ทีแอลอาร์4
โครงสร้างที่มีอยู่ พีดีบี การค้นหาออร์โธล็อก: PDBe RCSB รายชื่อรหัส PDB 4G8A , 2Z62 , 2Z63 , 2Z65 , 2Z66 , 3FXI , 3UL7 , 3UL8 , 3UL9 , 3ULA
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่น	TLR4 , ARMD10, CD284, TLR-4, TOLL, ตัวรับแบบโทลล์ไลค์ 4
รหัสภายนอก	โอมิม : 603030 ; เอ็มจีไอ : 96824 ; โฮโมโลยีน : 41317 ; GeneCards : TLR4 ; OMA : TLR4 - ออโธโลจี
ตำแหน่งของยีน ( มนุษย์ ) คริส. โครโมโซม 9 (มนุษย์) [ 1 ] วงดนตรี 9q33.1 เริ่ม 117,704,175 bp [ 1 ] จบ 117,724,735 bp [ 1 ]
ตำแหน่งของยีน ( เมาส์ ) คริส. โครโมโซม 4 (เมาส์) [ 2 ] วงดนตรี 4 C1|4 34.66 cM เริ่ม 66,745,821 bp [ 2 ] จบ 66,848,521 bp [ 2 ]
รูปแบบการแสดงออกของ RNA บีจี มนุษย์ เมาส์ (ออร์โธล็อก) สูงสุดที่แสดงใน โมโนไซต์ เอ็นร้อยหวาย เลือด ไขกระดูก กระดูกเทรเบคูลาร์ ม้าม แกรนูโลไซต์ ปอดข้างขวา ถุงน้ำดี เซลล์ไขกระดูก สูงสุดที่แสดงใน ปมประสาทไขสันหลังส่วนเอว ลิ้นหัวใจเอออร์ติก หลอดเลือดแดงใหญ่ส่วนขึ้น แกรนูโลไซต์ เดซิดัว เนื้อเยื่อบุผิวของกระเพาะอาหาร สโตรมาของไขกระดูก เซลล์บุผนังหลอดน้ำเหลือง ปากมดลูก เซลล์เมือกของกระเพาะอาหาร ข้อมูลการแสดงออกอ้างอิงเพิ่มเติม ไบโอจีพีเอส ข้อมูลการแสดงออกอ้างอิงเพิ่มเติม
ออนโทโลยีของยีน หน้าที่ระดับโมเลกุล กิจกรรมตัวรับภูมิคุ้มกันลิโปโพลีแซคคาไรด์ การจับลิโปโพลีแซคคาไรด์ การจับโปรตีน กิจกรรมตัวรับสัญญาณผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ ส่วนประกอบของเซลล์ ไซโตพลาซึม เมมเบรน บริเวณไซโตพลาซึมรอบนิวเคลียส พื้นผิวเซลล์ ส่วนประกอบสำคัญของเยื่อหุ้มเซลล์ เยื่อหุ้มพลาสมา เยื่อหุ้มเอนโดโซม ส่วนประกอบภายในของเยื่อหุ้มพลาสมา ส่วนประกอบสำคัญของเยื่อหุ้มพลาสมา คอมเพล็กซ์ตัวรับลิโปโพลีแซคคาไรด์ ด้านนอกของเยื่อหุ้มพลาสมา กระบวนการทางชีวภาพ การควบคุมเชิงบวกของกระบวนการสังเคราะห์ MHC คลาส II การควบคุมเชิงบวกของลำดับขั้น JNK วิถีการส่งสัญญาณของตัวรับ Toll-like ที่ขึ้นอยู่กับ TRIF การตอบสนองของเซลล์ต่อสิ่งเร้าทางกล การควบคุมเชิงบวกของการผลิตอินเตอร์ลิวคิน-8 การควบคุมเชิงบวกของ ERK1 และ ERK2 การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันชนิดทีเฮลเปอร์ 1 การควบคุมเชิงบวกของการกระตุ้นเกล็ดเลือด การควบคุมเชิงบวกของการผลิตอินเตอร์ลิวคิน-1 การควบคุมเชิงบวกของแคสเคด MAPK ที่ถูกกระตุ้นด้วยความเครียด การควบคุมเชิงบวกของการประกอบคอมเพล็กซ์ NLRP3 อินฟลามาโซม การควบคุมเชิงบวกของการผลิตอินเตอร์ลิวคิน-12 การควบคุมเชิงบวกของการผลิตอินเตอร์เฟรอน-อัลฟา การฟอสโฟรีเลชันของ I-kappaB การควบคุมเชิงบวกของกระบวนการสังเคราะห์ไนตริกออกไซด์ซินเทส การควบคุมการเพิ่มจำนวนของเซลล์บีในเชิงบวก การตอบสนองการป้องกันต่อแบคทีเรีย การควบคุมเชิงบวกของการผลิตอินเตอร์ลิวคิน-6 การกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด การควบคุมเชิงบวกของการผลิตปัจจัยเนโครซิสของเนื้องอก การควบคุมเชิงลบของการผลิตปัจจัยเนโครซิสของเนื้องอก การตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด การควบคุมเชิงลบของการผลิตอินเตอร์ลิวคิน-17 การส่งสัญญาณของ I-kappaB kinase/NF-kappaB การควบคุมเชิงบวกของการผลิตอินเตอร์เฟรอน-เบตา การควบคุมเชิงบวกของการตอบสนองต่อการอักเสบ วิถีการส่งสัญญาณของตัวรับโทลล์ไลค์ 4 การควบคุมเชิงบวกของการผลิตไซโตไคน์ของแมโครฟาจ การควบคุมเชิงบวกของการผลิตอินเตอร์ลิวคิน-10 กระบวนการของระบบภูมิคุ้มกัน การพัฒนาของเซลล์แอสโทรไซต์ การบำรุงรักษาโครงสร้างเยื่อบุผิวลำไส้ การควบคุมเชิงบวกของเส้นทางการส่งสัญญาณที่มีโดเมนโอลิโกเมอไรเซชันที่จับนิวคลีโอไทด์ 1 การตอบสนองต่อลิโปโพลีแซคคาไรด์ การตอบสนองของเซลล์ต่อกรดลิโปเทอิโคอิก การควบคุมเชิงบวกของกิจกรรมปัจจัยถอดรหัส NF-kappaB การตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน การควบคุมเชิงลบของการผลิตอินเตอร์ลิวคิน-23 การควบคุมการตอบสนองต่อการอักเสบ การควบคุมเชิงบวกของการผลิตเคโมไคน์ เส้นทางการส่งสัญญาณที่อาศัยลิโปโพลีแซคคาไรด์เป็นตัวกลาง การตรวจหาเชื้อรา การควบคุมเชิงบวกของเส้นทางการส่งสัญญาณที่มีโดเมนโอลิโกเมอไรเซชันที่จับนิวคลีโอไทด์ 2 การควบคุมเชิงลบของการผลิตอินเตอร์เฟรอนแกมมา การตอบสนองต่อแบคทีเรีย การควบคุมเชิงลบของการสร้างเซลล์สลายกระดูก การเพิ่มจำนวนของเซลล์ B มีส่วนเกี่ยวข้องกับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน การควบคุมเชิงบวกของกระบวนการสังเคราะห์ไนตริกออกไซด์ การควบคุมเชิงลบของการผลิตอินเตอร์ลิวคิน-6 การควบคุมเชิงบวกของการผลิตอินเตอร์เฟรอนแกมมา การผลิตไนตริกออกไซด์มีส่วนเกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อการอักเสบ วิถีการส่งสัญญาณของตัวรับ Toll-like ที่ขึ้นอยู่กับ MyD88 การควบคุมการผลิตไซโตไคน์ของเซลล์เดนไดรต์ การควบคุมการแสดงออกของยีนในเชิงบวก การควบคุมเชิงลบของ ERK1 และ ERK2 การควบคุมเชิงบวกของสัญญาณ I-kappaB kinase/NF-kappaB การกระตุ้นแมโครฟาจ การตรวจจับลิโปโพลีแซคคาไรด์ การตอบสนองของเซลล์ต่อลิโปโพลีแซคคาไรด์ การควบคุมการเพิ่มจำนวนของลิมโฟไซต์ในเชิงบวก การควบคุมการถอดรหัสในเชิงบวกโดย RNA polymerase II วิถีการส่งสัญญาณของตัวรับ Toll-like ที่ไม่ขึ้นกับ MyD88 การส่งสัญญาณ การตอบสนองต่อการอักเสบ การตอบสนองการป้องกันต่อแบคทีเรียแกรมลบ เส้นทางการส่งสัญญาณของตัวรับโทลล์ไลค์ เนโครพโทซิส เส้นทางการส่งสัญญาณอะพอพโทซิส การควบคุมเชิงลบของเส้นทางการส่งสัญญาณตัวรับ Toll-like ที่ไม่ขึ้นกับ MyD88 แหล่งที่มา: Amigo / QuickGO
ออร์โธล็อก สายพันธุ์ มนุษย์ หนู เอนเทรซ 7099 21898 วงดนตรี ENSG00000136869 ENSMUSG00000039005 ยูนิโปรท O00206 Q9QUK6 RefSeq (mRNA) NM_138557 NM_003266 NM_138554 NM_138556 NM_021297 RefSeq (โปรตีน) NP_003257 NP_612564 NP_612567 NP_067272 สถานที่ตั้ง (UCSC) Chr 9: 117.7 – 117.72 Mb Chr 4: 66.75 – 66.85 Mb การค้นหาใน PubMed [ 3 ] [ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ ดู/แก้ไขเมาส์

ตัวรับโทลล์ไลค์ 4 (TLR4) หรือที่รู้จักกันในชื่อCD284 ( คลัสเตอร์ของการจำแนกความแตกต่าง 284) เป็นตัวกระตุ้นที่สำคัญของ การตอบสนอง ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและมีบทบาทสำคัญในการต่อสู้กับการติดเชื้อแบคทีเรีย TLR4 เป็นโปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์ที่ มี ขนาด ประมาณ 95 กิโลดาลตันซึ่งถูกเข้ารหัสโดยยีนTLR4

TLR4จัดอยู่ใน กลุ่ม ตัวรับแบบ Toll-likeซึ่งเป็นตัวแทนของตัวรับการจดจำรูปแบบ (PRR) ซึ่งตั้งชื่อตามความสามารถในการจดจำองค์ประกอบที่ได้รับการอนุรักษ์ทางวิวัฒนาการของจุลินทรีย์ (แบคทีเรีย ไวรัส เชื้อรา และปรสิต) ที่เรียกว่ารูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค (PAMPs) การจดจำ PAMP โดย PRR จะกระตุ้นการทำงานของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดอย่างรวดเร็ว ซึ่งจำเป็นต่อการต่อสู้กับโรคติดเชื้อ^{[ 5 ]}

TLR4 แสดงออกในเซลล์ภูมิคุ้มกันส่วนใหญ่ที่มีต้นกำเนิดจากไมอีลอยด์รวมถึงโมโนไซต์ แมโครฟาจ และเซลล์เดนดริติก (DC) ^{[ 5 ]}นอกจากนี้ยังแสดงออกในระดับที่ต่ำกว่าในเซลล์ที่ไม่ใช่ภูมิคุ้มกันบางชนิด รวมถึงเยื่อบุผิว เยื่อบุหลอดเลือด เซลล์รก และเซลล์เบต้าในเกาะลังเกอร์ฮันส์ เซลล์ไมอีลอยด์ส่วนใหญ่ยังแสดงออกCD14 ที่ยึดติดกับเยื่อหุ้มเซลล์ในปริมาณสูง ซึ่งช่วยอำนวยความสะดวกในการกระตุ้น TLR4 โดย LPS และควบคุมการนำ TLR4 ที่ถูกกระตุ้นด้วย LPS เข้าสู่ภายในเซลล์ในภายหลัง ซึ่งมีความสำคัญต่อการส่งสัญญาณและการย่อยสลายของตัวรับ^{[ 6 ] [ 7 ]}

ลิแกนด์หลักของ TLR4 คือลิโปโพลีแซคคาไรด์ (LPS) ซึ่งเป็นส่วนประกอบหลักของเยื่อหุ้มชั้นนอกของแบคทีเรียแกรมลบและแบคทีเรียแกรมบวก บางชนิด TLR4 ยังสามารถถูกกระตุ้นได้ด้วยสารประกอบภายในร่างกายที่เรียกว่ารูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย ( DAMPs ) ซึ่งรวมถึงโปรตีนกล่องกลุ่มเคลื่อนที่สูง 1 ( HMGB1 ) โปรตีน S100หรือฮิสโตนสารประกอบเหล่านี้ถูกปล่อยออกมาในระหว่างการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อและโดยเซลล์ที่กำลังตายหรือเซลล์เนื้อตาย^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

หน้าที่แรกที่อธิบายไว้สำหรับ TLR4 คือการรับรู้โมเลกุลภายนอกจากเชื้อโรค (PAMPs) โดยเฉพาะโมเลกุล LPS จากแบคทีเรียแกรมลบ^{[ 13 ]}ในฐานะตัวรับรู้รูปแบบ TLR4 มีบทบาทสำคัญในการรับรู้เชื้อโรคและการกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดซึ่งเป็นแนวป้องกันด่านแรกต่อจุลินทรีย์ที่รุกราน ในระหว่างการติดเชื้อ TLR4 จะตอบสนองต่อ LPS ที่มีอยู่ในเนื้อเยื่อและกระแสเลือด และกระตุ้นปฏิกิริยาการอักเสบเพื่ออำนวยความสะดวกในการกำจัดแบคทีเรียที่รุกราน^{[ 13 ]}

TLR4 ยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับการรับรู้โมเลกุล DAMP ภายในร่างกาย ซึ่งนำไปสู่ผลลัพธ์การส่งสัญญาณที่แตกต่างจาก PAMP ทั้งในเชิงปริมาณและคุณภาพ^{[ 14 ] [ 12 ]} DAMP สามารถกระตุ้น TLR4 ในสภาวะที่ไม่ติดเชื้อเพื่อเหนี่ยวนำให้เกิดการซ่อมแซมเนื้อเยื่อและการกระตุ้นการตอบสนองที่ก่อให้เกิดการอักเสบเป็นหลัก^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}โดยทั่วไป การอักเสบมีบทบาทในการป้องกัน เป็นกระบวนการที่ซับซ้อนและมีการประสานงานกัน ตามด้วยการเหนี่ยวนำเส้นทางการแก้ไขที่ฟื้นฟูความสมบูรณ์และการทำงานของเนื้อเยื่อ อย่างไรก็ตาม ในบางกรณี การตอบสนองการอักเสบที่มากเกินไปและ/หรือควบคุมได้ไม่ดีต่อ DAMP อาจเป็นอันตรายต่อสิ่งมีชีวิต เร่งการพัฒนาหรือความก้าวหน้าของพยาธิสภาพ เช่น มะเร็งหลายชนิดและโรคทางระบบประสาทเสื่อม (ดังที่กล่าวไว้ด้านล่าง)

TLR4 จับกับ LPS โดยอาศัยโปรตีนจับ LPS (LBP) และ CD14 และการมีส่วนร่วมที่ขาดไม่ได้ของโปรตีน MD-2 ที่เชื่อมโยงอย่างมั่นคงกับส่วนนอกเซลล์ของตัวรับ^{[ 15 ]}การส่งสัญญาณของ TLR4 ตอบสนองต่อสัญญาณโดยการสร้างคอมเพล็กซ์โดยใช้โดเมนที่มีลูซีนซ้ำๆ นอกเซลล์ (LRR) และ โดเมนตัว รับ Toll/Interleukin-1 ภายในเซลล์ (TIR) ​​การกระตุ้นด้วย LPS ทำให้เกิดปฏิกิริยากับโปรตีนเสริมหลายชนิดซึ่งก่อตัวเป็นคอมเพล็กซ์ TLR4 บนพื้นผิวเซลล์ การรับรู้ LPS เริ่มต้นจากการที่ LPS จับกับ LBP คอมเพล็กซ์ LPS-LBP นี้จะถ่ายโอน LPS ไปยังCD14ซึ่งเป็นโปรตีนเมมเบรนที่ยึดด้วยไกลโคซิลฟอสฟาติดิลอิโนซิทอลที่จับกับคอมเพล็กซ์ LPS-LBP และอำนวยความสะดวกในการถ่ายโอน LPS ไปยังโปรตีน MD-2ซึ่งเชื่อมโยงกับโดเมนนอกเซลล์ของ TLR4 การจับกับ LPS ส่งเสริมการเกิดไดเมอไรเซชันของคอมเพล็กซ์ TLR4/MD-2 การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของ TLR4 กระตุ้นการดึงดูดโปรตีนตัวเชื่อมต่อภายในเซลล์ที่มีโดเมน TIR ซึ่งจำเป็นต่อการกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณในขั้นตอนถัดไป

การจับกันของโมเลกุล LPS กับคอมเพล็กซ์ TLR4/MD-2 เกี่ยวข้องกับโซ่แอซิลและกลุ่มฟอสเฟตของลิปิด A ซึ่งเป็นส่วนที่อนุรักษ์ไว้ของ LPS และเป็นตัวกระตุ้นหลักของการตอบสนองการอักเสบต่อ LPS ^{[ 16 ] [ 17 ]}

การกระตุ้น TLR4 และการตอบสนองต่อ LPS ได้รับอิทธิพลอย่างมากจากโดเมนโพลีแซ็กคาไรด์และโครงสร้างโมเลกุลของส่วนประกอบ Lipid A ของโมเลกุล LPS LPS ที่มีเฮกซาอะซิเลตและไดฟอสฟอริเลต เช่น LPS ของ Escherichia coli (O111:B4) เป็นหนึ่งในตัวกระตุ้น TLR4 ที่มีศักยภาพมากที่สุด ในขณะที่ LPS ที่มีอะซิเลตน้อยและ LPS ที่ไม่มีฟอสฟอริเลตมีฤทธิ์กระตุ้นการอักเสบที่อ่อนกว่า โดยเฉพาะในเซลล์ของมนุษย์^{[ 18 ]}ปัจจัยกำหนดโครงสร้างของปรากฏการณ์นี้พบได้ในคอมเพล็กซ์ TLR4/MD-2 และในโปรตีน CD14 ด้วย^{[ 16 ] [ 19 ]}ส่วนของโพลีแซ็กคาไรด์ที่เชื่อมต่อกับ Lipid A ด้วยพันธะโควาเลนต์ยังมีบทบาทสำคัญในการกระตุ้น TLR4 ผ่านทาง CD14/TLR4/MD-2 ^{[ 20 ]}อย่างไรก็ตาม นอกเหนือจากโดเมนลิปิด A แล้ว ส่วนประกอบโพลีแซ็กคาไรด์ยังมีบทบาทสำคัญในการจับและกระตุ้นโมเลกุล LPS เนื่องจากพบว่าส่วนประกอบลิปิด A เพียงอย่างเดียวมีฤทธิ์น้อยกว่าโมเลกุล LPS ทั้งหมดอย่างมีนัยสำคัญ^{[ 21 ]}

แตกต่างจาก TLR อื่นๆ ทั้งหมด การกระตุ้น TLR4 จะกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณสองเส้นทางที่เรียกว่าเส้นทาง ที่ขึ้นอยู่กับ MyD88และ เส้นทางที่ขึ้นอยู่กับ TRIFตามชื่อโปรตีนอะแดปเตอร์ที่เกี่ยวข้องกับการเหนี่ยวนำ^{[ 22 ]}การส่งสัญญาณที่ขึ้นอยู่กับ MyD88 จะถูกกระตุ้นโดย TLR4 ที่อยู่บนเยื่อหุ้มพลาสมา ในขณะที่การส่งสัญญาณที่ขึ้นอยู่กับ TRIF จะถูกกระตุ้นโดย TLR4 ที่ถูกนำเข้าสู่เอนโดโซม

เส้นทางการส่งสัญญาณเหล่านี้นำไปสู่การผลิตไซโตไคน์สองชุด เส้นทางที่ขึ้นอยู่กับ MyD88 กระตุ้นการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ ในขณะที่เส้นทางที่ขึ้นอยู่กับ TRIF กระตุ้นการผลิตอินเตอร์เฟรอนชนิดที่ 1 และเคโมไคน์^{[ 22 ] [ 23 ]}โครงสร้างโมเลกุลของลิแกนด์ TLR4 (โดยเฉพาะ LPS) รวมถึงการสร้างสารเชิงซ้อนกับโปรตีนหรือไขมัน มีอิทธิพลอย่างมากต่อการทำงานของเส้นทางการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับ TLR4 เหล่านี้ ทำให้เกิดความสมดุลของไซโตไคน์ที่แตกต่างกัน^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

เส้นทางที่ขึ้นอยู่กับ MyD88 ถูกควบคุมโดยโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับอะแดปเตอร์สองตัว ได้แก่ Myeloid Differentiation Primary Response Gene 88 ( MyD88 ) และ TIR Domain-Containing Adaptor Protein ( TIRAP ) นอกจากนี้ยังเกี่ยวข้องกับการกระตุ้น IL-1 Receptor-Associated Kinases ( IRAKs ) และโมเลกุลอะแดปเตอร์ TNF Receptor-Associated Factor 6 ( TRAF6 ) TRAF6 กระตุ้นการทำงานของTAK1 (Transforming growth factor-β-Activated Kinase 1) ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นของMAPK cascades (Mitogen-Activated Protein Kinase) และ IκB Kinases ( IKK ) ที่เรียกว่า IKKα และ IKKβ ^{[ 28 ]}เส้นทางการส่งสัญญาณของ IKKs นำไปสู่การเหนี่ยวนำของปัจจัยการถอดรหัสNF-κBในขณะที่การกระตุ้นของ MAPK cascades นำไปสู่การกระตุ้นของปัจจัยการถอดรหัสอีกตัวหนึ่งคือAP -1 ^{[ 28 ] [ 29 ]}ปัจจัยการถอดรหัสทั้งสองนี้กระตุ้นการแสดงออกของยีนที่เข้ารหัสสารสื่อกลางที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เช่น ปัจจัยเนื้องอกเนโครซิสอัลฟา (TNF-α), อินเตอร์ลิวคิน (IL)-6 และอินเตอร์เฟรอนชนิด III (IFNλ1/2) ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}

วิถีการส่งสัญญาณที่ขึ้นอยู่กับ TRIF เกี่ยวข้องกับการนำ TLR4 เข้าสู่เอนโดโซมและการดึงดูดโปรตีนตัวเชื่อมต่อ TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β ( TRIF ) และ TRIF-related Adaptor Molecule (TRAM) สัญญาณ TRAM-TRIF จะกระตุ้นเอนไซม์ยูบิควิตินไลเกส TRAF3 ตามด้วยการกระตุ้นไคเนส IKK ที่ไม่เป็นไปตามแบบแผน ได้แก่ TANK binding kinase 1 (TBK1) และ IKKε TBK1 จะฟอสฟอริเลตโมทีฟ pLxIS ของ TRIF ซึ่งจำเป็นต่อการดึงดูด interferon regulatory factor (IRF) 3 IRF3จะถูกฟอสฟอริเลตโดย TBK1 เช่นกัน จากนั้นจะแยกตัวออกจาก TRIF เกิดการรวมตัวเป็นไดเมอร์ และเคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียส^{[ 33 ]}ในที่สุด IRF3 ก็กระตุ้นการแสดงออกของยีนที่เข้ารหัสIFN ชนิด Iเช่น อินเตอร์เฟรอนเบตา (IFN-β) เคโมไคน์ CCL5/RANTES และยีนที่ควบคุมโดยอินเตอร์เฟรอน เช่น ยีนที่เข้ารหัสเคโมไคน์ CXCL10/IP-10 ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 34 ]} เส้นทางการส่งสัญญาณที่ขึ้นอยู่กับ TRIF ของ TLR4 เป็นที่ทราบกันว่ามีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด เช่น แมโครฟาจ การเจริญเติบโตของ DC และการเหนี่ยวนำและการดึงดูดการตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว Th1 ^{[ 35 ]}

การกระตุ้น TLR4 โดย LPS ช่วยให้เกิดการกระตุ้นอย่างรวดเร็วของเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดหลากหลายชนิด เช่น แมโครฟาจและ DC ซึ่งนำไปสู่การหลั่งไซโตไคน์โปรอักเสบและอินเตอร์เฟรอนชนิดที่ 1 รวมถึงเคโมไคน์ ระดับการผลิตของไซโตไคน์/เคโมไคน์เหล่านี้จะแตกต่างกันไปตามระดับการกระตุ้นของเส้นทางการส่งสัญญาณ MyD88 และ TRIF โดยโมเลกุลตัวกระตุ้น TLR4 การกระตุ้น TLR4 ยังกระตุ้นการนำเสนอแอนติเจนและการเพิ่มขึ้นของโมเลกุลร่วมกระตุ้น (เช่นCD40 , CD80และCD86 ) บนเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ซึ่งจำเป็นสำหรับการนำเสนอแอนติเจนสำหรับลิมโฟไซต์ T ^{[ 36 ] [ 37 ]}นี่อธิบายได้ว่าทำไมการกระตุ้น TLR4 โดย LPS จึงเป็นที่ทราบกันดีว่ากระตุ้นการสร้างการตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวที่มีประสิทธิภาพ และกระตุ้นการคัดเลือก การแบ่งขั้ว และการบำรุงรักษาผ่านแผงของไซโตไคน์และเคโมไคน์ที่ผลิตขึ้น^{[ 37 ] [ 22 ]}

เส้นทางการส่งสัญญาณ TRIF และ MyD88 มีผลกระทบต่อการกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันที่แตกต่างกันแต่เสริมกัน การกระตุ้นแมคโครฟาจได้รับการแสดงให้เห็นว่าขึ้นอยู่กับการกระตุ้นเส้นทาง TRIF อย่างเคร่งครัด ในขณะที่การกระตุ้นและการเจริญเติบโตของ DC ขึ้นอยู่กับทั้งเส้นทาง MyD88 และ TRIF ^{[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]}การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของโมเลกุลร่วมกระตุ้นและMHCเป็นลักษณะเด่นของการเจริญเติบโตของ DC ที่จำเป็นสำหรับการนำเสนอแอนติเจนโดยเซลล์เหล่านี้^{[ 42 ]} อย่างไรก็ตาม พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในเส้นทางการส่งสัญญาณที่นำไปสู่ปรากฏการณ์นี้ ในแมคโครฟาจ การเพิ่มขึ้นของโมเลกุลร่วมกระตุ้นขึ้นอยู่กับเส้นทางที่ขึ้นอยู่กับ TRIF อย่างเคร่งครัด ในขณะที่ใน DC ทั้งเส้นทางที่ขึ้นอยู่กับ MyD88 และ TRIF มีส่วนเกี่ยวข้อง^{[ 43 ] [ 44 ] [ 22 ] [ 45 ]}การเพิ่มขึ้นของโมเลกุลร่วมกระตุ้นและ MHC II บนพื้นผิวเซลล์ถือเป็นลักษณะเด่นของการเจริญเติบโตของ DC ที่จำเป็นสำหรับการนำเสนอแอนติเจนโดยเซลล์เหล่านี้^{[ 46 ]}

พบว่าการกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณ MyD88 และ TRIF ยังเหนี่ยวนำให้เกิดการแบ่งขั้ว Th1 ของการตอบสนองของเซลล์ T ผ่านการเจริญเติบโตของ DC และแผงของไซโตไคน์ที่ผลิตขึ้น^{[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]}อย่างไรก็ตาม การกระตุ้นเส้นทาง MYD88 ในระดับต่ำมีความสำคัญต่อการแยกความแตกต่างของเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์อย่างมีประสิทธิภาพ โดยอำนวยความสะดวกในการหลอมรวมของเอนโดโซม รีไซเคิลที่มี MHC I กับฟาโกโซมทำให้เกิดการนำเสนอแอนติเจนแบบไขว้^{[ 47 ]}ในทางตรงกันข้าม การกระตุ้นเส้นทาง MYD88 อย่างรุนแรงจะเหนี่ยวนำให้เกิดการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบมากเกินไป นำไปสู่ผลกระทบทางพยาธิวิทยาที่คุกคามชีวิต เช่น พายุไซโตไคน์

ผลกระทบของการกระตุ้น TLR4 ต่อระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้ อธิบายได้ว่าทำไมสารกระตุ้น TLR4 เช่น อนุพันธ์ของ LPS จึงถูกพัฒนาเป็นสารเสริมฤทธิ์วัคซีน หนึ่งในนั้นคือ Monophosphorylated Lipid A (MPL) ของ GSK ซึ่งเป็น Lipid A ที่ผ่านการล้างพิษแล้วซึ่งได้มาจาก Salmonella LPS และเป็นสารกระตุ้นภูมิคุ้มกันจากธรรมชาติชนิดแรกและชนิดเดียวที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้เป็นสารเสริมฤทธิ์ในวัคซีนสำหรับมนุษย์ 5 ชนิด^{[ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]}

TLR4 เกิดขึ้นเมื่อ TLR2 และ TLR4 แยกตัวออกจากกันเมื่อประมาณ 500 ล้านปีก่อน ในช่วงเริ่มต้นของวิวัฒนาการของสัตว์มีกระดูกสันหลัง^{[ 53 ]}การจัดเรียงลำดับของเอ็กซอน TLR4 ของมนุษย์และลิงใหญ่แสดงให้เห็นว่าวิวัฒนาการใน TLR4 ของมนุษย์ไม่ได้เกิดขึ้นมากนักนับตั้งแต่การแยกตัวออกจากบรรพบุรุษร่วมสุดท้ายของเรากับชิมแปนซี เอ็กซอน TLR4 ของมนุษย์และชิมแปนซีแตกต่างกันเพียงสามตำแหน่ง ในขณะที่มนุษย์และบาบูนมีความคล้ายคลึงกัน 93.5% ในโดเมนภายนอกเซลล์^{[ 54 ]}ที่น่าสังเกตคือ มนุษย์มีจำนวนโคดอนหยุดเร็วใน TLR4 มากกว่าลิงใหญ่ ในการศึกษาในมนุษย์ 158 คนทั่วโลก พบว่า 0.6% มีการกลายพันธุ์แบบไร้ความหมาย^{[ 55 ] [ 56 ]}สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าแรงกดดันทางวิวัฒนาการต่อ TLR4 ของมนุษย์นั้นอ่อนแอกว่าต่อญาติไพรเมตของเรา การกระจายตัวของโพลีมอร์ฟิซึม TLR4 ของมนุษย์สอดคล้องกับการอพยพออกจากแอฟริกา และมีแนวโน้มว่าโพลีมอร์ฟิซึมเหล่านี้ถูกสร้างขึ้นในแอฟริกาก่อนการอพยพไปยังทวีปอื่น^{[ 56 ] [ 57 ]}

มีการระบุโพลีมอร์ฟิซึมของนิวคลีโอไทด์เดี่ยว (SNP) ต่างๆ ของ TLR4 ในมนุษย์ สำหรับบางส่วน มีรายงานว่ามีความเกี่ยวข้องกับความไวต่อการติดเชื้อแบคทีเรียแกรมลบที่เพิ่มขึ้น หรือการดำเนินโรคที่เร็วขึ้นและอาการรุนแรงขึ้นของภาวะติดเชื้อในผู้ป่วยวิกฤต อย่างไรก็ตาม โพลีมอร์ฟิซึมเหล่านี้หายากมาก และความถี่แตกต่างกันไปตามเชื้อชาติ SNP ที่เด่นที่สุด 2 ชนิดคือ Asp299Gly และ Thr399Ile โดยมีความถี่ <10% ในประชากรคอเคเชียน และต่ำกว่านั้นในประชากรเอเชีย^{[ 58 ]} SNP ทั้งสองนี้เป็นการกลายพันธุ์แบบมิสเซนส์ ดังนั้นจึงเกี่ยวข้องกับการสูญเสียการทำงาน ซึ่งอาจอธิบายถึงผลกระทบเชิงลบต่อการควบคุมการติดเชื้อ การศึกษาต่างๆ ได้แสดงให้เห็นแล้วว่า SNP D299G ของ TLR4 จำกัดการตอบสนองต่อ LPS โดยการลดการรับ MyD88 และ TRIF เข้าสู่ TLR4 และส่งผลให้การหลั่งไซโตไคน์ลดลง แต่ไม่ส่งผลต่อการแสดงออกของ TLR4 ^{[ 59 ] [ 60 ]}การวิเคราะห์โครงสร้างของ TLR4 ของมนุษย์ที่มี SNP D299G ชี้ให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงกรดอะมิโนนี้ส่งผลต่อปฏิกิริยาแวนเดอร์วาลส์และพันธะไฮโดรเจนในหน่วยซ้ำที่อุดมด้วยลิวซีน ซึ่งเป็นการปรับเปลี่ยนคุณสมบัติพื้นผิวที่อาจส่งผลต่อการจับลิแกนด์ LPS กับ TLR4 ^{[ 61 ]}

มีรายงานว่า TLR4 มีบทบาททั้งเป็นมิตรและศัตรูในโรคต่างๆ ของมนุษย์ เช่น การติดเชื้อแบคทีเรียและมะเร็ง บทบาทสองด้านของ TLR4 นี้ขึ้นอยู่กับความเข้มข้น ระยะเวลา และตำแหน่ง (พื้นผิวหรือเอนโดโซม) ของการกระตุ้น ความหลากหลายทางพันธุกรรม และความสมดุลของการกระตุ้นของเส้นทางการส่งสัญญาณ (MyD88 เทียบกับ TRIF)

TLR4 มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการติดเชื้อแบคทีเรียผ่านการรับรู้โมเลกุล LPS จากแบคทีเรียแกรมลบ และแบคทีเรียแกรมบวกบางชนิด^{[ 62 ]}ในระหว่างการติดเชื้อ TLR4 บนเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดจะถูกกระตุ้นโดยโมเลกุล LPS ที่มีอยู่ในเนื้อเยื่อและกระแสเลือด ซึ่งจะกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ซึ่งเป็นแนวป้องกันด่านแรกต่อจุลินทรีย์ที่รุกราน และกระตุ้นการตอบสนองการอักเสบที่ช่วยกำจัดแบคทีเรียที่รุกราน^{[ 13 ]}โดยทั่วไป การอักเสบมีบทบาทในการป้องกัน เป็นกระบวนการที่ซับซ้อนและประสานงานกัน ตามด้วยการเหนี่ยวนำเส้นทางการแก้ไขที่ฟื้นฟูความสมบูรณ์และการทำงานของเนื้อเยื่อ อย่างไรก็ตาม ในบางกรณีการอักเสบ ที่รุนแรงและควบคุมไม่ได้ ซึ่งถูกกระตุ้นโดย TLR4 ในระหว่างการติดเชื้ออาจนำไปสู่ ภาวะติดเชื้อใน กระแสเลือดและภาวะช็อก จากการติดเชื้อ ได้^{[ 33 ]}การติดเชื้อแบคทีเรียแกรมลบ เช่นEscherichia coliและPseudomonas aeruginosaเป็นสาเหตุหลักของการติดเชื้อในกระแสเลือดอย่างรุนแรงในมนุษย์ การศึกษาบางชิ้นเชื่อมโยงโพลีมอร์ฟิซึมของ TLR4 (SNP Asp299Gly และ Thr399Ile) กับความไวต่อการติดเชื้อในกระแสเลือดที่เพิ่มขึ้นเนื่องจากการติดเชื้อแบคทีเรียแกรมลบ แต่การศึกษาอื่นๆ ไม่สามารถยืนยันเรื่องนี้ได้^{[ 63 ]}

บทบาทของ TLR4 ในการควบคุมการลุกลามของมะเร็งและการรักษามะเร็งนั้นได้รับการบันทึกไว้อย่างดีแล้ว

เป็นที่ทราบกันดีว่าการกระตุ้น TLR4 โดยอนุพันธ์ธรรมชาติและ LPS สามารถเหนี่ยวนำให้เกิดฤทธิ์ต้านมะเร็งได้อย่างมีประสิทธิภาพ ฤทธิ์ต้านมะเร็งนี้เชื่อมโยงกับความสามารถของ LPS ในการกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดผ่านทาง TLR4 ส่งผลให้เกิดการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบและอินเตอร์เฟรอนชนิดที่ 1 และการสร้างการตอบสนองต่อต้านมะเร็งแบบปรับตัวทางอ้อม^{[ 64 ] [ 65 ]}

เบาะแสแรกเกี่ยวกับประสิทธิภาพของสารกระตุ้น TLR4 เช่น LPS ในการบำบัดมะเร็งด้วยภูมิคุ้มกันนั้นพบได้ในศตวรรษที่ 19 เมื่อพบว่าการติดเชื้อแบคทีเรียทำให้เนื้องอกถดถอย^{[ 66 ]}ต่อมา ดร. วิลเลียม โคลีย์ ได้แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพในการรักษาของวัคซีนแบคทีเรียผสมที่เรียกว่า "สารพิษของโคลีย์" ต่อมะเร็งในมนุษย์^{[ 67 ]}ตั้งแต่นั้นมา มีการพัฒนาหลายอย่างในการรักษาหรือป้องกันมะเร็งโดยใช้ส่วนผสมของแบคทีเรียที่กระตุ้น TLR4 อย่างรุนแรงเนื่องจากมี LPS วัคซีนป้องกันวัณโรคBacillus Calmette–Guérin (BCG) ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (FDA) ในปี 1990 สำหรับการรักษามะเร็งกระเพาะปัสสาวะชนิดตื้นเฉพาะที่ BCG ส่งเสริมการเจริญเติบโตของเซลล์เดนดริติก และผลกระทบนี้ขึ้นอยู่กับ TLR4 (เช่นเดียวกับ TLR2) ^{[ 68 ]}นอกจากนี้ยังมีรายงานเกี่ยวกับการรักษา โรค มะเร็งเซลล์สความัส ในช่องปาก มะเร็งกระเพาะอาหาร มะเร็งศีรษะและลำคอ และมะเร็งปากมดลูกด้วยการเตรียมสเตรปโตค็อกคัสแบบแห้งเยือกแข็ง OK-432 (Picibanil) ^{[ 69 ]}กลไกการออกฤทธิ์ของ OK-432 เกี่ยวข้องกับการกระตุ้น TLR4 เนื่องจาก OKA-432 ไม่ยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกในหนูที่ขาด TLR4 เหมือนกับในหนูปกติ^{[ 70 ]}

LPS ที่บริสุทธิ์ยังแสดงประสิทธิภาพในการต่อต้านเนื้องอกอย่างมีประสิทธิภาพในฐานะตัวแทนการรักษาแบบทั่วร่างกายในแบบจำลองเนื้องอกหลายแบบ^{[ 71 ] [ 72 ]}ในช่วงทศวรรษที่ 90 การทดลองทางคลินิกที่ประเมินการให้ LPS ทางหลอดเลือดดำแก่ผู้ป่วยมะเร็งให้ผลลัพธ์ที่เป็นบวก รวมถึงกรณีการคงตัวของโรคและการตอบสนองบางส่วนหลายกรณี อย่างไรก็ตาม มีรายงานความเป็นพิษที่จำกัดที่ขนาดยาในช่วง ng/kg ซึ่งต่ำเกินไปที่จะได้รับผลต่อต้านเนื้องอกที่สำคัญ^{[ 73 ]}

ต่อมา สารกระตุ้น TLR4 ที่ผ่านการล้างพิษ (อนุพันธ์ LPS) ได้ถูกผลิตและประเมินในทางคลินิก ซึ่งรวมถึง MPL ซึ่งเป็น LPS ที่ได้รับการดัดแปลงทางเคมี และเป็นสารกระตุ้น TLR4 ตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติและจำหน่ายโดย GSK ในวัคซีนสำหรับมนุษย์ 5 ชนิด (HPV, งูสวัด, ไวรัสตับอักเสบ B, มาลาเรีย, RSV) MPL ได้รับการตรวจสอบในฐานะสารเสริมฤทธิ์สำหรับวัคซีนต้านมะเร็งที่รักษาโรคได้ โดย Melacine ได้รับการอนุมัติในแคนาดาสำหรับการรักษาผู้ป่วยมะเร็งผิวหนัง^{[ 74 ]}อนุพันธ์ LPS สังเคราะห์ที่อิงตามโครงสร้างของส่วนประกอบลิปิด A ที่ถูกกำจัดฟอสเฟตก็ได้รับการพัฒนาและยืนยันแล้วว่ามีฤทธิ์เสริมฤทธิ์และต้านมะเร็งอย่างมีประสิทธิภาพในฐานะตัวแทนในการรักษา โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การให้ Glucopyranosyl Lipid Adjuvant (GLA-SE/G100) ซึ่งเป็นอะนาล็อกสังเคราะห์ที่ผ่านการล้างพิษของลิพิดเอที่ปรุงแต่งในอิมัลชันที่เสถียร เข้าสู่เนื้องอกโดยตรง แสดงให้เห็นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกและการถดถอยของเนื้องอกในผู้ป่วยมะเร็งเซลล์เมอร์เคล^{[ 75 ]}และกิจกรรมเสริมฤทธิ์ที่มีศักยภาพในระยะที่ 2 ของการทดลองร่วมกับเพมโบรลิซูแมบในผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดฟอลลิคูลาร์^{[ 76 ] [ 77 ]}

นอกจากประสิทธิภาพในการต่อต้านเนื้องอกที่ได้รับการยอมรับของการกระตุ้น TLR4 โดย LPS แล้ว การศึกษาบางชิ้นยังชี้ให้เห็นว่า TLR4 อาจมีส่วนช่วยในการพัฒนาของมะเร็งบางชนิด (มะเร็งต่อมลูกหมาก ตับ เต้านม และปอด) และอาจมีส่วนทำให้เกิดการดื้อต่อเคมี บำบัดแพค ลิแทกเซลในมะเร็งเต้านม^{[ 78 ]}การศึกษาทางคลินิกบางชิ้นยังชี้ให้เห็นถึงความสัมพันธ์ที่เป็นไปได้ระหว่างการแสดงออกของ TLR4 บนเซลล์เนื้องอกและการลุกลามของเนื้องอก อย่างไรก็ตาม ไม่มีการรายงานผลกระทบดังกล่าวในการศึกษาทางคลินิกจำนวนมากที่ดำเนินการกับ LPS ธรรมชาติหรืออนุพันธ์ของ LPS ในทางตรงกันข้าม ในการศึกษาเฟส 2 กับ GLA มีการรายงานความสัมพันธ์เชิงบวกระหว่างการแสดงออกของ TLR4 ในเนื้องอกในระยะเริ่มต้นและการเพิ่มขึ้นของอัตราการตอบสนองโดยรวม^{[ 77 ]}

ผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นของ TLR4 ต่อความก้าวหน้าของมะเร็งบางชนิดเกี่ยวข้องกับการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบมากเกินไปผ่านการกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณ TLR4-MyD88/NF-kB ^{[ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]}การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าสิ่งนี้เกิดขึ้นจากการใช้การส่งสัญญาณ DAMP ในทางที่ผิดโดยเซลล์มะเร็ง^{[ 12 ] [ 82 ] [ 14 ]}

DAMP จำนวนมากถูกปล่อยออกมาจากเซลล์มะเร็งที่กำลังตายหรือเน่าเปื่อย และมีอยู่ตลอดการลุกลามของมะเร็ง DAMP ที่ปล่อยออกมาจากเซลล์มะเร็งสามารถกระตุ้น TLR4 ที่แสดงออกในเนื้องอกโดยตรง ซึ่งทำให้เกิดการดื้อต่อเคมีบำบัด การเคลื่อนย้าย การรุกราน และการแพร่กระจาย นอกจากนี้ การอักเสบเรื้อรังที่เกิดจาก DAMP ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกทำให้ประชากรที่กดภูมิคุ้มกันเพิ่มขึ้น เช่น แมโครฟาจ M2 เซลล์กดภูมิคุ้มกันที่ได้จากไมอีลอยด์ (MDSCs) และเซลล์ T ควบคุม (Tregs) ^{[ 12 ]}พบว่า DAMP เช่น HMGB1 โปรตีน S100 และโปรตีนช็อกความร้อน (HSPs) กระตุ้นวิถีการอักเสบอย่างรุนแรงและปล่อย IL-1, IL-6, LT-β, ​​IFN-γ, TNF และปัจจัยการเจริญเติบโตที่เปลี่ยนแปลง (TGF)-β ซึ่งส่งเสริมการอักเสบ การกดภูมิคุ้มกัน การสร้างหลอดเลือดใหม่ และการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง^{[ 11 ]}

มีการศึกษาวิจัยหลายชิ้นที่ประเมินความสัมพันธ์ที่เป็นไปได้ของโพลีมอร์ฟิซึม TLR4 นี้กับความเสี่ยงต่อมะเร็ง แต่ข้อมูลมีความขัดแย้งกันอย่างมาก อย่างไรก็ตาม การวิเคราะห์เมตาบางส่วนชี้ให้เห็นถึงความสัมพันธ์ของ SNP D299G กับมะเร็งกระเพาะอาหาร มะเร็งที่เกิดจากไวรัส และมะเร็งเฉพาะเพศหญิง (ปากมดลูก รังไข่) ^{[ 83 ]}

หลักฐานที่เพิ่มขึ้นเรื่อยๆ ชี้ให้เห็นถึงความเกี่ยวข้องของ TLR4 ในการพัฒนาและความก้าวหน้าของโรคทางระบบประสาทเสื่อม เช่น โรคอัลไซเมอร์ โรคพาร์กินสัน และโรคฮันติงตัน ในสมอง TLR4 ถูกแสดงออกโดยเซลล์ประสาท เช่นเดียวกับเซลล์เกลียที่ไม่ใช่เซลล์ประสาท ซึ่งรวมถึงไมโครเกลีย แอสโทรไซต์ และโอลิโกเดนโดรไซต์ TLR4 ถูกแสดงออกโดยไมโครเกลียเป็นหลัก และในระดับที่น้อยกว่าโดยแอสโทรไซต์ โอลิโกเดนโดรไซต์ และเซลล์ประสาท^{[ 5 ]}ไมโครเกลียเป็นตัวแทนของระบบฟาโกไซต์แบบโมโนนิวเคลียร์ในสมอง และการกระตุ้น TLR4 จะควบคุมการทำงานบางอย่างของพวกมัน เช่น กิจกรรมฟาโกไซต์^{[ 84 ] [ 13 ]}

มีการเสนอแนะว่าการกระตุ้น TLR4 ของไมโครเกลียสามารถป้องกันหรือชะลอการพัฒนาของโรคทางระบบประสาทเสื่อม โดยเฉพาะอย่างยิ่งโดยการเพิ่มการกำจัดโปรตีนที่เป็นพิษต่อระบบประสาท เช่น Aβ และสารประกอบของมัน ด้วยกิจกรรมการกลืนกินและการกินตัวเองที่เพิ่มขึ้น^{[ 85 ]}

อย่างไรก็ตาม เชื่อกันว่าการกระตุ้น TLR4 เรื้อรังมีความเกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ประสาทที่เกิดจากกลียา เนื่องจากการหลั่งสารพิษที่ก่อให้เกิดการอักเสบมากเกินไป ทำให้เกิดการอักเสบของระบบประสาท ซึ่งเป็นปัจจัยสำคัญในการพัฒนาของโรคทางระบบประสาทเสื่อมหลายชนิด^{[ 86 ] [ 87 ]}ในสมอง TLR4 สามารถถูกกระตุ้นโดย DAMPs ภายในร่างกายหลายชนิด นอกเหนือจากโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับพยาธิสภาพ เช่น กลุ่มของอะไมลอยด์-เบตาเปปไทด์ (Aβ) หรืออัลฟา-ไซนูคลีน^{[ 88 ]}โครงสร้างเหล่านี้ทั้งหมดจับกับ TLR4 และกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณในกลียา ทำให้เกิดการหลั่งสารอนุมูลอิสระ (ROS) และไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เช่น IL-1β และ TNF-α ซึ่งอาจนำไปสู่ความเสียหายและการตายของเซลล์ประสาท^{[ 86 ] [ 89 ] [ 90 ]}การตายของเซลล์ประสาทจะมาพร้อมกับการปล่อย DAMPs เข้าสู่ช่องว่างนอกเซลล์ ซึ่งสามารถกระตุ้น TLR4 เพิ่มเติม ทำให้การอักเสบของระบบประสาทรุนแรงขึ้น^{[ 91 ]}ในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ (AD) ระดับของ DAMPs ที่หมุนเวียน เช่น HMGB1 และ RAGE ที่ละลายได้ จะสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งมีความสัมพันธ์กับระดับของอะไมลอยด์เบต้า^{[ 92 ]}ในผู้ป่วย AD ระดับ S100B ในซีรั่มยังมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับความรุนแรงของโรค^{[ 93 ]}บทบาทของแกน HMGB1-TLR4 มีความสำคัญมากในการเกิดโรคพาร์กินสัน (PD) ระดับโปรตีน HMGB1 และ TLR4 ในซีรั่มสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วย PD และมีความสัมพันธ์กับระยะของ PD ^{[ 94 ]}

การกำหนดเป้าหมาย TLR4 ด้วยสารกระตุ้นหรือสารยับยั้ง หรือการปรับเปลี่ยนเส้นทางการส่งสัญญาณปลายทาง อาจมีศักยภาพในการรักษาโรคทางระบบประสาทเสื่อม^{[ 95 ]}สารยับยั้ง TLR4 ที่จำเพาะเจาะจงสามารถยับยั้งการอักเสบของระบบประสาทได้โดยการลดการผลิตสารสื่อกลางการอักเสบและสารพิษต่อเซลล์โดยเซลล์เกลียมากเกินไป อย่างไรก็ตาม สารยับยั้ง TLR4 อาจมีผลเสียต่อระบบประสาทส่วนกลางโดยการยับยั้งการกลืนกินของเซลล์เกลีย ลดการกำจัดโปรตีน และรบกวนการสร้างไมอีลิน^{[ 96 ]}การศึกษาบางชิ้นแสดงให้เห็นว่าสารกระตุ้น TLR4 ที่เลือกเฉพาะเจาะจงอาจเป็นประโยชน์โดยการเพิ่มกิจกรรมการกลืนกินของไมโครเกลีย ซึ่งนำไปสู่การกำจัดเนื้อเยื่อที่เสียหายและโปรตีนที่ผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับโรคต่างๆ ของระบบประสาทส่วนกลางได้ดีขึ้น พบว่าการฉีด MPL ซ้ำๆ ในปริมาณที่ไม่ก่อให้เกิดไข้ ช่วยปรับปรุงพยาธิสภาพที่เกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์ในหนูได้อย่างมีนัยสำคัญ^{[ 97 ]} MPL นำไปสู่การลดปริมาณ Aβ ในสมองอย่างมีนัยสำคัญ รวมถึงการทำงานของระบบการรับรู้ที่ดีขึ้นด้วย MPL กระตุ้นการตอบสนองแบบฟาโกไซโตซิสที่รุนแรงโดยไมโครเกลียในขณะที่กระตุ้นปฏิกิริยาการอักเสบในระดับปานกลาง อย่างไรก็ตาม อาจเกิดผลเสียจากสารกระตุ้น TLR 4 ที่กระตุ้นการหลั่งสารสื่อกลางการอักเสบ ดังนั้น การศึกษาจึงแนะนำว่าสารกระตุ้น TLR4 ที่กระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณ TRIF อย่างเลือกสรร อาจเป็นประโยชน์อย่างมากในการรักษาโรคความเสื่อมของระบบประสาทโดยการเพิ่มกิจกรรมฟาโกไซโตซิสของเซลล์เกลียโดยไม่เพิ่มไซโตไคน์และไซโตท็อกซินของเซลล์เกลียอย่างมีนัยสำคัญ^{[ 96 ]}

TLR4 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีความสำคัญต่อผลข้างเคียงระยะยาวของยาแก้ปวดกลุ่มโอปิออยด์ มีการทดสอบลิแกนด์ของตัวรับμ-โอปิออยด์ หลายชนิดและพบว่ามีฤทธิ์เป็นตัวกระตุ้นหรือตัวยับยั้งของ TLR4 โดยสารกระตุ้นโอปิออยด์ เช่น (+)-มอร์ฟีนเป็นตัวกระตุ้น TLR4 ในขณะที่สารยับยั้งโอปิออยด์ เช่น นาล็อกโซน พบว่าเป็นตัวยับยั้ง TLR4 การกระตุ้น TLR4 นำไปสู่การปล่อยสารควบคุมการอักเสบในระดับต่ำ ได้แก่TNF-αและอินเตอร์ลิวคิน-1และการปล่อยสารควบคุมเหล่านี้ในระดับต่ำอย่างต่อเนื่องนั้นเชื่อว่าจะลดประสิทธิภาพของการรักษาด้วยยาโอปิออยด์เมื่อเวลาผ่านไป และมีส่วนเกี่ยวข้องทั้งในการพัฒนาความทนทานต่อยาแก้ปวดกลุ่มโอปิออยด์^{[ 98 ] [ 99 ]}และในการเกิดผลข้างเคียง เช่นภาวะปวดเกินและภาวะไวต่อสิ่งเร้าซึ่งอาจกลายเป็นปัญหาหลังจากใช้ยาโอปิออยด์เป็นเวลานาน^{[ 100 ] [ 101 ]}ยาที่ปิดกั้นการทำงานของ TNF-α หรือ IL-1β ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าช่วยเพิ่มผลการระงับปวดของโอปิออยด์และลดการเกิดภาวะดื้อยาและผลข้างเคียงอื่นๆ^{[ 102 ] [ 103 ]}และยังได้รับการพิสูจน์แล้วด้วยยาที่ปิดกั้น TLR4 เองด้วย

พบว่าการตอบสนองของ TLR4 ต่อยาโอปิออยด์นั้นไม่ขึ้นอยู่กับไอโซเมอร์ ดังนั้นไอโซเมอร์ "ที่ไม่เป็นธรรมชาติ" ของยาโอปิออยด์ เช่น(-)-มอร์ฟีนและ(+)-นาล็อกโซนซึ่งไม่มีความสัมพันธ์กับตัวรับโอปิออยด์ ยังคงสร้างกิจกรรมที่ TLR4 ได้เหมือนกับไอโซเมอร์ "ปกติ" ของพวกมัน^{[ 104 ] [ 105 ]}ซึ่งหมายความว่าไอโซเมอร์ที่ไม่เป็นธรรมชาติของสารต้านโอปิออยด์ เช่น (+)-นาล็อกโซน สามารถใช้เพื่อปิดกั้นกิจกรรม TLR4 ของยาแก้ปวดโอปิออยด์ ในขณะที่กิจกรรมการระงับปวดที่เกิดจากตัวรับ μ-โอปิออยด์ยังคงไม่ได้รับผลกระทบ^{[ 106 ] [ 105 ] [ 107 ]}นี่อาจเป็นกลไกเบื้องหลังผลดีของแนลเทรกโซนในปริมาณต่ำมากต่อการระงับปวดโอปิออยด์^{[ 108 ]}

มอร์ฟีนทำให้เกิดการอักเสบโดยการจับกับโปรตีนลิมโฟไซต์แอนติเจน 96ซึ่งจะทำให้โปรตีนจับกับตัวรับ Toll-like receptor 4 (TLR4) ^{[ 109 ]}การกระตุ้น TLR4 ที่เกิดจากมอร์ฟีนจะลดทอน การระงับ ความเจ็บปวดโดย โอ ปิออยด์และส่งเสริมการพัฒนาความทนทาน ต่อ โอ ปิออยด์ และการเสพติด การใช้ยา ในทางที่ผิด และผลข้างเคียงเชิงลบอื่นๆ เช่นภาวะกดการหายใจและภาวะไวต่อความเจ็บปวดมากเกินไป ยาที่มุ่งเป้าไปที่ TLR4 อาจช่วยปรับปรุงการบำบัดการจัดการความเจ็บปวด โดยใช้โอปิออยด์ได้ ^{[ 110 ]}

นอกเหนือจาก LPS และอนุพันธ์ของมันแล้ว ยังมีการคาดการณ์ว่ามีสารกระตุ้น TLR4 ตามธรรมชาติมากถึง 30 ชนิดที่มีโครงสร้างทางเคมีที่หลากหลาย ส่วนใหญ่เป็น PAMPs หรือ DAMPs ^{[ 8 ]}อย่างไรก็ตาม นอกเหนือจาก LPS (และลิปิด A) แพคลิแทกเซล และ Ni ²⁺แล้ว สารอื่นๆ ยังไม่แสดงให้เห็นว่าเป็นตัวกระตุ้น TLR4 โดยตรง และอาจทำหน้าที่เป็นตัวช่วยสำหรับ TLR4 หรือเป็นตัวส่งเสริมการนำ LPS เข้าสู่เซลล์^{[ 111 ]}การทดลองเพิ่มเติมควรพยายามทดสอบว่าสารกระตุ้นที่เสนอตรงตามสมมติฐานสามข้อหรือไม่ ได้แก่ การกระตุ้นขึ้นอยู่กับการมีอยู่ของ TLR4 และ MD-2 สภาพแวดล้อมการทดสอบไม่ปนเปื้อนด้วยสารกระตุ้นอื่นๆ เช่น LPS และสารดังกล่าวสร้างปฏิสัมพันธ์ระดับโมเลกุลใหม่กับ TLR4/MD-2 เป็น "หลักฐานขั้นสุดท้าย" ^{[ 112 ]} TLR4/MD-2 จากสายพันธุ์ต่างๆ อาจมีปฏิสัมพันธ์กับลิแกนด์ที่เสนอแตกต่างกันออกไป ตัวอย่างเช่น แพคลิแท็กเซลได้รับการยืนยันว่าเป็นตัวกระตุ้น TLR4/MD-2 โดยตรงในหนู แต่ทำหน้าที่เป็นตัวต้านในมนุษย์ Ni ²⁺ทำให้เกิดการกระตุ้นที่ได้รับการยืนยันในมนุษย์ (คำอธิบายของโรคผิวหนังอักเสบจากการสัมผัสที่เกี่ยวข้องกับนิกเกิล) แต่ไม่เกิดขึ้นในหนู^{[ 112 ]}

ยังไม่ชัดเจนว่าโอปิออยด์ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นที่แท้จริงหรือไม่ ณ ปี 2021 การคำนวณ การเชื่อมต่อโมเลกุลชี้ให้เห็นถึงปฏิสัมพันธ์ที่เป็นไปได้ที่ตำแหน่งการจับ LPS ของ MD-2 แต่ลักษณะที่โอปิออยด์ปรับเปลี่ยนปฏิสัมพันธ์ที่เกิดจาก LPS ชี้ให้เห็นถึงการกระทำที่ไม่แข่งขันกันที่ตำแหน่งอื่นแทน^{[ 113 ]}

ณ ปี 2020 ยังไม่มีตัวต้าน TLR4 เฉพาะใดที่ได้รับการอนุมัติให้เป็นยา^{[ 114 ]}

• Toll-Like+Receptor+4 ที่ หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
• ภาพรวมของข้อมูลโครงสร้างทั้งหมดที่มีอยู่ในPDBสำหรับUniProt : O00206 (ตัวรับ Toll-like receptor 4) ที่PDBe- KB