก}หลายรูปแบบที่เกี่ยวข้องกับภาวะสมองเสื่อม^{[ 29 ]}ในฐานะที่เป็นส่วนหนึ่งของระบบยูบิควิติน-โปรตีเอโซม (UPS)โปรตีเอโซมจะรักษาภาวะสมดุลของโปรตีนในหัวใจและมีบทบาทสำคัญในการบาดเจ็บ จากภาวะ ขาดเลือด ของหัวใจ ^{[ 30 ]}ภาวะหัวใจห้องล่างโต^{[ 31 ]}และภาวะหัวใจล้มเหลว^{[ 32 ]}นอกจากนี้ หลักฐานกำลังสะสมมากขึ้นเรื่อยๆ ว่า UPS มีบทบาทสำคัญในการเปลี่ยนแปลงไปสู่มะเร็ง การสลายโปรตีนของ UPS มีบทบาทสำคัญในการตอบสนองของเซลล์มะเร็งต่อสัญญาณกระตุ้นที่สำคัญต่อการพัฒนาของมะเร็ง ดังนั้น การแสดงออกของยีนโดยการย่อยสลายของปัจจัยการถอดรหัสเช่นp53 , c-Jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , โปรตีนที่จับกับองค์ประกอบที่ควบคุมโดยสเตอรอล และตัวรับแอนโดรเจนล้วนถูกควบคุมโดย UPS และเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของมะเร็งชนิดต่างๆ^{[ 33 ]}ยิ่งไปกว่านั้น UPS ยังควบคุมการสลายตัวของผลิตภัณฑ์ยีนยับยั้งเนื้องอก เช่นadenomatous polyposis coli ( APC ) ในมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักretinoblastoma (Rb) และvon Hippel-Lindau tumor suppressor (VHL) รวมถึงโปรโตออนโคยีน จำนวนหนึ่ง ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , Abl)นอกจากนี้ UPS ยังมีส่วนร่วมในการควบคุมการตอบสนองต่อการอักเสบ กิจกรรมนี้มักเกิดจากบทบาทของโปรตีเอโซมในการกระตุ้น NF-κB ซึ่งจะควบคุมการแสดงออกของไซโตไคน์ ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เช่นTNF-α , IL-β, IL-8 , โมเลกุลยึดเกาะ ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selectin ) และโปรสตาแกลนดินและไนตริกออกไซด์ (NO) ^{[ 23 ]}ยิ่งไปกว่านั้น UPS ยังมีบทบาทในการตอบสนองต่อการอักเสบในฐานะตัวควบคุมการเพิ่มจำนวนของเม็ดเลือดขาว โดยส่วนใหญ่ผ่านการย่อยสลายโปรตีนของไซคลินและการย่อยสลายสารยับยั้งCDK ^{[ 34 ]}สุดท้ายนี้ ผู้ป่วย โรคภูมิต้านตนเองเช่นSLE , กลุ่มอาการ Sjögrenและโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (RA) มักมีโปรตีเอโซมหมุนเวียนอยู่เป็นจำนวนมาก ซึ่งสามารถนำมาใช้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพทางคลินิกได้^{[ 35 ]}

ดังที่กล่าวมาแล้ว โปรตีเอโซมซับยูนิตเบตาชนิดที่ 6 หรือที่รู้จักกันในชื่อ 20S โปรตีเอโซมซับยูนิตเบตา-1 เป็นโปรตีนที่ถูกเข้ารหัสโดยยีน PSMB6 ในมนุษย์ บทบาทสำคัญทางคลินิกของโปรตีน PSMB6 ส่วนใหญ่พบในโรคมะเร็ง ตัวอย่างเช่น การรักษาด้วยยาPeriplocinในการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ พบว่าสามารถยับยั้งมะเร็งปอดได้ทั้งในแบบจำลองการทดลองในร่างกายและในหลอดทดลอง ดังนั้น จึงได้ทำการศึกษาการเปลี่ยนแปลงของโปรไฟล์โปรตีนในเซลล์มะเร็งปอด ของมนุษย์สายพันธุ์ A549ที่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย Periplocin โดยใช้วิธีการทางโปรตีโอมิกส์ ( 2-DEร่วมกับMS/MS ) ร่วมกับ การวิเคราะห์ Western blotเพื่อตรวจสอบโปรตีนที่เปลี่ยนแปลงไป^{[ 36 ]}จาก การวิเคราะห์ อิมมูโนบลอตตามด้วย การวิเคราะห์ทางชีวสารสนเทศ STRINGพบว่าเพริพลอซินสามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของมะเร็งปอดได้โดยการลดการแสดงออกของโปรตีน เช่นATP5F1A , EIF5A, ALDH1 และ PSMB6 ดังนั้น โปรตีเอโซมซับยูนิตเบต้าชนิดที่ 6 (PSMB6) จึงดูเหมือนจะมีบทบาทสำคัญในกลไกโมเลกุลที่อยู่เบื้องหลังผลต้านมะเร็งของเพริพลอซินต่อเซลล์มะเร็งปอด^{[ 36 ]}การศึกษาโปรตีโอมิกส์ที่วิเคราะห์โปรตีน UPS ที่แสดงออกแตกต่างกันในแบบจำลองหนูที่เป็นโรคความดันโลหิตสูงในปอดเรื้อรังจากภาวะขาดออกซิเจนซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องของความต้านทานหลอดเลือดปอดที่ส่งผลให้เกิดการปรับโครงสร้างหลอดเลือด พบว่ามีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับโปรตีน PSMB6 ^{[ 37 ]}ภาวะขาดออกซิเจนเรื้อรังทำให้กิจกรรมของโปรตีเอโซมเพิ่มขึ้นและการแพร่กระจายของ เซลล์ กล้ามเนื้อเรียบ ของหลอดเลือดแดงปอด ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับการแสดงออกของ PSMB6 ที่เพิ่มขึ้นและตำแหน่งเร่งปฏิกิริยาการทำงานของโปรตีเอโซมที่เพิ่มขึ้นตามมา ดังนั้น โปรตีเอโซมอาจมีบทบาทสำคัญในระหว่างภาวะความดันโลหิตสูงในปอดจากภาวะขาดออกซิเจนเรื้อรัง^{[ 38 ]}