สารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนิน-นอร์เอพิเนฟริน
ประเภทของยา
ดูล็อกเซทีนเป็นตัวอย่างหนึ่งของยาต้านเศร้ากลุ่ม SNRI
ตัวระบุคลาส
คำพ้องความหมาย	สารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนิน-นอร์อะดรีนาลินแบบเลือกสรร (Selective serotonin–noradrenaline reuptake inhibitor; SNaRI)
ใช้	ภาวะซึมเศร้า ; ภาวะวิตกกังวล ; อาการปวด ; โรคอ้วน ; อาการวัยหมดประจำเดือน
เป้าหมายทางชีวภาพ	ตัวขนส่งเซโรโทนิน ; ตัวขนส่งนอร์เอพิเนฟริน
ลิงก์ภายนอก
เมช	D000068760
สถานะทางกฎหมาย
ในวิกิดาต้า

สารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนิ น-นอร์เอพิเนฟริน ( SNRIs ) เป็น ยาต้านอาการซึมเศร้า ประเภทหนึ่งที่ใช้รักษาโรคซึมเศร้าชนิดรุนแรง (MDD) โรควิตกกังวลอาการปวดเส้นประสาทเรื้อรัง โรคไฟโบร มัยอัลเจียและ อาการ วัยทองการใช้แบบนอกเหนือข้อบ่งใช้ ได้แก่ การรักษาโรคสมาธิสั้น (ADHD) และโรคย้ำคิดย้ำทำ (OCD) ^{[ 1 ]} SNRIs เป็นสารยับยั้งการดูดซึมโมโน อะมีน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง พวกมันยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินสารสื่อประสาทเหล่านี้เชื่อว่ามีบทบาทสำคัญในการควบคุมอารมณ์ SNRIs สามารถเปรียบเทียบได้กับสารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินแบบเลือก (SSRIs) และสารยับยั้งการดูดซึมนอร์เอพิเนฟริน (NRIs) ซึ่งออกฤทธิ์กับสารสื่อประสาทเพียงชนิดเดียว^{[ 2 ]}เนื่องจากเส้นทางนอร์เอพิเนฟรินมีบทบาทในการปรับความเจ็บปวด SNRI จึงถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายสำหรับภาวะความเจ็บปวดเรื้อรัง เช่น อาการปวดเส้นประสาทและไฟโบรมัยอัลเจีย

ตัวขนส่งเซโรโทนินของมนุษย์(SERT) และตัวขนส่งนอร์เอพิเนฟริน (NET) เป็นโปรตีนขนส่งเยื่อหุ้มเซลล์ที่รับผิดชอบในการดูดซับเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินจากช่องว่างไซแนปส์กลับเข้าไปในปลายประสาทก่อนไซแนปส์ การยับยั้งการดูดซับเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินพร้อมกันสามารถให้ประโยชน์เหนือกว่ายาต้านอาการซึมเศร้าชนิดอื่น ๆ โดยสามารถรักษาอาการได้หลากหลายมากขึ้น^{[ 3 ]}โดยเฉพาะอย่างยิ่งมีประโยชน์ในการรักษาอาการปวดเรื้อรังหรือปวดเส้นประสาทร่วมด้วย^{[ 4 ​​]}

SNRIs ร่วมกับ SSRIs และ NRIs จัดเป็นยาต้านเศร้ารุ่นที่สองนับตั้งแต่มีการเปิดตัวในช่วงปลายทศวรรษ 1980 ยาต้านเศร้ารุ่นที่สองได้เข้ามาแทนที่ยาต้านเศร้ารุ่นแรก เช่นยาต้านเศร้าไตรไซคลิก (TCAs) และยาต้านเศร้าโมโนอะมีนออกซิเดส (MAOIs) เป็นยาทางเลือกสำหรับการรักษาโรคซึมเศร้าชนิดรุนแรง (MDD) เนื่องจากมีผลข้างเคียงน้อยลงและมีความปลอดภัยมากขึ้น^{[ 5 ]}

ณ ปี 2015 มี SNRI ที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA จำนวน 8 รายการในสหรัฐอเมริกา โดยเวนลาแฟกซีนเป็นยาตัวแรกที่ได้รับการพัฒนาในปี 1993 และเลโวมิลนาซิแพรนเป็นยาตัวล่าสุดที่ได้รับการพัฒนาในปี 2013 ยาเหล่านี้มีความแตกต่างกันในด้านการใช้ทางการแพทย์อื่นๆ โครงสร้างทางเคมีผลข้างเคียงและประสิทธิภาพ^{[ 6 ]}

ยา	ชื่อแบรนด์	ข้อบ่งใช้ของ FDA	ปีที่อนุมัติ	โครงสร้างทางเคมี	หมายเหตุ
เดสเวนลาแฟกซีน[ 7 ]	พริสติก เคเดซลา (ER)	โรคซึมเศร้าขั้นรุนแรง[ 8 ]	2007		เมตาโบไลต์ที่ออกฤทธิ์ของเวนลาแฟกซีน เชื่อกันว่าทำงานในลักษณะเดียวกัน แม้ว่าหลักฐานบางอย่างจะชี้ให้เห็นอัตราการตอบสนองที่ต่ำกว่าเมื่อเทียบกับเวนลาแฟกซีนและดูล็อกเซทีน ไวเอธเปิดตัวในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2551 และในขณะนั้นเป็น SNRI ตัวที่สามที่ได้รับการอนุมัติ[ 8 ]
ดูล็อกเซทีน[ 9 ]	ซิมบัลต้า อิเรนก้า	โรคซึมเศร้าขั้นรุนแรง ไฟโบรไมอัลเจีย[ 10 ] โรควิตกกังวลทั่วไป โรคเส้นประสาทจากเบาหวาน อาการปวดกล้ามเนื้อและกระดูกเรื้อรัง (เช่นปวดหลังส่วนล่าง ) [ 11 ] ภาวะกลั้นปัสสาวะไม่อยู่เนื่องจากความเครียด[ 12 ]	2004		ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการรักษาภาวะซึมเศร้าและอาการปวดเส้นประสาทในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2547 Duloxetine มีข้อห้ามใช้ในผู้ป่วยที่ดื่มแอลกอฮอล์อย่างหนักหรือมีโรคตับเรื้อรัง เนื่องจาก duloxetine สามารถเพิ่มระดับเอนไซม์ตับบางชนิด ซึ่งอาจนำไปสู่โรคตับอักเสบ เฉียบพลัน หรือโรคอื่นๆ ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงบางราย ความเสี่ยงต่อความเสียหายของตับดูเหมือนจะเกิดขึ้นเฉพาะในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงอยู่แล้วเท่านั้น ซึ่งแตกต่างจากยาต้านซึมเศร้าnefazodoneซึ่งแม้จะพบได้น้อย แต่ก็สามารถทำให้เกิดภาวะตับวายได้เองในผู้ป่วยที่มีสุขภาพดี[ 13 ] Duloxetine ยังได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการรักษาโรคซึมเศร้าชนิดรุนแรง (MDD) โรควิตกกังวลทั่วไป (GAD) โรคเส้นประสาทจากเบาหวาน อาการปวดกล้ามเนื้อและกระดูกเรื้อรัง รวมถึง อาการปวด ข้ออักเสบ เรื้อรังและ อาการปวดหลังส่วนล่างเรื้อรัง[ 11 ] Duloxetine ยังมีการเผาผลาญในตับและพบว่าทำให้เกิดการยับยั้งเอนไซม์ไซโตโครม P450 CYP 2D6ใน ตับ [ 14 ]ควรใช้ความระมัดระวังเมื่อรับประทาน Duloxetine ร่วมกับยาอื่น ๆ ที่ถูกเมตาบอไลซ์โดย CYP 2D6 เนื่องจากอาจทำให้เกิดปฏิกิริยาระหว่างยาได้[ 14 ]
เลโวมิลนาซิแพรน	เฟตซิม่า	โรคซึมเศร้าขั้นรุนแรง	2013		ไอ โซเมอร์ เลโวโรเทตติ้งของมิลนาซิแพรน อยู่ระหว่างการพัฒนาเพื่อใช้รักษาโรคซึมเศร้าในสหรัฐอเมริกาและแคนาดา และได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยา (FDA) ให้ใช้รักษาโรคซึมเศร้าชนิดรุนแรง (MDD) ในเดือนกรกฎาคม 2556
มิลนาซิแพรน	อิกเซลซาเวลลาอิมพัลเซอร์	ไฟโบรไมอัลเจีย โรคซึมเศร้าขั้นรุนแรง[ 15 ]	พ.ศ. 2539		แสดงให้เห็นว่ามี ประสิทธิภาพ อย่างมีนัยสำคัญในการรักษาภาวะซึมเศร้าและไฟโบรไมอัลเจีย[ 15 ]องค์การอาหารและยา (FDA) อนุมัติมิลนาซิแพรนสำหรับการรักษาไฟโบรไมอัลเจียในสหรัฐอเมริกาในเดือนมกราคม พ.ศ. 2552 อย่างไรก็ตาม ยังไม่ได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาภาวะซึมเศร้าในประเทศนั้น[ 16 ] [ 17 ] Milnacipran มีวางจำหน่ายในเชิงพาณิชย์ในยุโรปและเอเชียมาหลายปีแล้ว[ 18 ] มีการนำเข้ามาในฝรั่งเศสเป็นครั้งแรกในปี 1996 [ 19 ]
ไซบูทรามีน	เมอริเดีย	โรคอ้วน[ 20 ]	พ.ศ. 2540		SNRI ซึ่งแทนที่จะได้รับการพัฒนาเพื่อรักษาโรคซึมเศร้า กลับถูกวางจำหน่ายอย่างแพร่หลายในฐานะยาระงับความอยากอาหารเพื่อลดน้ำหนักซิบิวทรามีนเป็นยาตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้รักษาโรคอ้วนในรอบ 30 ปี[ 21 ]ยานี้มีความเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของเหตุการณ์เกี่ยวกับระบบหัวใจและหลอดเลือดและโรคหลอดเลือดสมอง และถูกถอนออกจากตลาดในหลายประเทศและภูมิภาค รวมถึงสหรัฐอเมริกาในปี 2010 [ 22 ]
ทรามาดอล	อัลตร้าม	อาการปวดเฉียบพลันและเรื้อรัง	พ.ศ. 2520		เป็นยาที่มีฤทธิ์ทั้งโอปิออยด์ อ่อน และ SNRI ได้รับการอนุมัติจาก FDA ในปี 1995 แม้ว่าจะวางจำหน่ายในเยอรมนีตั้งแต่ปี 1977 ยานี้ใช้รักษาอาการปวดเฉียบพลันและเรื้อรัง แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพในการรักษาโรคไฟโบรไมอัลเจีย แม้ว่าจะไม่ได้รับการอนุมัติเฉพาะสำหรับวัตถุประสงค์นี้ก็ตาม ยานี้อยู่ระหว่างการวิจัยเพื่อใช้เป็นยาต้านอาการซึมเศร้าและรักษาอาการปวดเส้นประสาท มีโครงสร้างทางเคมีที่เกี่ยวข้องกับเวนลาแฟกซีน เนื่องจากเป็นโอปิออยด์ จึงมีความเสี่ยงต่อการใช้ในทางที่ผิดและการเสพติด แต่มีศักยภาพในการใช้ในทางที่ผิดน้อยกว่า ทำให้เกิดภาวะกดการหายใจและท้องผูกน้อยกว่าโอปิออยด์ชนิดอื่น (ไฮโดรโคโดน ออกซิโคโดน เป็นต้น) [ 23 ]
เวนลาแฟกซีน	เอฟเฟกเซอร์	โรคซึมเศร้าขั้นรุนแรง โรควิตกกังวลทั่วไป โรคความวิตกกังวลทางสังคม โรคแพนิค กลุ่มอาการปวดเรื้อรัง[ 24 ] อาการร้อนวูบวาบในวัยหมดประจำเดือน[ 25 ]	พ.ศ. 2537		SNRI ตัวแรกและใช้กันทั่วไปมากที่สุด ถูกนำเสนอโดยWyethในปี 1994 ผลของการดูดซึมกลับของเวนลาแฟกซีนขึ้นอยู่กับปริมาณยา ในปริมาณต่ำ (<150 มก./วัน) จะออกฤทธิ์เฉพาะกับการส่งสัญญาณเซโรโทนิน ในปริมาณปานกลาง (>150 มก./วัน) จะออกฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินและนอร์อะดรีนาลิน ในขณะที่ในปริมาณสูง (>300 มก./วัน) จะส่งผลต่อการส่งสัญญาณประสาทโดปามีนด้วย[ 26 ]ในปริมาณน้อย เวนลาแฟกซีนยังแสดงให้เห็นว่ามีประสิทธิภาพในการรักษาอาการร้อนวูบวาบ (อาการร้อนวูบวาบและเหงื่อออกตอนกลางคืน) ของวัยหมดประจำเดือน[ 25 ]

ในปี ค.ศ. 1952 ยา ไอโปรเนียซิดซึ่งเป็น ยา ต้านเชื้อแบคทีเรียวัณโรคถูกค้นพบว่ามี คุณสมบัติ ทางจิตประสาทในระหว่างการวิจัยเพื่อใช้เป็นวิธีการรักษาวัณโรคนักวิจัยสังเกตว่าผู้ป่วยที่ได้รับยาไอโปรเนียซิดมีอารมณ์ดีขึ้น มองโลกในแง่ดีมากขึ้น และกระฉับกระเฉงทางร่างกายมากขึ้น หลังจากนั้นไม่นาน ยาไอโปรเนียซิดและสารที่เกี่ยวข้องก็แสดงให้เห็นว่าสามารถชะลอการสลายตัวของเซโรโทนิน โดปามีนและนอร์เอพิเนฟรินโดยการยับยั้งเอนไซม์โมโนอะมีนออกซิเดสด้วยเหตุนี้ ยาในกลุ่มนี้จึงเป็นที่รู้จักในชื่อสารยับยั้งโมโนอะมีนออกซิเดสหรือ MAOIs ในช่วงเวลานั้นยังมีการวิจัยพัฒนาตัวยาต้านอาการซึมเศร้าที่แตกต่างกันอย่างชัดเจนอีกด้วยอิมิพรามีนกลายเป็นยาต้านอาการซึมเศร้าไตรไซคลิก (TCA) ตัวแรกที่มีประโยชน์ทางคลินิกพบว่าอิมิพรามีนมีผลต่อ ระบบ สารสื่อประสาท หลายระบบ และปิดกั้นการดูดซึมกลับของนอร์เอพิเนฟรินและเซโรโทนินจากไซแนปส์จึงทำให้ระดับของสารสื่อประสาทเหล่านี้เพิ่มขึ้น การใช้ MAOIs และ TCAs ทำให้เกิดความก้าวหน้าอย่างมากในการรักษาภาวะซึมเศร้าแต่การใช้งานถูกจำกัดด้วยผลข้างเคียง ที่ไม่พึงประสงค์ และปัญหา ด้านความปลอดภัยและ ความเป็นพิษ ที่สำคัญ ^{[ 27 ]}

ตลอดช่วงทศวรรษ 1960 และ 1970 สมมติฐานเกี่ยวกับอารมณ์ของ แคเทโคลามีนและความสัมพันธ์กับภาวะซึมเศร้าได้รับความสนใจอย่างกว้างขวาง และระดับของสารสื่อประสาทบางชนิดที่ลดลง เช่น นอร์เอพิเนฟริน เซโรโทนิน และโดปามีน อาจมีบทบาทในการเกิดโรคซึมเศร้า ซึ่งนำไปสู่การพัฒนา ยา ฟลูออกเซทีนซึ่งเป็น SSRI ตัวแรก ความปลอดภัยและความทนทานที่ดีขึ้นของ SSRI ในผู้ป่วย MDD เมื่อเทียบกับ TCA และ MAOIs ถือเป็นความก้าวหน้าที่สำคัญอีกประการหนึ่งในการรักษาโรคซึมเศร้า^{[ 27 ]}

ตั้งแต่ปลายทศวรรษ 1980 เป็นต้นมา SSRIs ได้ครองตลาดยาต้านอาการซึมเศร้า ปัจจุบันมีความสนใจเพิ่มมากขึ้นในยาต้านอาการซึมเศร้าที่มีกลไกการออกฤทธิ์ ที่กว้างขึ้น ซึ่งอาจให้ประสิทธิภาพและความทนทานที่ดีขึ้น ในปี 1993 ยาตัวใหม่ชื่อเวนลาแฟกซีน (venlafaxine)ซึ่งเป็นสารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟริน ได้ ถูกนำเข้าสู่ตลาดสหรัฐอเมริกา ^{[ 24 ]}เวนลาแฟกซีนเป็นสารประกอบตัวแรกที่ได้รับการอธิบายในกลุ่มสารต้านอาการซึมเศร้ากลุ่มใหม่ที่เรียกว่าฟีนิลเอทิลอะมีน (phenylethylamines ) สารเหล่านี้ไม่เกี่ยวข้องกับ TCA และ SSRIs อื่นๆ เวนลาแฟกซีนจะปิดกั้นการดูดซึมเซโรโทนิน นอร์เอพิเนฟริน และโดปามีน ในระดับที่น้อยกว่า ในระบบประสาทส่วนกลางในทางตรงกันข้ามกับยาต้านอาการซึมเศร้าอื่นๆ หลายชนิด เวนลาแฟกซีนสามารถทำให้เกิดการออกฤทธิ์อย่างรวดเร็ว ส่วนใหญ่เกิดจากการยับยั้งการดูดซึมนอร์เอพิเนฟรินในภายหลัง^{[ 28 ]}ดูไทม์ไลน์ในรูปที่ 1

โมโนอะมีนมีความเกี่ยวข้องกับพยาธิสรีรวิทยาของภาวะซึมเศร้า อาการอาจเกิดขึ้นเนื่องจากความเข้มข้นของสารสื่อประสาท เช่น นอร์เอพิเนฟรินและเซโรโทนิน ไม่เพียงพอ ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในระดับล่าง^{[ 10 ] [ 29 ]}ยาสำหรับรักษาภาวะซึมเศร้ามีผลต่อการส่งสัญญาณของเซโรโทนิน นอร์เอพิเนฟริน และโดปามีน^{[ 10 ]}ยาต้านซึมเศร้ารุ่นเก่าและไม่เลือกเป้าหมายมากนัก เช่น TCAs และ MAOIs ยับยั้งการดูดซึมกลับหรือการเผาผลาญของนอร์เอพิเนฟรินและเซโรโทนินในสมอง ซึ่งส่งผลให้ความเข้มข้นของสารสื่อประสาทสูงขึ้น^{[ 29 ]}ยาต้านซึมเศร้าที่มีกลไกการออกฤทธิ์แบบคู่จะยับยั้งการดูดซึมกลับของทั้งเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟริน และในบางกรณีจะยับยั้งการดูดซึมกลับของโดปามีนด้วยผลเพียงเล็กน้อย^{[ 10 ]} ยาต้านซึมเศร้ามีผลต่อตัวรับประสาทหลายชนิด เช่น มัสคารินิกโคลินเนอร์จิก, α ₁ - และ α _{2 -}อะดรีเนอร์จิก, H _{1 -}ฮิสตามีนเนอร์จิก และช่องโซเดียมในกล้ามเนื้อหัวใจทำให้การนำไฟฟ้าของหัวใจลดลงและเกิดความเป็นพิษต่อ หัวใจ โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับ TCAs และในระดับที่น้อยกว่ากับ SSRIs ^{[ 30 ]}ความจำเพาะของยาต้านซึมเศร้าขึ้นอยู่กับสารสื่อประสาทที่เชื่อว่ามีอิทธิพลต่ออาการของภาวะซึมเศร้า^{[ 31 ]} ยาที่ปิดกั้นการดูดซึมกลับของเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินอย่างจำเพาะเจาะจงสามารถรักษาภาวะซึมเศร้าได้อย่างมีประสิทธิภาพและทนต่อยาได้ดีกว่า TCAs TCAs มีผลครอบคลุมต่อตัวรับสารสื่อประสาทหลายชนิด ซึ่งนำไปสู่การขาดความทนทานและเพิ่มความเสี่ยงต่อความเป็นพิษ^{[ 2 ]} SNRIs ทำงานโดยการจับกับและยับยั้งตัวขนส่งเซโรโทนิน (SERT) และตัวขนส่งนอร์เอพิเนฟริน (NET) เป็นหลัก การยับยั้งตัวขนส่งเหล่านี้ส่งผลให้การส่งสัญญาณเซโรโทนินและนอร์อะดรีนาลินที่ตัวรับหลังไซแนปส์เพิ่มขึ้น ยาแต่ละชนิดยับยั้ง SERT และ NET แตกต่างกัน ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมจึงมีความแตกต่างกันในด้านผลข้างเคียงและผลการรักษา

TCAs เป็นยากลุ่มแรกที่มีกลไกการออกฤทธิ์แบบคู่ กลไกการออกฤทธิ์ของยาต้านเศร้ากลุ่มไตรไซคลิกอะมีนรองยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ TCAs มีผลยับยั้งแบบคู่ต่อตัวขนส่งการดูดซึมกลับของนอร์เอพิเนฟรินและตัวขนส่งการดูดซึมกลับของเซโรโทนิน ความเข้มข้นของนอร์เอพิเนฟรินและเซโรโทนินที่เพิ่มขึ้นได้มาจากการยับยั้งโปรตีนตัวขนส่งทั้งสองชนิดนี้ TCAs มีความสัมพันธ์กับโปรตีนการดูดซึมกลับของนอร์เอพิเนฟรินมากกว่า SSRIs อย่างมาก เนื่องจากมีการสร้างเมตาโบไลต์ TCA อะมีนรอง^{[ 32 ] [ 33 ]}

นอกจากนี้ ยาต้านเศร้ากลุ่ม ไตรไซคลิก (TCAs) ยังมีปฏิกิริยากับตัวรับอะดรีเนอร์จิก ปฏิกิริยานี้ดูเหมือนจะเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการเพิ่มปริมาณของนอร์เอพิเนฟรินในหรือใกล้ช่องว่างไซแนปส์ การออกฤทธิ์ของยาต้านเศร้ากลุ่มไตรไซคลิกชนิดคล้ายอิมิพรามีนมีการปรับตัวรองที่ซับซ้อนต่อการออกฤทธิ์เริ่มต้นและการออกฤทธิ์ต่อเนื่องในฐานะตัวยับยั้งการขนส่งนอร์เอพิเนฟรินและการปิดกั้นการขนส่งเซโรโทนินที่แปรผันได้

นอร์ เอพิเนฟรินมีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับอะดรีเนอร์จิก α และ β หลังไซแนปส์ และตัวรับอัตโนมัติ α _{2 ก่อนไซแนปส์ ตัวรับ α 2}ประกอบด้วยตัวรับอัตโนมัติ ก่อนไซแนปส์ ซึ่งจำกัดกิจกรรมทางประสาทสรีรวิทยาของเซลล์ประสาทนอร์อะดรีเนอร์จิกในระบบประสาทส่วนกลางการสร้างนอร์เอพิเนฟรินลดลงโดยตัวรับอัตโนมัติผ่านเอนไซม์ไทโรซีนไฮดรอกซิเลส ซึ่งเป็นเอนไซม์จำกัด อัตรา โดยมีผลที่เกิดจากการลดลง ของการกระตุ้น ฟอสโฟรีเลชันของเอนไซม์โดยไซคลิก AMP ^{[ 33 ]} ตัวรับ α ₂ยังทำให้การแสดงออกของไซคลิก AMP ภายในเซลล์ลดลง ซึ่งส่งผลให้กล้ามเนื้อเรียบคลายตัวหรือหลั่งสารลดลง^{[ 34 ]}

ยาต้านเศร้า กลุ่มไตรไซคลิก (TCAs) กระตุ้น กลไก ป้อนกลับเชิงลบผ่านผลกระทบต่อตัวรับก่อนซินแนปส์ คำอธิบายที่เป็นไปได้ประการหนึ่งสำหรับผลกระทบต่อการลดการปล่อยสารสื่อประสาทคือ เมื่อตัวรับถูกกระตุ้น การยับยั้งการปล่อยสารสื่อประสาทจะเกิดขึ้น (รวมถึงการยับยั้งกระแส Ca2 ⁺ ที่ควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้า และการกระตุ้นกระแส K ⁺ ที่ควบคุมโดยตัวรับที่เชื่อมต่อกับโปรตีน G ) การได้รับสารที่มีกลไกประเภทนี้ซ้ำๆ จะนำไปสู่การยับยั้งการปล่อยสารสื่อประสาท แต่การให้ยา TCAs ซ้ำๆ ในที่สุดจะนำไปสู่การลดลงของการตอบสนองโดยตัวรับ_α2 การลดความไวของการตอบสนองเหล่านี้อาจเกิดจากการได้รับนอร์เอพิเนฟรินภายในร่างกายเพิ่มขึ้น หรือจากการครอบครองกลไกการขนส่งนอร์เอพิเนฟรินเป็นเวลานาน (ผ่านผลกระทบแบบอัลโลสเตอริก) การปรับตัวนี้ทำให้การสังเคราะห์และการหลั่งนอร์เอพิเนฟรินก่อนซินแนปส์กลับคืนสู่ระดับปกติ หรือแม้แต่เกินระดับปกติของนอร์เอพิเนฟรินในช่องว่างซินแนปส์ โดยรวมแล้ว การยับยั้งการดูดซึมกลับของนอร์เอพิเนฟรินที่เกิดจาก TCAs ส่งผลให้อัตราการยิงของเซลล์ประสาทลดลง (โดยผ่านตัวรับอัตโนมัติ α ₂ ) กิจกรรมการเผาผลาญ และการปล่อยสารสื่อประสาทลดลง^{[ 33 ]}

TCAs ไม่ได้ปิดกั้นการขนส่งโดปามีนโดยตรง แต่อาจช่วยส่งเสริมผลของโดปามีนทางอ้อมโดยการยับยั้งการขนส่งโดปามีนเข้าสู่ปลายประสาทนอร์อะดรีเนอร์จิกของเปลือกสมอง [ ^{33 ] เนื่องจากมีผลต่อตัวรับ ที่}แตกต่างกันมากมาย TCAs จึงมีผลข้างเคียง ความทนทานต่ำ และความเสี่ยงต่อความเป็นพิษที่เพิ่มขึ้น^{[ 2 ]}

สารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินแบบเลือก (SSRIs) ยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินแบบเลือก และเป็นกลุ่มยาต้านเศร้าที่ใช้กันอย่างแพร่หลาย^{[ 35 ]}ด้วยความสามารถในการเลือกตัวรับที่เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับ TCAs จึงสามารถหลีกเลี่ยงผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ เช่น การทนต่อยาได้ไม่ดี^{[ 33 ]} เซโรโทนิ นถูกสังเคราะห์จากกรดอะมิโนที่เรียกว่าL -tryptophan ระบบ ขนส่งแบบแอคทีฟควบคุมการดูดซึมtryptophanข้ามกำแพงเลือด-สมองเส้นทางเซโรโทเนอร์จิกในสมองแบ่งออกเป็นสองวิธีหลัก ได้แก่ การฉายภาพขึ้นจาก medial และ dorsal raphe และการฉายภาพลงจากcaudal rapheเข้า สู่ไขสันหลัง

เซลล์ประสาทนอร์อะดรีเนอร์จิกตั้งอยู่ในสองบริเวณหลักในสมอง ได้แก่โลคัสโคเอรูเลียสและเทกเมนทัลด้านข้าง การให้ SNRI จะกระตุ้นการทำงานของเซลล์ประสาทในโลคั _สโคเอรูเลียสเนื่องจากความเข้มข้นของนอร์เอพิเนฟรินในช่องว่างไซแนปส์เพิ่มขึ้น ส่งผลให้ตัวรับอะดรีเนอร์จิกα2ทำงาน^{[ 29 ]}ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้

การทดสอบแสดงให้เห็นว่า SNRIs มีแนวโน้มที่จะไม่มากนักต่อ^mACh , α 1 _และ α 2 _adrenergicหรือตัวรับH ₁ ^{[ 31} ]

สารที่มีฤทธิ์ยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินแบบคู่ (SNRIs) บางครั้งเรียกว่าสารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินที่ไม่ใช่ไตรไซคลิก การศึกษาทางคลินิกชี้ให้เห็นว่าสารประกอบที่เพิ่มความเข้มข้นของนอร์เอพิเนฟรินและเซโรโทนินในช่องว่างไซแนปส์มีประสิทธิภาพมากกว่าสารออกฤทธิ์เดี่ยวในการรักษาภาวะซึมเศร้า แต่ข้อมูลยังไม่สรุปแน่ชัดว่า SNRIs เป็นตัวเลือกการรักษาที่มีประสิทธิภาพมากกว่า SSRIs สำหรับภาวะซึมเศร้าหรือไม่^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]}

SNRI ที่ไม่ใช่ไตรไซคลิกมีความแตกต่างที่สำคัญหลายประการโดยอิงจากเภสัชจลนศาสตร์ การเผาผลาญเป็นเมตาโบไลต์ที่ออกฤทธิ์ การยับยั้ง ไอโซฟอร์ม CYPผลของปฏิกิริยาระหว่างยา และครึ่งชีวิตของ SNRI ที่ไม่ใช่ไตรไซคลิก^{[ 32 ] [ 39 ]}

การรวมกลไกการออกฤทธิ์ในตัวแทนออกฤทธิ์เดียวถือเป็นการพัฒนาที่สำคัญในด้านจิตเภสัชวิทยา^{[ 39 ]}

SNRI ไม่ได้ออกฤทธิ์ทันที ผลการรักษาที่เกี่ยวข้องกับอารมณ์จะค่อยๆ สะสมขึ้นในช่วงหลายสัปดาห์ การใช้ SNRI ในระยะยาวสามารถเปลี่ยนแปลงเส้นทางการส่งสัญญาณของสมองได้นอกเหนือจากการเพิ่มระดับเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟริน การศึกษาบางชิ้นแสดงให้เห็นว่ามีการเพิ่มขึ้นของBDNF (ปัจจัยการเจริญเติบโต) เมื่อได้รับการรักษาด้วย SNRI อย่างต่อเนื่อง BDNF ช่วยให้สมองปรับตัวและสร้างการเชื่อมต่อที่ดีขึ้นผ่านการเสริมสร้างและปรับโครงสร้างของไซแนปส์ นี่เป็นส่วนหนึ่งของเหตุผลที่ว่าทำไมยาต้านซึมเศร้าจึงต้องใช้เวลาสักระยะกว่าจะแสดงผลดีอย่างเต็มที่ อีกแง่มุมหนึ่งของผลกระทบทางประสาทพลาสติกนี้คือการปรับตัวของเส้นทางความเจ็บปวดเช่นกัน ซึ่งอาจช่วยอธิบายได้ว่าทำไม SNRI จึงสามารถช่วยบรรเทาอาการปวดเรื้อรังได้^{[ 40 ]}

สารยับยั้งการดูดซึมซ้ำหลายชนิดมีโครงสร้างอะริลออกซีโพรพานามีน โครงสร้างนี้มีศักยภาพในการจับกับตัวขนส่งอะมีนชีวภาพด้วยความสัมพันธ์สูง^{[ 39 ]}ยาที่มีโครงสร้างอะริลออกซีโพรพานามีนมีโปรไฟล์การเลือกสำหรับตัวขนส่งนอร์เอพิเนฟรินและเซโรโทนินที่ขึ้นอยู่กับรูปแบบการแทนที่ของวงแหวนอะริลออกซี NRI ที่เลือกได้จะมีหมู่แทนที่ในตำแหน่ง 2' ของวงแหวนอะริลออกซี แต่ SSRI จะมี หมู่ แทนที่ในตำแหน่ง 4' ของวงแหวนอะริลออกซี อะโตม็อกเซทีน นิโซเซทีน และรีบอกเซทีน ล้วนมีหมู่แทนที่ในตำแหน่ง 2' และเป็น NRI ที่เลือกได้ ในขณะที่สารประกอบที่มีหมู่แทนที่ในตำแหน่ง 4' (เช่น ฟลูออกเซทีนและพาร็อกเซทีน ) เป็น SSRI ดูล็อกเซทีนมีกลุ่มฟีนิลที่เชื่อมต่ออยู่ที่ตำแหน่ง 2' และ 3' ดังนั้นจึงมีฤทธิ์ยับยั้งการดูดซึมกลับของนอร์เอพิเนฟรินและเซโรโทนินแบบเลือกคู่ และมีประสิทธิภาพใกล้เคียงกันสำหรับตัวขนส่งทั้งสอง^{[ 41 ]}ลักษณะของ สารทดแทน อะโรมาติกยังมีอิทธิพลอย่างมากต่อกิจกรรมและการเลือกของสารประกอบในฐานะสารยับยั้งตัวขนส่งเซโรโทนินหรือนอร์เอพิเนฟริน^{[ 39 ]}

เวนลาแฟกซีนและเดสเวนลาแฟกซีนมีโครงสร้างไซโคลอัลคาโนลเอทิลอะมีน การเพิ่มคุณสมบัติการดึงอิเล็กตรอนของวงแหวนอะโรมาติกจะให้ผลยับยั้งการดูดซึมของนอร์เอพิเนฟรินที่แรงขึ้นและปรับปรุงการเลือกจับนอร์เอพิเนฟรินเหนือตัวขนส่งเซโรโทนิน^{[ 41 ]}ได้มีการทดสอบผลของหมู่แทนที่คลอโร เมทอกซี และไตรฟลูออโรเมทิลในวงแหวนอะโรมาติกของโครงสร้างไซโคลอัลคาโนลเอทิลอะมีน ผลลัพธ์แสดงให้เห็นว่าอะ นาล็อก m-ไตรฟลูออโรเมทิลที่มีการดึงอิเล็กตรอนแรงที่สุดแสดงผลยับยั้งนอร์เอพิเนฟรินที่แรงที่สุดและมีการเลือกจับเหนือการดูดซึมเซโรโทนินมากที่สุด^{[ 41 ]} WY-46824ซึ่งเป็นอนุพันธ์ที่มีไพเพอราซีน แสดงให้เห็นถึงการยับยั้งการดูดซึมนอร์เอพิเนฟรินและโดปามีน การสังเคราะห์และการทดสอบเพิ่มเติมระบุ WAY-256805 ซึ่งเป็นสารยับยั้งการดูดซึมกลับของนอร์เอพิเนฟรินที่มีศักยภาพสูง แสดงให้เห็นถึงความเลือกสรรที่ดีเยี่ยมและมีประสิทธิภาพในแบบจำลองสัตว์ของภาวะซึมเศร้า ความเจ็บปวด และความผิดปกติของการควบคุมอุณหภูมิ^{[ 42 ]}

มิลนาซิแพรนมีโครงสร้างที่แตกต่างจาก SNRI อื่นๆ^{[ 32 ]}ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและกิจกรรมของอนุพันธ์มิลนาซิแพรนในระดับตัวขนส่งยังคงไม่ชัดเจนนัก และขึ้นอยู่กับประสิทธิภาพในร่างกายที่รายงานในปี 1987 การเติมหมู่ N-เมทิลให้กับมิลนาซิแพรนในกลุ่มทดแทน R ⁴และ R ⁵ช่วยลดกิจกรรมของนอร์เอพิเนฟรินและเซโรโทนิน^{[ 43 ]}การวิจัยเกี่ยวกับเอไมด์รองที่แตกต่างกันในกลุ่มทดแทน R ⁶และ R ⁷แสดงให้เห็นว่าอิเล็กตรอน π มีบทบาทสำคัญในการโต้ตอบระหว่างตัวขนส่งและลิแกนด์ กลุ่มฟีนิลในกลุ่มทดแทน R ⁶แสดงผลต่อตัวขนส่งนอร์เอพิเนฟริน กลุ่มทดแทนใน R ⁶และ R ⁷ที่มี พันธะคู่ แอลลิลิกแสดงผลที่ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญต่อทั้งตัวขนส่งนอร์เอพิเนฟรินและเซโรโทนิน^{[ 43 ]}การศึกษาแสดงให้เห็นว่าการนำกลุ่ม 2-เมทิลในกลุ่มทดแทน R ³จะทำให้ฤทธิ์ต่อตัวขนส่งนอร์เอพิเนฟรินและเซโรโทนินลดลงเกือบหมด กลุ่มเมทิลในกลุ่มทดแทน R ¹และ R ²ก็ทำให้ฤทธิ์ต่อตัวขนส่งนอร์เอพิเนฟรินและเซโรโทนินลดลงเช่นกัน นักวิจัยพบว่าการแทนที่กลุ่มเอทิลกลุ่มหนึ่งของมิลนาซิแพรนด้วยหมู่แอลลิลจะเพิ่มฤทธิ์ต่อนอร์เอพิเนฟริน^{[ 44 ]}โครงสร้างทางเภสัชวิทยาของอนุพันธ์มิลนาซิแพรนยังไม่ชัดเจนนัก^{[ 43 ]}

โครงสร้างของมิลนาซิแพรนเป็นส่วนสำคัญของฟาร์มาโคฟอร์ การเปลี่ยนแปลงสเตอริโอเคมีส่งผลต่อความเข้มข้นของนอร์เอพิเนฟรินและเซโรโทนิน มิลนาซิแพรนวางจำหน่ายในรูปของสารผสมราเซมิกผลของมิลนาซิแพรนอยู่ที่ไอโซเม อร์ ( 1S ,2R )และการแทนที่กลุ่มฟีนิลในไอโซเมอร์ (1S , 2R )ส่งผลเสียต่อความเข้มข้นของนอร์เอพิเนฟริน^{[ 44 ]}มิลนาซิแพรนมีน้ำหนักโมเลกุล ต่ำ และความชอบไขมัน ต่ำ เนื่องจากคุณสมบัติเหล่านี้ มิลนาซิแพรนจึงแสดงเภสัชจลนศาสตร์ ที่เกือบจะสมบูรณ์แบบ ในมนุษย์ เช่นการดูดซึมเข้าสู่ร่างกายสูง ความแปรปรวนระหว่างบุคคลต่ำ ปฏิสัมพันธ์ กับเอนไซม์ ตับจำกัด การกระจายตัวในเนื้อเยื่อปานกลาง และครึ่งชีวิตการกำจัดที่ค่อนข้างยาวนาน การที่มิลนาซิแพรนไม่มีปฏิกิริยาระหว่างยาผ่าน เอนไซม์ ไซโตโครม P450ถือเป็นคุณสมบัติที่น่าสนใจ เนื่องจากยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทส่วนกลางหลายชนิดมีคุณสมบัติชอบไขมันสูงและส่วนใหญ่จะถูกกำจัดโดยเอนไซม์ในตับ^{[ 44 ]}

การประยุกต์ใช้โครงสร้างอะริลออกซีโพรพานามีนได้สร้าง MAOIs ที่มีศักยภาพจำนวนมาก^{[ 45 ]}ก่อนการพัฒนาดูล็อกเซทีน การสำรวจความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ของอะริลออกซีโพรพานามีนส่งผลให้มีการระบุฟลูออกเซทีนและอะโตม็อกเซทีน สามารถพบโมทีฟเดียวกันได้ในรีบอกเซทีนซึ่งถูกจำกัดอยู่ใน ระบบวงแหวน มอร์โฟลีนมีการศึกษาบางส่วนที่แทนที่ออกซิเจนในรีบอกเซทีนด้วยกำมะถันเพื่อให้ได้อะริลไทโอเมทิลมอร์โฟลีน อนุพันธ์ของอะริลไทโอเมทิลมอร์โฟลีนบางชนิดยังคงรักษาระดับการยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินที่มีศักยภาพ การยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินแบบคู่เกิดขึ้นในเอนันติโอเมอร์ที่แตกต่างกันสำหรับโครงสร้างอะริลไทโอเมทิลมอร์โฟลีน^{[ 46 ]}ผู้สมัครยาที่มีศักยภาพซึ่งมีฤทธิ์ยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินคู่กันนั้นได้มาจากแม่แบบไพเพอราซีน 3-อะมิโนไพโรลิดีน และเบนซิลอะมีน^{[ 47 ]}

การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่ายาต้านอาการซึมเศร้าที่มีฤทธิ์ทั้งเซโรโทนินและนอร์อะดรีนาลินมักจะมีประสิทธิภาพมากกว่า SSRIs ซึ่งออกฤทธิ์ต่อการดูดซึมเซโรโทนินเพียงอย่างเดียว ยาต้านอาการซึมเศร้าที่มีฤทธิ์ทั้งเซโรโทนินและนอร์อะดรีนาลินอาจมีประสิทธิภาพมากกว่า SSRIs เล็กน้อยในการรักษาโรคซึมเศร้าชนิดรุนแรง (MDD) ^{[ 48 ]}แต่ผลข้างเคียงอาจน้อยกว่าเล็กน้อย^{[ 49 ]}จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบความแตกต่างที่อาจเกิดขึ้นในประสิทธิภาพในกลุ่มย่อยของ MDD หรือสำหรับอาการ MDD เฉพาะระหว่างยาต้านอาการซึมเศร้าประเภทต่างๆ เหล่านี้

ข้อมูลจากการทดลองทางคลินิกบ่งชี้ว่า SNRI อาจมีคุณสมบัติในการบรรเทาอาการปวด แม้ว่าการรับรู้และการส่งผ่านสิ่งเร้าความเจ็บปวดในระบบประสาทส่วนกลางจะยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างครบถ้วน แต่ข้อมูลจำนวนมากสนับสนุนบทบาทของเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินในการปรับความเจ็บปวด ผลการศึกษาจากการทดลองทางคลินิกในมนุษย์แสดงให้เห็นว่ายาต้านเศร้าเหล่านี้สามารถช่วยลดความเจ็บปวดและการทำงานที่บกพร่องในภาวะปวดส่วนกลางและปวดเส้นประสาทได้ คุณสมบัติของ SNRI นี้อาจนำมาใช้เพื่อลดขนาดยาบรรเทาปวดชนิดอื่นและลดความถี่ของปัญหาด้านความปลอดภัย ประสิทธิภาพที่จำกัด และความทนทาน^{[ 50 ]}

ข้อมูลการวิจัยทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าในผู้ป่วย GAD ยาดูล็อกเซทีนมีประสิทธิภาพมากกว่ายาหลอกอย่างมีนัยสำคัญในการลดอาการปวดที่เกี่ยวข้องกับ GAD ทั้งหลังการรักษาระยะสั้นและระยะยาว อย่างไรก็ตาม ผลการวิจัยชี้ให้เห็นว่าอาการปวดทางกายดังกล่าวอาจกลับมาเป็นซ้ำในกรณีที่เกิดอาการกำเริบ ซึ่งบ่งชี้ถึงความจำเป็นในการรักษาอย่างต่อเนื่องในผู้ป่วย GAD ที่มีอาการปวดทางกายร่วมด้วย^{[ 51 ]}

ยาในกลุ่ม SNRI ได้รับการทดสอบเพื่อใช้รักษาอาการดังต่อไปนี้:

• โรคซึมเศร้าชนิดรุนแรง (MDD)
• โรคเครียดหลังเหตุการณ์สะเทือนใจ (PTSD)
• โรควิตกกังวลทั่วไป (GAD)
• โรคความวิตกกังวลทางสังคม (SAD)
• โรคย้ำคิดย้ำทำ (OCD) ^{[ 52 ]}
• โรคแพนิค
• อาการปวดจากเส้นประสาท
• ไฟโบรไมอัลเจีย
• อาการปวดกล้ามเนื้อและกระดูกเรื้อรัง

อาการปวดจากเส้นประสาทเกี่ยวข้องกับเส้นทางนอร์อะดรีเนอร์จิกที่ลงมา ซึ่งช่วยควบคุมสัญญาณความเจ็บปวด การเพิ่มระดับนอร์เอพิเนฟรินในเส้นทางเหล่านี้ ยาต้านเศร้ากลุ่ม SNRI สามารถช่วยลดการส่งสัญญาณความเจ็บปวดได้โดยไม่เกี่ยวข้องกับผลต้านอาการซึมเศร้า

SNRIs รับประทานทางปาก โดยปกติอยู่ในรูปแคปซูลหรือยาเม็ด แนะนำให้รับประทาน SNRIs ในตอนเช้าพร้อมอาหารเช้า ซึ่งจะไม่ส่งผลต่อระดับยา แต่อาจช่วยลดผลข้างเคียงบางอย่างได้^{[ 53 ]} น อร์เอพิเนฟรินมีฤทธิ์กระตุ้นในร่างกาย ดังนั้นอาจทำให้เกิดอาการนอนไม่หลับในผู้ป่วยบางรายหากรับประทานก่อนนอน^{[ 54 ]} SNRIs ยังอาจทำให้เกิดอาการคลื่นไส้ ซึ่งโดยทั่วไปมักไม่รุนแรงและหายไปภายในไม่กี่สัปดาห์ของการรักษา แต่การรับประทานยาพร้อมอาหารสามารถช่วยบรรเทาอาการนี้ได้^{[ 55 ]}

ภาวะที่ SNRI ถูกใช้เป็นหลักในการรักษา คือ โรคซึมเศร้าชนิดรุนแรง ซึ่งเชื่อกันว่าเกิดจากการลดลงของระดับเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินในช่องว่างไซแนปส์ ทำให้เกิดการส่งสัญญาณที่ผิดปกติ^{[ 56 ]}จากสมมติฐานโมโนอะมีนของภาวะซึมเศร้า ซึ่งระบุว่าการลดลงของความเข้มข้นของสารสื่อประสาทโมโนอะมีนนำไปสู่อาการซึมเศร้า ความสัมพันธ์ต่อไปนี้จึงถูกกำหนดขึ้น: "นอร์เอพิเนฟรินอาจเกี่ยวข้องกับความตื่นตัวและพลังงาน รวมถึงความวิตกกังวล ความสนใจ และความสนใจในชีวิต; [การขาด] เซโรโทนินเกี่ยวข้องกับความวิตกกังวล ความหมกหมุ่น และการบังคับ; และโดปามีนเกี่ยวข้องกับความสนใจ แรงจูงใจ ความสุข และรางวัล รวมถึงความสนใจในชีวิต" ^{[ 57 ]} SNRI ทำงานโดยการยับยั้งการดูดซึมกลับ ของสารสื่อประสาทเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟริน ส่งผลให้ความเข้มข้นของเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟริน นอกเซลล์เพิ่มขึ้นและส่งผลให้การส่งสัญญาณประสาท เพิ่มขึ้น SNRI ส่วนใหญ่ รวมถึงเวนลาแฟกซีน เดสเวนลาแฟกซีน และดูล็อกเซทีน มีความเลือกจำเพาะต่อเซโรโทนินมากกว่านอร์เอพิเนฟรินหลายเท่า ในขณะที่มิลนาซิแพรนมีความเลือกจำเพาะต่อนอร์เอพิเนฟรินมากกว่าเซโรโทนินถึงสามเท่า เชื่อกันว่าการเพิ่มระดับนอร์เอพิเนฟรินเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับยาต้านเศร้าที่จะมีประสิทธิภาพในการรักษาอาการปวดเส้นประสาทซึ่งเป็นคุณสมบัติที่พบในยาต้านเศร้าไตรไซคลิก (TCA) รุ่นเก่า แต่ไม่พบใน SSRI ^{[ 58 ]}

การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าภาวะซึมเศร้าอาจเชื่อมโยงกับการตอบสนองการอักเสบที่เพิ่มขึ้น^{[ 59 ]}ดังนั้นจึงมีการพยายามค้นหากลไกเพิ่มเติมสำหรับ SNRIs การศึกษาแสดงให้เห็นว่า SNRIs เช่นเดียวกับ SSRIs มีฤทธิ์ต้านการอักเสบอย่างมีนัยสำคัญต่อไมโครเกลีย^{[ 60 ]}นอกเหนือจากผลกระทบต่อระดับเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟริน ดังนั้นจึงเป็นไปได้ว่าอาจมีกลไกเพิ่มเติมของยาเหล่านี้ที่ทำงานร่วมกับกลไกที่เข้าใจก่อนหน้านี้ ข้อสรุปเบื้องหลังการค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นถึงการใช้ SNRIs เป็นยาต้านการอักเสบที่มีศักยภาพหลังจากการบาดเจ็บที่สมองหรือโรคอื่น ๆ ที่การบวมของสมองเป็นปัญหา อย่างไรก็ตาม ไม่ว่ากลไกจะเป็นอย่างไร ประสิทธิภาพของยาเหล่านี้ในการรักษาโรคที่ระบุไว้ได้รับการพิสูจน์แล้วทั้งในทางคลินิกและในทางปฏิบัติ

SNRI ส่วนใหญ่ทำงานร่วมกับเมตาโบไลต์หลักและเมตาโบไลต์รองเพื่อยับยั้งการดูดซึมกลับของเซโรโทนิน นอร์เอพิเนฟริน และโดปามีนในปริมาณเล็กน้อย ตัวอย่างเช่น เวนลาแฟกซีนทำงานร่วมกับเมตาโบไลต์หลักO -desmethylvenlafaxine เพื่อยับยั้งการดูดซึมกลับของเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินในสมองอย่างรุนแรง หลักฐานยังชี้ให้เห็นว่าโดปามีนและนอร์เอพิเนฟรินมีพฤติกรรมร่วมกันในการขนส่ง เนื่องจากการยับยั้งการทำงานของโดปามีนโดยการดูดซึมกลับของนอร์เอพิเนฟรินในคอร์เทกซ์ส่วนหน้าซึ่งเป็นบริเวณของสมองที่ขาดตัวขนส่งโดปามีนเป็นส่วนใหญ่ ผลกระทบของ SNRI นี้ส่งผลให้การส่งสัญญาณประสาทของโดปามีนเพิ่มขึ้น นอกเหนือจากการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมของเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟริน^{[ 61 ]}ยิ่งไปกว่านั้น เนื่องจาก SNRI มีความเลือกสูงมาก จึงไม่มีผลกระทบที่วัดได้ต่อตัวรับอื่นๆ ที่ไม่ได้ตั้งใจ ซึ่งแตกต่างจากการยับยั้งโมโนอะมีน ออกซิเดส ^{[ 62 ]}การทดสอบทางเภสัชกรรมได้กำหนดว่าการใช้ SNRI หรือ SSRI ทั้งสองชนิดสามารถสร้างฤทธิ์ต้านการอักเสบอย่างมีนัยสำคัญต่อไมโครเกลียได้เช่นกัน^{[ 60 ] [ 20 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 11 ] [ 65 ]}

ครึ่งชีวิตของเวนลาแฟกซีนประมาณ 5 ชั่วโมง และเมื่อให้ยาเพียงวันละครั้ง ความเข้มข้นคงที่จะเกิดขึ้นหลังจากประมาณ 3 วัน แม้ว่าสารเมตาโบไลต์ที่ออกฤทธิ์อย่างเดสเวนลาแฟกซีนจะคงอยู่ได้นานกว่า ก็ตาม ^{[ 64 ]}ครึ่งชีวิตของเดสเวนลาแฟกซีนประมาณ 11 ชั่วโมง และความเข้มข้นคงที่จะเกิดขึ้นหลังจาก 4 ถึง 5 วัน^{[ 63 ]}ครึ่งชีวิตของดูล็อกเซทีนประมาณ 12 ชั่วโมง (ช่วง: 8–17 ชั่วโมง) และความเข้มข้นคงที่จะเกิดขึ้นหลังจากประมาณ 3 วัน^{[ 11 ]}มิลนาซิแพรนมีครึ่งชีวิตประมาณ 6 ถึง 8 ชั่วโมง และระดับความเข้มข้นคงที่จะเกิดขึ้นภายใน 36 ถึง 48 ชั่วโมง^{[ 65 ]}

SNRI ห้ามใช้ในผู้ป่วยที่รับประทานMAOIsภายในสองสัปดาห์ที่ผ่านมา เนื่องจากมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นที่จะเกิดภาวะเซโรโทนินซินโดรมซึ่งอาจเป็นอันตรายถึงชีวิตได้^{[ 70 ]}ยาและสารอื่นๆ ที่ควรหลีกเลี่ยงเนื่องจากมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นที่จะเกิดภาวะเซโรโทนินซินโดรมเมื่อใช้ร่วมกับ SNRI ได้แก่ ยาต้านซึมเศร้าอื่นๆยาต้านอาการชัก ยาแก้ปวดยาแก้อาเจียนยาแก้ไมเกรนเมทิลีนบลู ไลเนโซลิดลิเธียม เซนต์จอห์นเวิ ร์ ตเอ็กซ์ตาซีและLSD ^{[ 70 ]}อาการและสัญญาณของภาวะเซโรโทนินซินโดรม ได้แก่ ภาวะอุณหภูมิร่างกายสูง กล้ามเนื้อแข็งเกร็งกล้ามเนื้อกระตุก ระบบประสาทอัตโนมัติไม่เสถียร มีสัญญาณชีพผันผวน และการเปลี่ยนแปลงของสภาพจิตใจ ซึ่งรวมถึง อาการกระสับกระส่ายอย่างรุนแรงที่ลุกลามไปสู่ภาวะเพ้อและโคม่า^{[ 11 ]}

เนื่องจากผลของ ระดับ นอร์เอพิเนฟริน ที่เพิ่มขึ้น และด้วยเหตุนี้จึงทำให้กิจกรรมนอร์อะดรีเนอร์จิก สูงขึ้น ความดันโลหิตสูงที่มีอยู่ก่อนแล้วควรได้รับการควบคุมก่อนการรักษาด้วย SNRI และควรตรวจสอบความดันโลหิตเป็นระยะตลอดการรักษา ^{[ 71 ]}นอกจากนี้ Duloxetine ยังเกี่ยวข้องกับกรณีของภาวะตับวาย และไม่ควรสั่งจ่ายให้กับผู้ป่วยที่ดื่มแอลกอฮอล์เรื้อรังหรือมีโรคตับ การศึกษาพบว่า Duloxetine สามารถเพิ่มค่าการตรวจการทำงานของตับได้ถึงสามเท่าเหนือขีดจำกัดปกติ^{[ 72 ]}ผู้ป่วยที่เป็นโรคหลอดเลือดหัวใจควรระมัดระวังในการใช้ SNRI ^{[ 73 ]}ยิ่งไปกว่านั้น เนื่องจากฤทธิ์ของ SNRI บางชนิดต่อโรคอ้วน ผู้ป่วยที่มีความผิดปกติในการรับประทานอาหาร เช่น โรคอะโนเร็กเซียเนอร์โวซาหรือบูลิเมียไม่ควรได้รับยา SNRI ^{[ 20 ]} Duloxetine และ milnacipran ยังมีข้อห้ามใช้ในผู้ป่วยที่เป็นต้อหินมุมแคบที่ควบคุมไม่ได้ เนื่องจากพบว่าเพิ่มอุบัติการณ์ของม่านตาขยาย^{[ 11 ] [ 65 ]}

ไม่ควรใช้ SNRIs ในการรักษาอาการซึมเศร้าในโรคไบโพลาร์ประเภท Iและควรใช้ในการรักษาอาการซึมเศร้าในโรคไบโพลาร์ประเภท IIด้วยความระมัดระวังและควบคู่ไปกับยาควบคุมอารมณ์เพื่อหลีกเลี่ยงภาวะไฮโปมาเนีย^{[ 74 ]}

เนื่องจาก SNRIs และ SSRIs ออกฤทธิ์ในลักษณะที่คล้ายคลึงกันในการเพิ่มระดับเซโรโทนิน จึงมีผลข้างเคียงร่วมกันหลายอย่าง แม้ว่าจะแตกต่างกันไปในแต่ละกรณี ผลข้างเคียงที่พบบ่อย ได้แก่ คลื่นไส้ ปากแห้ง เวียนศีรษะ เหงื่อออก ความดันโลหิตสูงขึ้น เบื่ออาหาร ปวดศีรษะ ความคิดฆ่าตัวตายเพิ่มขึ้น และความผิดปกติทางเพศ^{[ 75 ]}การเพิ่มระดับนอร์เอพิเนฟรินบางครั้งอาจทำให้เกิดความวิตกกังวล ชีพจรเต้นเร็วขึ้นเล็กน้อย และความดันโลหิตสูงขึ้น อย่างไรก็ตาม ยาต้านเศร้าที่เลือกออกฤทธิ์ต่อนอร์เอพิเนฟริน เช่น รีบอกเซทีนและเดซิปรามีน สามารถรักษาโรควิตกกังวลได้สำเร็จ^{[ 76 ]}ผู้ที่มีความเสี่ยงต่อความดันโลหิตสูงและโรคหัวใจควรตรวจสอบความดันโลหิตของตนเอง^{[ 20 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 11 ] [ 65 ]}

SNRIs เช่นเดียวกับ SSRIs สามารถทำให้เกิดความผิดปกติทางเพศได้หลายประเภท เช่น ภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศ ความต้องการทางเพศลดลง ภาวะไม่ รู้สึกยินดีทางเพศ และภาวะ ไม่ถึงจุดสุด ยอด^{[ 11 ] [ 64 ] [ 77 ]}ผลข้างเคียงทางเพศที่พบบ่อยสองประการคือ ความสนใจทางเพศลดลง (ความต้องการทางเพศ) และความยากลำบากในการถึงจุดสุดยอด ( ภาวะไม่ถึงจุดสุดยอด ) ซึ่งโดยทั่วไปแล้วอาการจะรุนแรงน้อยกว่าเมื่อใช้ SNRIs เมื่อเทียบกับ SSRIs ^{[ 78 ]}ในการจัดการความผิดปกติทางเพศ การศึกษาต่างๆ แสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนไปใช้หรือเสริมด้วยบูโปรพิออนหรือการเพิ่มสารยับยั้ง PDE5ช่วยลดอาการของความผิดปกติทางเพศได้^{[ 79 ]}การศึกษาแสดงให้เห็นว่าสารยับยั้ง PDE5 เช่นซิลเดนาฟิล (ไวอากร้า), ทาดาลาฟิล (เซียลิส), วาร์เดนาฟิล (เลวิตรา) และอะวานาฟิล (สเตนดรา) บางครั้งก็มีประโยชน์ในการลดความผิดปกติทางเพศ รวมถึงภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศ แม้ว่าจะพบว่ามีประสิทธิภาพในผู้ชายมากกว่าผู้หญิงก็ตาม^{[ 79 ]}

ผลข้างเคียงที่ร้ายแรงแต่พบได้ยากของ SNRIs คือกลุ่มอาการเซโรโทนิน ซึ่งเกิดจากเซโรโทนินในร่างกายมากเกินไป กลุ่มอาการเซโรโทนินอาจเกิดจากการรับประทานยาที่มีฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินหลายชนิด เช่น SSRIs หรือ SNRIs ยาอื่นๆ ที่ทำให้เกิดกลุ่มอาการเซโรโทนิน ได้แก่ สารยับยั้ง MAO, ไลเนโซลิด, เทดิโซลิด, เมทิลีนบลู, โปรคาร์บาซีน, แอมเฟตามีน, โคลมิพรามีน และอื่นๆ^{[ 80 ]}อาการเริ่มต้นของกลุ่มอาการเซโรโทนินอาจรวมถึง คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย เหงื่อออก กระสับกระส่าย สับสน กล้ามเนื้อแข็งเกร็ง รูม่านตาขยาย อุณหภูมิร่างกายสูง ตัวแข็ง และขนลุก อาการที่รุนแรงกว่า ได้แก่ มีไข้ ชัก หัวใจเต้นผิดปกติ เพ้อ และหมดสติ^{[ 81 ] [ 82 ] [ 11 ]}หากมีสัญญาณหรืออาการเกิดขึ้น ให้หยุดการรักษาด้วยยาที่มีฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินทันที^{[ 81 ]}แนะนำให้ล้างสารเซโรโทนินออกเป็นเวลา 4 ถึง 5 ครึ่งชีวิตก่อนใช้สารยับยั้ง MAO ^{[ 83 ]}

การศึกษาบางชิ้นชี้ให้เห็นว่ามีความเสี่ยงต่อการเกิดเลือดออกในระบบทางเดินอาหารส่วนบน โดยเฉพาะอย่างยิ่งเวนลาแฟกซีน เนื่องจากการทำงานของเกล็ดเลือดบกพร่องและระดับเซโรโทนินในเกล็ดเลือดลดลง^{[ 84 ] [ 85 ]}เช่นเดียวกับ SSRIs, SNRIs อาจมีปฏิกิริยากับ ยา ต้านการ แข็งตัวของเลือด เช่นวาร์ฟารินมีหลักฐานว่า SSRIs มีความเสี่ยงต่อการเกิดเลือดออกสูงกว่า SNRIs ^{[ 84 ]}การศึกษาต่างๆ แนะนำให้ระมัดระวังเมื่อใช้ SNRIs หรือ SSRIs ร่วมกับยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (NSAIDs) ในปริมาณสูง เช่นไอบูโพรเฟนหรือแนพรอกเซนเนื่องจากมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อการเกิดเลือดออกในระบบทางเดินอาหารส่วนบน^{[ 38 ]}

เช่นเดียวกับยาต้านอาการซึมเศร้าอื่นๆ ยา SNRI พบว่าทำให้เกิดอาการ Visual Snow Syndromeซึ่งเป็นภาวะที่มีลักษณะเฉพาะคือ ภาพนิ่ง ภาพ ติดตา (palinopsia ) การมองเห็นไม่ชัดในเวลากลางคืน ( nyctalopia ) และ อาการไวต่อแสง ( photophobia ) (การมองเห็นแสงหรือสีที่สว่างกว่าปกติ) หลักฐานแสดงให้เห็นว่า 8.9% ของผู้ที่รับประทานยา SNRI มีอาการ Visual Snow 10.5% มีอาการ palinopsia 15.3% มีอาการไวต่อแสง และ 17.7% มีอาการมองเห็นไม่ชัดในเวลากลางคืน อันเป็นผลมาจากการรับประทานยา SNRI นอกจากนี้ยังมีรายงานว่า AmitriptylineและCitalopramอาจทำให้อาการ VSS แย่ลงหรือเป็นสาเหตุของอาการดังกล่าว^{[ 86 ]}

เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงอย่างมากในกิจกรรมนอร์อะดรีเนอร์จิกที่เกิดจากการยับยั้งการดูดซึมกลับของนอร์เอพิเนฟรินและเซโรโทนิน ผู้ป่วยที่เพิ่งเริ่มใช้ยา SNRI มักจะได้รับยาในปริมาณที่ต่ำกว่าปริมาณยาที่คาดว่าจะได้รับในขั้นสุดท้าย เพื่อให้ร่างกายปรับตัวเข้ากับผลของยา เมื่อผู้ป่วยใช้ยาในปริมาณต่ำอย่างต่อเนื่องโดยไม่มีผลข้างเคียงใดๆ ปริมาณยาจะค่อยๆ เพิ่มขึ้นจนกว่าผู้ป่วยจะเห็นอาการดีขึ้นโดยไม่มีผลข้างเคียงที่เป็นอันตราย^{[ 87 ]}

เช่นเดียวกับ SSRIs การหยุดใช้ SNRI อย่างกะทันหันมักนำไปสู่อาการถอนยาหรือ " กลุ่มอาการหยุดยา " ซึ่งอาจรวมถึงอาการวิตกกังวลและอาการอื่นๆ ดังนั้นจึงแนะนำให้ผู้ใช้ที่ต้องการหยุดใช้ SNRI ค่อยๆลดขนาดยาลงภายใต้การดูแลของผู้เชี่ยวชาญ มีรายงานว่ากลุ่มอาการหยุดยาจะรุนแรงกว่ามากสำหรับเวนลาแฟกซีนเมื่อเทียบกับ SNRI อื่นๆ ดังนั้น เนื่องจากทรามาดอลมีความเกี่ยวข้องกับเวนลาแฟกซีน เงื่อนไขเดียวกันจึงนำมาใช้^{[ 88 ]}นี่อาจเป็นเพราะเวนลาแฟกซีนมีครึ่งชีวิต ค่อนข้างสั้น และถูกกำจัดออกจากร่างกายอย่างรวดเร็วเมื่อหยุดใช้ ในบางกรณี อาจแนะนำให้เปลี่ยนจากเวนลาแฟกซีนเป็นฟลูออกเซทีน ซึ่งเป็น SSRI ที่ออกฤทธิ์ยาวนาน แล้วค่อยๆ ลดขนาดยาฟลูออกเซทีนลง เพื่อลดอาการหยุดยา^{[ 89 ] [ 90 ]}อาการและสัญญาณของการถอนยาจากการหยุดใช้ SNRI อย่างกะทันหัน ได้แก่ เวียนศีรษะ วิตกกังวล นอนไม่หลับ คลื่นไส้ เหงื่อออก และอาการคล้ายไข้หวัด เช่น อ่อนเพลียและไม่สบายตัว^{[ 90 ]}

การใช้ยา SNRI เกินขนาดอาจเกิดจากการใช้ยาหลายชนิดร่วมกันหรือการใช้ยาในปริมาณมากเกินไป Venlafaxine มีความเป็นพิษมากกว่า duloxetine หรือ SSRI เล็กน้อยเมื่อใช้เกินขนาด^{[ 20 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 11 ] [ 65 ] [ 91 ]}

อาการของการใช้ยา SNRI เกินขนาด ไม่ว่าจะเป็นปฏิกิริยาระหว่างยาหลายชนิดหรือตัวยาเอง จะมีความรุนแรงและความถี่ในการเกิดแตกต่างกันไป ขึ้นอยู่กับปริมาณยาที่รับประทานและความไวของแต่ละบุคคลต่อการรักษาด้วย SNRI อาการที่อาจเกิดขึ้นได้ ได้แก่: ^{[ 11 ]}

• ความง่วงนอน
• โคม่า
• กลุ่มอาการเซโรโทนิน
• อาการชัก
• เป็นลมหมดสติ
• หัวใจเต้นเร็ว
• ความดันโลหิตต่ำ
• ความดันโลหิตสูง
• ภาวะอุณหภูมิร่างกายสูง
• อาเจียน

โดยทั่วไปแล้ว การใช้ยาเกินขนาดมักรักษาตามอาการ โดยเฉพาะในกรณีของกลุ่มอาการเซโรโทนิน ซึ่งต้องรักษาด้วยไซโปรเฮปทาดีนและการควบคุมอุณหภูมิตามความรุนแรงของพิษเซโรโทนิน^{[ 92 ]}ผู้ป่วยมักได้รับการตรวจสอบสัญญาณชีพและทางเดินหายใจเพื่อให้แน่ใจว่าได้รับออกซิเจนในระดับที่เพียงพอ อีกทางเลือกหนึ่งคือการใช้ถ่านกัมมันต์ในระบบทางเดินอาหารเพื่อดูดซับสารสื่อประสาทส่วนเกิน^{[ 11 ]}

เนื่องจาก SNRI ถูกพัฒนาขึ้นมาในภายหลังเมื่อเทียบกับ SSRI จึงมีจำนวนค่อนข้างน้อย อย่างไรก็ตาม SNRI เป็นหนึ่งในยาต้านอาการซึมเศร้าที่ใช้กันอย่างแพร่หลายที่สุดในปัจจุบัน ในปี 2552 Cymbalta และ Effexor เป็นยาที่มีใบสั่งยามากเป็นอันดับที่ 11 และ 12 ในสหรัฐอเมริกา ตามลำดับ ซึ่งหมายความว่าเป็นยาต้านอาการซึมเศร้าที่ใช้กันมากเป็นอันดับที่ 2 และ 3 รองจาก Lexapro ( escitalopram ) ซึ่งเป็น SSRI ^{[ 93 ]}ในบางการศึกษา SNRI แสดงให้เห็นประสิทธิภาพในการรักษาอาการซึมเศร้าที่สูงกว่า SSRI เล็กน้อย (อัตราการตอบสนอง 63.6% เทียบกับ 59.3%) ^{[ 48 ]}อย่างไรก็ตาม ในการศึกษาหนึ่งescitalopramมีประสิทธิภาพเหนือกว่า venlafaxine ^{[ 94 ]}

SSRIs ไม่ได้เพิ่มระดับนอร์เอพิเนฟรินอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งเป็นเหตุผลที่ SNRIs อาจถูกนำมาใช้ในสภาวะต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับนอร์เอพิเนฟรินได้หลากหลายกว่า เช่น โรคปวดเรื้อรัง ผลข้างเคียงเพิ่มเติมที่พบใน SNRIs อาจรวมถึงอัตราการเต้นของหัวใจและความดันโลหิตที่เพิ่มขึ้น โดยรวมแล้ว ผู้ป่วยส่วนใหญ่สามารถทนต่อยาได้ทั้งสองชนิดในระดับใกล้เคียงกัน และการเลือกใช้ขึ้นอยู่กับอาการ ประวัติทางการแพทย์ และการตอบสนองต่อยาต้านซึมเศร้าก่อนหน้านี้มากกว่า^{[ 95 ]}

ไม่มีตัวยาแก้ซึมเศร้าใดที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ให้ใช้ในระหว่างตั้งครรภ์^{[ 96 ]}การใช้ยาแก้ซึมเศร้าในระหว่างตั้งครรภ์อาจส่งผลให้ทารกในครรภ์มีความผิดปกติ ซึ่งส่งผลต่อพัฒนาการทางสมองและพฤติกรรม^{[ 96 ]}การศึกษาต่างๆ แสดงให้เห็นความสัมพันธ์ระหว่างหญิงตั้งครรภ์ที่ได้รับการรักษาด้วย SNRIs กับความเสี่ยงของความผิดปกติของความดันโลหิตสูง^{[ 97 ]}ภาวะครรภ์เป็นพิษ^{[ 98 ]}การ แท้งบุตร ^{[ 99 ]}อาการชักในเด็ก^{[ 100 ]}และผลข้างเคียงอื่นๆ อีกมากมาย

SSRIs และ SNRIs ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในการรักษาโรคซึมเศร้าและความวิตกกังวลในเด็ก^{[ 101 ]}อย่างไรก็ตาม ความแตกต่างในการเผาผลาญ การทำงานของไต และเปอร์เซ็นต์รวมของน้ำในร่างกายและไขมันในร่างกาย อาจส่งผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของยาในเด็กและเยาวชนเมื่อเทียบกับผู้ใหญ่^{[ 102 ]}นอกจากนี้ ยังมีความเสี่ยงต่อการฆ่าตัวตายที่เพิ่มขึ้นในเด็กที่ได้รับการรักษาโรคซึมเศร้า โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับเวนลาแฟกซีน^{[ 101 ]}ฟลูออกเซทีนและเอสซิตาโลแพรมเป็นยาต้านซึมเศร้าเพียงสองชนิดที่ได้รับการอนุมัติสำหรับโรคซึมเศร้าในเด็ก/วัยรุ่น^{[ 102 ]}การทบทวนวรรณกรรมโดย Castagna และคณะในปี 2023 แสดงให้เห็นถึงข้อบ่งชี้ถึงประสิทธิภาพในการรักษาโรควิตกกังวลทั่วไปในเด็ก ปัจจุบัน Duloxetine ซึ่งเป็น SNRI เป็นยาเพียงชนิดเดียวที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับ GAD ในเด็ก แม้ว่าโดยทั่วไปแล้ว SSRI จะเป็นยาที่ใช้เป็นอันดับแรกก็ตาม^{[ 102 ] [ 103 ]}แนะนำให้ใช้ยาเหล่านี้ร่วมกับจิตบำบัดเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพสูงสุด^{[ 104 ] [ 102 ]}

ยาต้านอาการซึมเศร้าส่วนใหญ่ รวมถึง SNRIs มีความปลอดภัยและมีประสิทธิภาพในผู้สูงอายุ ผู้สูงอายุมีความเสี่ยงต่อผลข้างเคียงที่เกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาระหว่างยามากกว่า เนื่องจากมีแนวโน้มที่จะใช้ยาหลายชนิดพร้อมกัน^{[ 105 ]}การตัดสินใจมักขึ้นอยู่กับภาวะร่วม ปฏิกิริยาระหว่างยา และความทนทานของผู้ป่วย เนื่องจากความแตกต่างขององค์ประกอบร่างกายและการเผาผลาญ ปริมาณยาเริ่มต้นจึงมักเป็นครึ่งหนึ่งของปริมาณยาที่แนะนำสำหรับผู้ใหญ่ที่อายุน้อยกว่า^{[ 106 ]}การศึกษาแสดงให้เห็นว่าปัจจัยเหล่านี้ยังทำให้ผู้สูงอายุมีความเสี่ยงต่อผลข้างเคียงเพิ่มขึ้นเมื่อได้รับการรักษาด้วย SNRIs แต่ไม่ใช่ SSRIs ^{[ 107 ] [ 108 ]}

การทบทวนอย่างเป็นระบบที่พิจารณาถึงประสิทธิภาพของยาต้านอาการซึมเศร้าในการบรรเทาอาการปวด สรุปได้ว่ามีเพียง 11 จาก 42 การเปรียบเทียบเท่านั้นที่แสดงหลักฐานของประสิทธิภาพ การเปรียบเทียบ 7 ใน 11 ครั้งนั้นอยู่ในกลุ่มยา SNRI ^{[ 109 ]}

• รายชื่อยาแก้ซึมเศร้า
• สารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินแบบเลือกสรร