โวซิลาสอาร์ม

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่ออื่นๆ	RAD140; RAD-140; EP0062; เทสโทโลน; เทสลาโลน
ช่องทางการบริหาร ยา	ทางปาก[ 1 ] [ 2 ]
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
ครึ่งชีวิตการกำจัด	45–60 ชั่วโมง[ 2 ] [ 3 ]
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC 2-คลอโร-4-{[(1 R ,2 S )-1-[5-(4-ไซยาโนฟีนิล)-1,3,4-ออกซาไดอะโซล-2-อิล]-2-ไฮดรอกซีโพรพิล]อะมิโน}-3-เมทิลเบนโซไนไตรล์
หมายเลข CAS	1182367-47-0
PubChem CID	44200882
ดรักแบงค์	DB13939
เคมสไปเดอร์	26387625
มหาวิทยาลัย	4O87Q44KNC
เคกก์	ดี13046
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล1672635
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID201032907
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C H Cl N O
มวลโมลาร์	393.83  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม ClC1=C(C#N)C=CC(=C1C)N[C@H]([C@H](C)O)C2=NN=C(O2)C3=CC=C(C=C3)C#N
อินชิ นิ้วChI=1S/C20H16ClN5O2/c1-11-16(8-7-15(10-23)17(11)21)24-18(12(2)27)20-26 -25-19(28-20)14-5-3-13(9-22)4-6-14/h3-8,12,18,24,27H,1-2H3/t12-,18+/m0/s1 รหัส:XMBUPPIEVAFYHO-KPZWWZAWSA-N

Vosilasarmหรือที่รู้จักกันในชื่อรหัสการพัฒนาRAD140และEP0062และชื่อในตลาดมืดว่าTestoloneหรือTestaloneเป็นสารปรับเปลี่ยนตัวรับแอนโดรเจนแบบเลือก (SARM) ซึ่งอยู่ระหว่างการพัฒนาเพื่อใช้ในการรักษาโรคมะเร็งเต้านมที่ไวต่อฮอร์โมน^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}โดยเฉพาะอย่างยิ่งอยู่ระหว่างการพัฒนาเพื่อใช้ในการรักษาโรคมะเร็งเต้านมระยะลุกลามชนิดที่มีตัวรับแอนโดรเจนเป็นบวก ตัว รับเอสโตรเจน เป็นลบ และHER2เป็นลบ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 8 ]}ก่อนหน้านี้ Vosilasarm เคยอยู่ระหว่างการพัฒนาเพื่อใช้ในการรักษาภาวะกล้ามเนื้อลีบ (กล้ามเนื้อฝ่อตามอายุ) โรคกระดูก พรุนและการลดน้ำหนักเนื่องจากภาวะผอมแห้งจากมะเร็งแต่การพัฒนาสำหรับข้อบ่งชี้เหล่านี้ได้ถูกระงับไปแล้ว^{[ 4 ] [ 9 ]}ยานี้รับประทานทางปาก^{[ 1 ] [ 2 ]}

ผลข้างเคียงของโวซิลาซาร์มอาจรวมถึงอาเจียนภาวะขาดน้ำท้องผูกเบื่ออาหารน้ำหนักลดการเปลี่ยนแปลงระดับฮอร์โมนเพศเอนไซม์ตับสูงขึ้นและความเป็นพิษต่อตับ^{[ 2 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}โวซิลาซาร์มเป็น SARM ที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นตัวรับแอนโดรเจน (AR) ซึ่งเป็น เป้าหมายทางชีวภาพของแอนโดรเจนและสเตียรอยด์อะนาโบลิกเช่นเทสโทสเตอโรนและไดไฮโดรเทสโทสเตอโรน (DHT) ^{[ 15 ] [ 7 ]} อย่างไรก็ตาม ใน การศึกษาทางคลินิกก่อนหน้านี้พบว่ามีผลแยกกันระหว่างเนื้อเยื่อโดยมีผลกระตุ้นและอะนาโบลิกในกล้ามเนื้อผลกระตุ้นในเต้านมและผล กระตุ้น หรือต้านบางส่วน ในต่อ มลูกหมากและ ถุง น้ำอสุจิ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 9 ] [ 15 ] [ 16 ]}

Vosilasarm ได้รับการพัฒนาขึ้นในปี 2010 และได้รับการอธิบายครั้งแรกในเอกสารทางวิชาการในปี 2011 ^{[ 15 ] [ 9 ]}เดิมทีได้รับการพัฒนาโดย Radius Health และปัจจุบันอยู่ระหว่างการพัฒนาโดย Ellipses Pharma ^{[ 4 ] [ 5 ]}การศึกษาทางคลินิกครั้งแรก ของ vosilasarm ซึ่งเป็นการศึกษา เฟส 1 ขนาดเล็ก (n=22) ในผู้หญิงที่เป็น มะเร็งเต้านม ระยะแพร่กระจายเริ่มต้นในปี 2017 และเสร็จสิ้นในปี 2020 โดยมีการเผยแพร่ผลลัพธ์ในปี 2019, 2020 และ 2022 ^{[ 10 ] [ 3 ] [ 2 ] [ 17 ] [ 15 ]}ณ เดือนมีนาคม 2023 vosilasarm อยู่ในการทดลองทางคลินิก เฟส 1/2 สำหรับการรักษามะเร็งเต้านม^{[ 4 ] [ 18 ]}

นอกเหนือจากการพัฒนาเป็นยาที่ มีศักยภาพแล้ว โวซิลาซาร์มยังอยู่ในรายชื่อสารต้องห้ามขององค์การต่อต้านการใช้สารต้องห้ามในการกีฬาโลก^{[ 19 ]}และถูกขายเพื่อ วัตถุประสงค์ ในการเพิ่มสมรรถภาพทางกายและประสิทธิภาพโดยผู้จำหน่ายทางอินเทอร์เน็ตในตลาดมืด^{[ 6 ] [ 1 ]}โวซิลาซาร์มมักถูกใช้ในบริบทเหล่านี้ในปริมาณที่ยังไม่ได้รับการประเมินในการทดลองทางคลินิก โดยมีประสิทธิภาพและความปลอดภัย ที่ไม่เป็นที่ รู้จัก^{[ 6 ] [ 1 ]}ผลิตภัณฑ์จำนวนมากที่ขายทางออนไลน์ซึ่งอ้างว่าเป็น SARM เฉพาะนั้นไม่มีสารดังกล่าวอยู่เลย หรือมีสารอื่นที่ไม่เกี่ยวข้องอยู่ด้วย^{[ 6 ] [ 20 ]}สื่อสังคมออนไลน์มีบทบาทสำคัญในการอำนวยความสะดวกให้กับการใช้ SARM ในทางที่ไม่ใช่ทางการแพทย์อย่างแพร่หลาย^{[ 21 ]}

Vosilasarm ไม่ได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ใดๆ และไม่มีจำหน่ายเป็นยา ที่ได้รับอนุญาต ณ ปี 2023 ^{[ 4 ]}

ผลข้างเคียงของโวซิลาซาร์มในการศึกษาทางคลินิกเบื้องต้นในผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจาย ได้แก่อาเจียน (27%) ภาวะขาดน้ำ (27%) ท้องผูกเบื่ออาหารและน้ำหนักลด (27%) ภาวะฟอสเฟตในเลือดต่ำระดับโกลบูลินที่จับกับฮอร์โมนเพศ (SHBG) ลดลง(100%) ระดับ แอนติเจนเฉพาะต่อมลูกหมาก (PSA) เพิ่มขึ้น (80%) และการตรวจการทำงานของตับผิดปกติรวมถึง ระดับ แอสปาร์เทตอะมิโนทรานสเฟอเรส สูงขึ้น (59%) ระดับอะ ลานีนอะมิโนทรานสเฟอเรสสูงขึ้น(46%) และระดับบิลิรูบิน ในเลือดรวมสูงขึ้น (27%) ^{[ 2 ] [ 10 ]}

ในลิงไซโนโมลัสเพศ ผู้ที่มีอวัยวะสืบพันธุ์สมบูรณ์ โวซิ ลาซาร์มยับยั้งระดับเทสโทสเตอโรนได้ประมาณ 50% (จาก ~600–800  ng/dL เป็น ~200–300  ng/dL) ในสามระดับขนาดยา (0.01  mg/kg, 0.1  mg/kg และ 1.0  mg/kg) ^{[ 6 ] [ 9 ]}นอกจากนี้ยังพบการเปลี่ยนแปลงของไขมันในซีรั่มรวมถึงไตรกลีเซอไรด์คอเลสเตอรอล LDLและคอเลสเตอรอลHDL ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 9 ]} พบว่าเอนไซม์ตับสูงขึ้น เพียงเล็กน้อยในลิง ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 9 ]}

มีรายงานกรณีศึกษาจำนวนหนึ่งเกี่ยวกับความเป็นพิษต่อตับ จากการใช้โวซิลาซาร์มโดยไม่ได้รับอนุญาตทางการแพทย์ ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} นอกจากนี้ยังมี รายงานกรณีศึกษาเกี่ยวกับกล้ามเนื้อหัวใจ อักเสบเฉียบพลัน จากการใช้โวซิลาซาร์มโดยไม่ได้รับอนุญาตทางการแพทย์อีกด้วย^{[ 1 ] [ 22 ]}

Vosilasarm ได้รับการประเมินในการทดลองทางคลินิกในผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมในขนาดตั้งแต่ 50 ถึง 150  มก./วัน โดยขนาดยาที่ปลอดภัยและทนได้สูงสุดคือ 100  มก./วัน^{[ 10 ] [ 3 ] [ 2 ]}มีรายงานว่ายาที่ขายผ่านผู้จำหน่ายทางอินเทอร์เน็ตในตลาดมืดและนำไปใช้ในทางที่ไม่ใช่ทางการแพทย์นั้น มีการใช้ในขนาด 5 ถึง 30  มก./วัน โดยมีผลข้างเคียงและความเสี่ยงที่ไม่ทราบแน่ชัด^{[ 1 ] [ 23 ]}

Vosilasarm เป็นตัวปรับเปลี่ยนตัวรับแอนโดรเจนแบบเลือก (SARM) หรือตัวกระตุ้นแบบผสมหรือตัวกระตุ้นบางส่วนของตัวรับแอนโดรเจน (AR) ที่เลือกเนื้อเยื่อ^{[ 6 ] [ 7 ]}ตัวรับนี้เป็นเป้าหมายทางชีวภาพของแอนโดรเจนภายในร่างกายเช่นเทสโทสเต อโรน และไดไฮโดรเทสโทสเตอโรน ( DHT) และของสเตียรอยด์อะนาโบลิกสังเคราะห์เช่นแนนโดรโลนและออกซานโดรโลน^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} Vosilasarm แสดงความสัมพันธ์ สูง กับ AR โดยมีค่า K เท่ากับ 7 nM (เมื่อเทียบกับ 29 nM สำหรับเทสโทสเตอโรนและ 10 nM สำหรับ DHT) ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 9 ]}แสดงให้เห็นถึงความจำเพาะ ที่ดี ต่อ AR มากกว่าตัวรับฮอร์โมนสเตียรอยด์ อื่นๆ โดย ตัวรับ เป้าหมายรอง ที่ใกล้ที่สุด คือตัวรับโปรเจสเตอโรน ( IC = 750 nM เทียบกับ 0.2 nM สำหรับโปรเจสเตอโรน ) ^{[ 9 ]} Vosilasarm ยังแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่ทรงพลังในแง่ของการกระตุ้น AR โดยมี ค่า EC เท่ากับ 0.1 nM ในการทดสอบการแยกความแตกต่างของเซลล์สร้างกระดูกC2C12 ^{[ 7 ] [ 9 ]} AR มีการแสดงออกอย่างกว้างขวางในเนื้อเยื่อทั่วร่างกาย รวมถึงต่อมลูกหมากถุงน้ำอสุจิ อวัยวะเพศ ต่อ มเพศผิวหนังรูขุมขนกล้ามเนื้อกระดูกหัวใจเปลือกต่อมหมวกไตตับไตและสมองเป็นต้น^{[ 26 ] [ 27 ]}พบว่า Vosilasarm มีฤทธิ์กระตุ้นเต็มที่และกระตุ้นบางส่วน ที่แตกต่างกัน      ผลกระทบที่เกิดจาก AR ในเนื้อเยื่อต่างๆ รวมถึงฤทธิ์กระตุ้นและ ฤทธิ์ สร้างในกล้ามเนื้อและกระดูกฤทธิ์กระตุ้นในเซลล์มะเร็งเต้านม ของมนุษย์ที่แสดงออก AR และฤทธิ์กระตุ้นหรือยับยั้งบางส่วนในต่อมลูกหมากและ ถุง น้ำอสุจิ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 9 ] [ 15 ] [ 16 ]}

ในหนูตัวผู้ที่ยังไม่โตเต็มวัยที่ถูกตอนแล้ว โวซิลาซาร์ม (ที่ขนาด 10  มก./กก./วัน โดยให้ทางปาก ซึ่งเป็นขนาดยาที่ประเมินได้สูงสุด) กระตุ้นน้ำหนักต่อมลูกหมากได้สูงสุดถึง 67% น้ำหนักถุงน้ำอสุจิ 59% และ น้ำหนักกล้ามเนื้อ เลเวเตอร์อนิ 117% เมื่อเทียบกับการกระตุ้นด้วยเทสโทสเตอโรนโพรพิโอเนต 1  มก./กก./วัน^{[ 7 ] [ 6 ] [ 9 ]}ยิ่งไปกว่านั้น เมื่อใช้ร่วมกับเทสโทสเตอโรนโพรพิโอเนต โวซิลาซาร์มจะยับยั้งการเพิ่มน้ำหนักของต่อมลูกหมากและถุงน้ำอสุจิได้บางส่วน โดยลดลงเหลือ 84% และ 78% (จาก 100%) ตามลำดับ^{[ 7 ] [ 9 ]}ในทางกลับกัน การใช้เทสโทสเตอโรนโพรพิโอเนตร่วมกับโวซิลาซาร์มจะเสริมกันในแง่ของการกระตุ้นน้ำหนักกล้ามเนื้อเลเวเตอร์อนิ โดยเพิ่มขึ้นเป็น 124% ^{[ 7 ] [ 9 ]}พบว่า Vosilasarm กระตุ้นกล้ามเนื้อได้ในปริมาณที่ต่ำกว่าปริมาณที่จำเป็นในการกระตุ้นต่อมลูกหมากมาก^{[ 7 ]}ปริมาณ 0.3  มก./กก./วัน กระตุ้นน้ำหนักกล้ามเนื้อ levator ani ได้ในระดับที่ใกล้เคียงกันเมื่อเทียบกับน้ำหนัก levator ani ในกลุ่มควบคุมที่ไม่ได้รับการตอน^{[ 7 ] [ 9 ]}ในทางกลับกัน ต้องใช้ปริมาณที่สูงกว่าถึง 33 เท่า คือ 10  มก./กก./วัน เพื่อกระตุ้นน้ำหนักต่อมลูกหมากให้ได้ในระดับที่ใกล้เคียงกันกับในกลุ่มควบคุมที่ไม่ได้รับการตอน^{[ 9 ]}ในทำนองเดียวกัน ในหนูที่ยังไม่โตเต็มวัยและต่อ มเพศยังสมบูรณ์  โวซิลาซาร์ม 0.3 มก./กก./วัน กระตุ้นน้ำหนักของกล้ามเนื้อเลเวเตอร์อนิในระดับที่ใกล้เคียงกับเทสโทสเตอโรนโพรพิโอเนต 0.5 มก./กก./วัน แต่ ต้องใช้ ขนาดยา 30 มก./กก./วัน (สูงกว่า 100 เท่า) เพื่อกระตุ้นต่อมลูกหมากในระดับที่ใกล้เคียงกับเทสโทสเตอโรนโพรพิโอเนต 0.5 มก./กก./วัน^{[ 7 ] [ 6 ] [ 9 ]}ดังนั้น ในหนู โวซิลาซาร์มจึงเป็นตัวกระตุ้นเต็มรูปแบบที่มีศักยภาพของกล้ามเนื้อเลเวเตอร์อนิ แต่เป็นตัวกระตุ้นบางส่วนและตัวยับยั้งของต่อมลูกหมากและถุงน้ำอสุจิ และมีความเลือกสูงในการกระตุ้นกล้ามเนื้อเลเวเตอร์อนิมากกว่าต่อมลูกหมาก^{[ 7 ] [ 9 ]}ในลิงไซโนโมลัสเพศผู้รุ่นเยาว์ โวซิลาซาร์มในขนาดรับประทาน 0.01 มก./กก./วัน 0.1 มก./กก./วัน และ 1 มก./กก./วัน เป็นเวลา 28 วันกระตุ้นน้ำหนักตัวแบบขึ้นอยู่กับ ขนาดยา (+10% ที่ ≥0.1 มก./กก./วัน) และเพิ่ม^มวลกล้ามเนื้อ ขึ้นเล็กน้อย ^{[ 7 ] [ 6 ]       15 ] [ 9 ]}การขาดนัยสำคัญทางสถิติน่าจะเกิดจากขนาดตัวอย่าง ที่เล็ก ในแต่ละกลุ่มการให้ยา (n=3 แต่ละกลุ่ม) ^{[ 15 ] [ 9 ]}ยังไม่มีการเผยแพร่ข้อมูลเกี่ยวกับ vosilasarm และมวลร่างกายที่ปราศจากไขมันในมนุษย์ ณ ปี 2022 ^{[ 2 ] [ 15 ]}

โวซิลาซาร์มแสดงให้เห็นถึง การดูดซึมทางปาก ที่ดีในหนู (27–63%) และลิง (65–75%) ^{[ 9 ]}และมีฤทธิ์ทางปากในมนุษย์^{[ 1 ] [ 2 ]}ครึ่งชีวิตของการกำจัดของโวซิลาซาร์มคือ 45 ถึง 60 ชั่วโมง^{[ 2 ] [ 3 ]} 

Vosilasarm เป็นอนุพันธ์ของออกซาไดอะโซลอะนิลีน [ ^{7 ] SARM}อะนิลีนอื่นๆ ได้แก่AC-262536และACP- 105 ^{[ 7 ]}

Vosilasarm ได้รับการพัฒนาโดย Radius Health ในปี 2010 ^{[ 15 ] [ 9 ]}มีการอธิบายครั้งแรกในเอกสารทางวิชาการในปี 2011 โดยให้รายละเอียดเกี่ยวกับการออกแบบการสังเคราะห์และลักษณะเฉพาะก่อนการ ทดลองทางคลินิก ในหลอดทดลองและในหนูและลิง^{[ 9 ]}เอกสารดังกล่าวระบุว่ากำลังเตรียมการศึกษาทางคลินิกเฟส 1 ของ vosilasarm สำหรับ การรักษาภาวะน้ำหนักลด อย่างรุนแรง เนื่องจากภาวะผอมแห้งจากมะเร็ง^{[ 9 ] [ 7 ]}อย่างไรก็ตาม การศึกษาเหล่านี้ไม่เคยเสร็จสมบูรณ์หรือได้รับการตีพิมพ์ และการพัฒนาสำหรับข้อบ่งชี้ดังกล่าวก็ถูกยุติลง^{[ 4 ]}ต่อมา vosilasarm ถูกนำมาใช้ใหม่สำหรับการรักษา โรค มะเร็งเต้านม^{[ 4 ]}

Vosilasarm เป็นชื่อสามัญของยาและชื่อสามัญสากล (INN) ^{[ 28 ]}นอกจากนี้ยังเป็นที่รู้จักกันในชื่อรหัสการพัฒนายา RAD140 (Radius Health) และ EP0062 (Ellipses Pharma) ^{[ 4 ]}ยิ่งไปกว่านั้น vosilasarm ยังเป็นที่รู้จักในชื่อตลาดมืดว่า Testolone หรือ Testalone ^{[ 15 ] [ 6 ] [ 23 ]}

โวซิลาซาร์มและ SARMs อื่นๆ ถูกขายในตลาดมืดบนอินเทอร์เน็ต^{[ 6 ] [ 20 ]}นอกเหนือจากโวซิลาซาร์มแล้ว SARMs ที่ใช้กันทั่วไปอื่นๆ ได้แก่เอโนโบซาร์ม (ออสตารีน; GTx-024, S-22), LGD-4033 (VK5211; "ลิแกนดรอล") และแอนดารีน (GTx-007; S-4) ^{[ 21 ]}สื่อสังคมออนไลน์มีบทบาทสำคัญในการอำนวยความสะดวกให้กับการใช้ SARMs ในทางที่ไม่ใช่ทางการแพทย์อย่างแพร่หลาย^{[ 21 ]}

การศึกษาครั้งแรกในมนุษย์ ซึ่ง เป็นการทดลอง ระยะที่ 1เริ่มต้นในเดือนตุลาคม 2560 และเสร็จสิ้นในเดือนกันยายน 2563 ใน สตรี วัยหมดประจำเดือนที่เป็นมะเร็งเต้านม^{[ 10 ] [ 3 ] [ 2 ] [ 17 ] [ 15 ]}การศึกษานี้ตรวจสอบขนาดยา vosilasarm แบบรับประทานตั้งแต่ 50  มก./วัน ถึง 150  มก./วัน โดยพบว่าขนาดยาที่ทนได้สูงสุดคือ 100  มก./วัน^{[ 10 ] [ 3 ] [ 2 ]} ข้อเสนอการศึกษา เฟส 1/2 ของ vosilasarm สำหรับการรักษามะเร็งเต้านมได้รับการตีพิมพ์ในปี 2566 ^{[ 18 ]}  โดยจะรับ ผู้ป่วยเข้าร่วมการศึกษามากถึง 128 ราย^{[ 18 ]}

• โวซิลาซาร์ม (EP-0062; RAD-140; เทสโทโลน) - AdisInsight