เซลิซิคลิบ

ชื่อ
ชื่อ IUPAC ที่นิยมใช้ (2 R )-2-{[6-(เบนซิลอะมิโน)-9-(โพรแพน-2-อิล)-9 H -พิวริน-2-อิล]อะมิโน}บิวทาน-1-โอล
ชื่ออื่นๆ รอสโควิทีน; CYC202
ตัวระบุ
หมายเลข CAS	186692-46-6 วาย
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล14762 เอ็น
เคมสไปเดอร์	140922 เอ็น
ไออูฟาร์/บีพีเอส	6035
เมช	รอสโควิทีน
PubChem CID	160355
มหาวิทยาลัย	0ES1C2KQ94 เอ็น
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID20171928
อินชิ InChI=1S/C19H26N6O/c1-4-15(11-26)22-19-23-17(20-10-14-8-6-5-7-9-14)16-18(24-19)25(12-21-16)13(2)3/h5-9,12-13,15,26H,4,10-11H2,1-3H3,(H2,20,22,23,24)/t15-/m1/s1 เอ็น รหัส: BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N เอ็น InChI=1/C19H26N6O/c1-4-15(11-26)22-19-23-17(20-10-14-8-6-5-7-9-14)16-18(24-19)25(12-21-16)13(2)3/h5-9,12-13,15,26H,4,10-11H2,1-3H3,(H2,20,22,23,24)/t15-/m1/s1 รหัส: BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOBS
รอยยิ้ม CC[C@H](CO)NC1=NC(=C2C(=N1)N(C=N2)C(C)C)NCC3=CC=CC=C3
คุณสมบัติ
สูตรเคมี	C 19 H 26 N 6 O
มวลโมลาร์	354.458  กรัม·โมล−1
เว้นแต่จะระบุไว้เป็นอย่างอื่น ข้อมูลที่ให้ไว้เป็นข้อมูลสำหรับวัสดุในสภาวะมาตรฐาน (ที่อุณหภูมิ 25 °C [77 °F] ความดัน 100 kPa) เอ็น ตรวจสอบ  (คืออะไร   ?) วายเอ็น ข้อมูลอ้างอิงในกล่องข้อมูล

Seliciclib ( roscovitineหรือCYC202 ) เป็นยาที่อยู่ระหว่างการทดลองในกลุ่มยา ต้านเอนไซม์ ไซคลินดีเพนเดนต์ไค เนส (CDK) ซึ่งยับยั้งเอนไซม์เป้าหมายหลายตัว ได้แก่CDK2 , CDK7และCDK9ส่งผลให้ระยะการเจริญเติบโตหรือสถานะภายในวงจรเซลล์ของเซลล์ ที่ได้รับการรักษาเปลี่ยนแปลง ไป Seliciclib กำลังได้รับการพัฒนาโดยบริษัท Cyclacel

นี่คือการศึกษาเฟส II การกำหนดขนาดยา การศึกษาแบบหลายศูนย์ แบบสุ่ม แบบปกปิดสองด้าน และควบคุมด้วยยาหลอก จุดประสงค์ของการศึกษานี้คือเพื่อประเมินความปลอดภัยของการเพิ่มขนาดยา roscovitine ที่ให้ทางปากเป็นเวลา 4 รอบ รอบละ 4 วันติดต่อกัน โดยคั่นด้วยช่วงหยุดการรักษา 3 วัน ในผู้ป่วย CF ผู้ใหญ่ที่มีภาวะซิสติกไฟบรอยด์ที่มีการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดซิสติกไฟบรอยด์ 2 ตำแหน่ง โดยมีการกลายพันธุ์ F508del-CFTR อย่างน้อย 1 ตำแหน่ง และติดเชื้อPseudomonas aeruginosa เรื้อรัง การศึกษานี้มีผู้ป่วยซิสติกไฟบรอยด์ 36 ราย ประกอบด้วยกลุ่มที่ได้รับการรักษา 24 ราย และกลุ่มควบคุม 12 ราย^{[ 1 ]}

Seliciclib กำลังอยู่ระหว่างการศึกษาเพื่อใช้ในการรักษาโรคมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็ก (NSCLC) โรค Cushing โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวการติดเชื้อ HIVโรคพาร์กินสันการติดเชื้อ ไวรัสเริม โรค ซิสติกไฟโบรซิส^{[ 2 ]}และกลไกของความผิดปกติของ การอักเสบเรื้อรัง

Seliciclib เป็นอะนาล็อก ของพิวรีนที่มีการแทนที่ที่ตำแหน่ง 2,6,9 โครงสร้างของมันในเชิงซ้อนกับ CDK2 ได้รับการกำหนดในปี 1996 ^{[ 3 ]} Seliciclib ยับยั้ง CDK2/E, CDK2/A, CDK7 และ CDK9 ^{[ 4 ]}

พบว่า Seliciclib ทำให้เกิดอะพอพโทซิสในเซลล์มะเร็งที่ได้รับการรักษาในมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC) และมะเร็งชนิดอื่นๆ Seliciclib เคยผ่านการทดลองทางคลินิกเฟส IIaในผู้ป่วย NSCLC จำนวน 240 ราย โดยใช้ร่วมกับการรักษาในระยะแรกและระยะที่สองที่มีอยู่^{[ 4 ] [ 5 ]} ใน การทดลอง APPRAISE ในปัจจุบัน ยาตัวนี้กำลังอยู่ระหว่างการทดลองทางคลินิกเฟส IIb ในฐานะยาเดี่ยวสำหรับ NSCLC ในผู้ป่วยระยะที่สาม^{[ 6 ]}ผลข้างเคียงที่รายงานในการทดลองเฟส I ของ seliciclib สำหรับ NSCLC ได้แก่ " คลื่นไส้ อาเจียน ระดับครีเอตินินในซีรั่มและพารามิเตอร์การทำงานของตับสูงขึ้นชั่วคราว และ ภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำชั่วคราว" ^{[ 5 ]}

Seliciclib ยังอยู่ระหว่างการทดลองทางคลินิกสำหรับ มะเร็งต่อมน้ำเหลือง ชนิดB-cellรวมถึงมะเร็งมัลติเพิลไมอีโลมา Seliciclib ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถยับยั้งการถอดรหัสที่ขึ้นอยู่กับRNA polymerase IIและลดระดับโปรตีนMCL1 ^{[ 7 ] [ 8 ]}

จากการทดลอง ในหลอดทดลองพบว่า Seliciclib สามารถกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิสในเม็ดเลือดขาว ชนิดนิวโทรฟิล ได้^{[ 9 ]}หากกลไกนี้ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าปลอดภัย เชื่อถือได้ และมีประสิทธิภาพในร่างกายยานี้อาจช่วยปรับปรุงการรักษาโรคอักเสบเรื้อรัง เช่น โรคซิสติกไฟโบรซิสและโรคข้ออักเสบซึ่งโดยปกติแล้วจะได้รับการรักษาด้วยกลูโคคอร์ติคอยด์ซึ่งมักมีผลข้างเคียงร้ายแรง

ในระบบประสาท เซลิซิคลิบได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถยับยั้งการทำงาน ของ ไมโครเกลีย^{[ 10 ]}และให้การปกป้องระบบประสาท บางส่วน ในแบบจำลองสัตว์ทดลองของภาวะสมองขาดเลือด [ ^{11 ] [ 12 ] นอกจาก}นี้ยังช่วยเพิ่มฤทธิ์ต้านมะเร็งของเทโมโซโลไมด์ในการรักษากลิโอบลาสโตมามัลติฟอร์มและถือเป็นทางเลือกในการรักษาที่เป็นไปได้สำหรับเนื้องอกในสมอง^{[ 13 ]}

Seliciclib ยังเป็นสารต้านไวรัส ที่เป็นไปได้อีกด้วย มันทำให้เซลล์ที่ติดเชื้อ HIVตาย^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}และป้องกันการจำลองของไวรัสเริม^{[ 17 ] [ 18 ]}

มีการแสดงให้เห็นว่า Seliciclib ทำให้เกิดการกระตุ้นไข่แบบพาร์เทโนเจเนซิส อย่างไรก็ตาม มันสร้างโพลาร์บอดีที่สองที่ผิดปกติและอาจทำให้เกิดไซโกตแอนยูพลอยด์ได้ การกระตุ้นไข่มักเกี่ยวข้องกับการแกว่งของแคลเซียม แต่สิ่งนี้ไม่เกิดขึ้นกับ Seliciclib Seliciclib ทำให้เกิดการกระตุ้นไข่โดยการยับยั้งโปรตีนไคเนส ซึ่งส่งผลให้ปัจจัยส่งเสริมการเจริญเติบโต (MPF) ไม่ทำงาน^{[ 19 ]}

Seliciclib ช่วยลดภาวะไตโตเกินขนาดลง 45% หลังจากการผ่าตัดเอาไตออก 5/6 ส่วน^{[ 20 ]}

ทำให้เกิดผลข้างเคียงร้ายแรงที่ไม่สามารถทนได้เมื่อรับประทานทุกวัน ผลข้างเคียง ได้แก่ภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำและระดับเอนไซม์ตับสูงขึ้น^{[ 21 ]}เนื่องจากผลข้างเคียงเหล่านี้ เซลิซิคลิบจึงไม่ได้รับการอนุมัติจาก USFDA