ต่อมอะดีนอยด์โต
ชื่ออื่นๆ	ต่อมอะดีนอยด์โต
ภาพ 3 มิติยังคงแสดงให้เห็นภาวะต่อมอะดีนอยด์โต
ความเชี่ยวชาญ	โสต ศอ นาสิกวิทยา

ภาวะต่อมอะดีนอยด์ โต หรือที่รู้จักกันในชื่อ ต่อมอะ ดีนอยด์ขยายใหญ่หมายถึงการขยายตัวของต่อมอะดีนอยด์ ( ต่อม ทอนซิล ในคอหอย ) ซึ่งเชื่อมโยงกับการอุดตันทางกลไกของโพรงจมูกและ/หรือการอักเสบเรื้อรัง^{[ 1 ]}ภาวะต่อมอะดีนอยด์โตมีลักษณะเฉพาะคือการสูญเสียการได้ยินโรคหู ชั้น กลางอักเสบเรื้อรัง น้ำมูก ไหลเป็นหนอง การหายใจทางปากเรื้อรังการอุดตันของทางเดินหายใจในจมูกความเสี่ยงต่อการติดเชื้อเพิ่มขึ้น ฟันเรียงตัวผิดปกติ และความผิดปกติของใบหน้าและฟัน ("ใบหน้าแบบต่อมอะดีนอยด์โต" หรือ "ใบหน้าคนหายใจทางปาก")

สาเหตุที่แท้จริงของการที่ต่อมอะดีนอยด์โตในเด็กยังไม่เป็นที่แน่ชัด แต่คาดว่าน่าจะเกี่ยวข้องกับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน ปัจจัยด้านฮอร์โมน หรือองค์ประกอบทางพันธุกรรม การที่ต่อมอะดีนอยด์โตเป็นความผิดปกติทางภูมิคุ้มกันที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลง การผลิต ไซโตไคน์โดยเด็กจะมีระดับไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบสูงกว่าปกติ การที่ต่อมอะดีนอยด์โตอาจเกิดจากการสัมผัสกับน้ำย่อยในกระเพาะอาหารระหว่างที่เป็นโรคกรดไหลย้อน การได้รับควันบุหรี่มือสองและการติดเชื้อแบคทีเรียและไวรัสซ้ำๆ การติดเชื้อจากเชื้อโรคสามารถรบกวน สมดุลของ ระบบภูมิคุ้มกันกับจุลินทรีย์ประจำถิ่นในต่อมอะดีนอยด์ได้ ปัจจัยทางพันธุกรรม เช่น การเปลี่ยนแปลงใน ยีน TLR2และTLR4ก็มีส่วนทำให้เกิดภาวะนี้ด้วยเช่นกัน ต่อมอะดีนอยด์จะโตขึ้น ตามธรรมชาติ ในช่วงอายุ 6-10 ปี และจะฝ่อลงเมื่ออายุประมาณ 16 ปี

การตรวจร่างกายและการส่องกล้องตรวจโพรงจมูกเป็นวิธีการวินิจฉัยมาตรฐานสำหรับภาวะต่อมอะดีนอยด์โต การตรวจด้วยสายตาควรทำเพื่อระบุลักษณะใบหน้าที่มีลักษณะคล้ายต่อมอะดีนอยด์โต โรคผิวหนังอักเสบและอาการที่คล้ายคลึงกันในโรคต่างๆ เช่น ภาวะรูจมูก ตีบตัน บางส่วน ต่อมทอนซิลเพดานปากโตอย่างมีนัยสำคัญ การอุดตันของทางเดินหายใจในจมูก สิ่งแปลกปลอมในโพรงจมูก ภาวะกระดูกอ่อนจมูกโต และโรคจมูก อักเสบ จาก ภูมิแพ้หรือ ไวรัส ควรตัดความเป็นไปได้ของเนื้องอก ทั้งชนิดไม่ร้ายแรงและร้ายแรงออกไป การตรวจคัด กรองเนื้องอกหลอดเลือดในโพรงจมูกในวัยรุ่นชายมีความสำคัญอย่างยิ่ง ในขณะที่ผู้ป่วยผู้ใหญ่ควรได้รับการประเมินเพื่อหามะเร็งและมะเร็งต่อมน้ำเหลืองนอกจากนี้ควรพิจารณา ซีสต์ธอร์นวัลด์ ในการวินิจฉัยแยกโรคด้วย

ผู้ป่วยที่มีภาวะต่อมอะดีนอยด์โตเพียงอย่างเดียว ควรได้รับการรักษาแบบอนุรักษ์นิยมและใช้ยาคอร์ติโคสเตียรอยด์ พ่นจมูกนอกเหนือจาก ข้อบ่งใช้ ผู้ป่วยที่มีอาการรุนแรงและไม่ตอบสนองต่อการรักษาแบบอนุรักษ์นิยมอย่างน่าพอใจ อาจเป็นผู้ที่เหมาะสมสำหรับการผ่าตัดต่อมอะดีนอยด์การ ผ่าตัดต่อมอะ ดีนอยด์สามารถทำให้ต่อมอะดีนอยด์หดตัวและลดการอุดตันในจมูกได้ ผู้ป่วยมักจะมีอาการดีขึ้นของการทำงานของท่อ Eustachian การอุดตันลดลง และน้ำมูกไหลลดลง อัตราการพบภาวะต่อมอะดีนอยด์โตในเด็กอยู่ที่ประมาณ 34%

ต่อมอะดีนอยด์ที่ขยายใหญ่ขึ้นอาจมีขนาดเกือบเท่าลูกปิงปองและปิดกั้นการไหลเวียนของอากาศผ่านทางจมูกได้อย่างสมบูรณ์ แม้ว่าต่อมอะดีนอยด์ที่ขยายใหญ่ขึ้นจะไม่ใหญ่พอที่จะปิดกั้นด้านหลังของจมูกได้ แต่ก็อาจขัดขวางการไหลเวียนของอากาศมากพอที่จะทำให้การหายใจทางจมูกต้องใช้ความพยายามอย่างมากจนรู้สึกไม่สบาย และการหายใจเข้าจะเกิดขึ้นผ่านทางปากแทน นอกจากนี้ ต่อมอะดีนอยด์ยังสามารถขัดขวางทางเดินหายใจในจมูกมากพอที่จะส่งผลต่อเสียงพูดโดยไม่หยุดการไหลเวียนของอากาศทางจมูกได้^{[ 2 ]}

ภาวะต่อมอะดีนอยด์โตมีลักษณะเฉพาะด้วยอาการและสัญญาณทั่วไปหลายประการ ได้แก่การสูญเสียการได้ยินแบบนำเสียงการอักเสบของหูชั้นกลางซ้ำๆ(รวมถึงคอเลสเตียโทมา ) น้ำมูกไหลเป็นหนองการหายใจทางปากเรื้อรังการอุดตันของทางเดินหายใจในจมูกความไวต่อการติดเชื้อเพิ่มขึ้น และบางครั้งการเรียงตัวของฟันผิดปกติ^{[ 1 ]}

หากไม่ได้รับการรักษา ภาวะต่อมอะดีนอยด์โตอาจทำให้เกิดความดันโลหิตสูงในปอดปัญหาเกี่ยวกับหูภาวะหยุดหายใจขณะหลับการ  เจริญเติบโตไม่สมบูรณ์และความผิดปกติของกะโหลกศีรษะและ ใบหน้า ^{[ 3 ] [ 4 ]}

สาเหตุที่แท้จริงของการที่ต่อมอะดีนอยด์โตในเด็กยังไม่ชัดเจน เป็นไปได้มากที่สุดว่าการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน ปัจจัยด้านฮอร์โมน หรือองค์ประกอบทางพันธุกรรมมีความเกี่ยวข้อง^{[ 5 ]}ปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมที่ก่อให้เกิดโรค ได้แก่มลพิษทางอากาศและการสูบบุหรี่

หนึ่งในความผิดปกติทางภูมิคุ้มกันที่อธิบายไว้คือการเปลี่ยนแปลง การผลิต ไซโตไคน์ตัวอย่างเช่น มีการแสดงให้เห็นว่าอินเตอร์ลิวคิน (IL)-32เพิ่มขึ้นใน เนื้อเยื่อ ต่อมน้ำเหลืองซึ่งอาจส่งผลต่อความก้าวหน้าของภาวะต่อมน้ำเหลืองโตโดยการกระตุ้นการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบและกระตุ้นให้เกิดไพรอพโท ซิสใน เซลล์เยื่อบุผิวจมูกของมนุษย์ซึ่งเกิดขึ้นผ่านทางเส้นทางNOD1 / 2 / TLR4 / NLRP3 ^{[ 6 ]}

นอกจากนี้ ยังพบว่าเด็กที่มีต่อมอะดีนอยด์โตจะมีระดับไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบสูงขึ้น รวมถึงอินเตอร์เฟรอน-γ (IFN-γ), โปรตีน C-reactive ที่มีความไวสูง, IL-1และIL-10 , TNF-α (ปัจจัยเนื้องอกเนโครซิส α) และ โมเลกุลการ ยึดเกาะระหว่างเซลล์-1 ^{[ 7 ]}

ภาวะต่อมอะดีนอยด์โตอาจเกิดจากการสัมผัสกับน้ำย่อยในกระเพาะอาหารระหว่างโรคกรดไหลย้อนโดยเฉพาะในทารกและเด็กเล็ก^{[ 8 ]}ปัจจัยเสี่ยงเพิ่มเติมสำหรับภาวะต่อมอะดีนอยด์โตคือการสูบบุหรี่มือสอง^{[ 9 ] [ 5 ]}

การติดเชื้อแบคทีเรียและไวรัสซ้ำๆ รวมถึงการตั้งรกรากของเชื้อก่อโรค อาจทำให้สมดุลที่ปกติแล้วมั่นคงระหว่างระบบภูมิคุ้มกันและจุลินทรีย์ตามธรรมชาติของต่อมอะดีนอยด์ เสียไป ^{[ 10 ]}กระบวนการเจริญเติบโตมากเกินไปมักเกิดจากการติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบน ซ้ำๆ หรืออาการแพ้ [ ^{9 ] [ 11 ] แบคทีเรีย} Haemophilus influenzae , Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenesและStaphylococcus aureusมักถูกแยกได้จากเนื้อเยื่อต่อมอะดีนอยด์ เชื้อก่อโรคที่เป็นแบคทีเรียแบบไม่ใช้ออกซิเจนก็พบได้ในการติดเชื้อเรื้อรังเช่นกัน^{[ 12 ]}

ปัจจัยทางพันธุกรรม ได้แก่ ตัวอย่างเช่น ความแปรผันในยีนที่เข้ารหัสTLR2และTLR4 , SCGB1D4 และยีนอื่นๆ^{[ 13 ] [ 14 ]}

พื้นฐานทางคลินิกและกายวิภาคของภาวะ hypertrophy คือการขยายตัวของศูนย์กำเนิดของเนื้อเยื่อน้ำเหลืองและฟอลลิเคิลน้ำเหลือง สาเหตุพื้นฐานเชื่อว่าเป็นวงจรที่เลวร้ายของการอักเสบ ภาวะ hypertrophy และ /หรือhyperplasiaการกักเก็บสารคัดหลั่ง และการอักเสบซ้ำ^{[ 1 ]}

ต่อมอะดีนอยด์เป็นเนื้อเยื่อน้ำเหลืองที่รวมตัวกันอยู่ด้านหลังจมูกหรือบนผนังด้านหลังส่วนบนของโพรงจมูก ต่อมอะดีนอยด์เป็นส่วนหนึ่งของวงแหวนวาลเดเยอร์ [ ^{15 ] ใน}เด็กเล็ก ดูเหมือนว่าต่อมอะดีนอยด์จะมีบทบาทสำคัญในการสร้าง " ความทรงจำทางภูมิคุ้มกัน " ^{[ 16 ]} ต่อมอะดีนอยด์จะ ขยายใหญ่ขึ้นตามธรรมชาติระหว่างอายุ 6 ถึง 10 ปี และฝ่อลงเมื่ออายุประมาณ 16 ปี^{[ 17 ]}

ต่อมทอนซิลที่อยู่ด้านหลังของปาก ต่อมอะดีนอยด์และเนื้อเยื่อต่อมทอนซิลที่โคนลิ้นรวมกันเป็นวงแหวนของวาลเดเยอร์ซึ่งเป็นวงแหวนเนื้อเยื่อที่ช่วยป้องกันสารพิษแบคทีเรียและไวรัสไม่ให้เข้าสู่ร่างกาย เซลล์เม็ดเลือดขาวชนิด บี (B lymphocytes ) ซึ่งเป็นเซลล์เม็ดเลือดชนิดหนึ่งที่สร้างแอนติบอดีประกอบเป็นเนื้อเยื่อส่วนใหญ่ที่พบในต่อมทอนซิลและต่อมอะดีนอยด์ แอนติบอดีนี้จะจับกับสารพิษ เชื้อโรค และไวรัส ทำให้พวกมันไม่ทำงาน ป้องกันไม่ให้เชื้อโรคเข้าสู่ร่างกาย ต่อมอะดีนอยด์ตั้งอยู่ทางด้านหลังของโพรงจมูกและอยู่ด้านหลังเพดานอ่อนซึ่งแตกต่างจากต่อมทอนซิลที่มองเห็นได้เมื่อมองตรงเข้าไปในปาก เช่นเดียวกับเนื้อเยื่อต่อมทอนซิล ต่อมอะดีนอยด์อาจได้รับผลกระทบจากการติดเชื้อ ทั้งแบบเฉียบพลันและเรื้อรัง การติดเชื้อหรือการอักเสบเรื้อรังอาจทำให้ต่อมอะดีนอยด์ขยายใหญ่ขึ้นเรื่อยๆ เนื่องจากตำแหน่งที่อยู่ด้านหลังของโพรงจมูก อาการหลักจึงส่งผลกระทบต่อการทำงานของจมูก^{[ 15 ]}

ในช่วงปีแรก ๆ ของชีวิต ต่อมอะดีนอยด์จะขยายตัวอย่างรวดเร็วเนื่องจากบทบาททางภูมิคุ้มกัน ขนาดและรูปร่างของมันเปลี่ยนแปลงอย่างมากในช่วงวัยเด็ก โดยมีการเจริญเติบโตอย่างรวดเร็วเกิดขึ้นระหว่างอายุ 3 ถึง 6 ปี ซึ่งอาจเป็นเพราะโพรงจมูกส่วนหลังเติบโตช้ากว่าที่คาดไว้^{[ 10 ]}ภายใต้สถานการณ์ปกติ ต่อมอะดีนอยด์จะเติบโตน้อยลงหลังจากอายุ 6 ปี และโพรงจมูกส่วนหลังจะขยายตัวและทำให้ทางเดินหายใจกว้างขึ้น^{[ 5 ] เนื่องจากการแพร่กระจายของเนื้อเยื่อเส้นใยและการฝ่อของไขมัน เนื้อเยื่อน้ำเหลืองจึงเกิดการเสื่อมถอยในภายหลัง [} 5 ] ^{ส่งผล}ให้ในคนส่วนใหญ่^{เนื้อเยื่ออะดี}นอยด์ยังคงมีอยู่ในรูปแบบที่เหลืออยู่ แต่ไม่เคยหายไปอย่างสิ้นเชิง^{[ 18 ]}

การเปลี่ยนแปลงในระดับมหภาคเกิดขึ้นควบคู่ไปกับการเปลี่ยนแปลงในระดับจุลภาคและการทำงานภายใน^{[ 10 ]}ในมนุษย์ ต่อมน้ำเหลืองเหล่านี้จะทำงานด้านภูมิคุ้มกันมากที่สุดในช่วงอายุ 4 ถึง 10 ปี และหลังจากเข้าสู่วัยรุ่น ต่อมน้ำเหลืองเหล่านี้จะเริ่มฝ่อลง^{[ 19 ]} ส่งผลให้ จำนวนเซลล์ Bลดลง และอัตราส่วนของเซลล์ Tต่อเซลล์ Bเพิ่มขึ้น การอักเสบของต่อมน้ำเหลืองเนื่องจากการติดเชื้อที่ต่อมน้ำเหลืองทำให้เซลล์ที่ทำงานด้านภูมิคุ้มกันกลายเป็นเซลล์ที่ไม่ทำงาน ลดความสามารถในการถ่ายโอนแอนติเจน ซึ่งส่งผลให้เซลล์เกิดการเปลี่ยนแปลงไปเป็นเยื่อบุผิวแบบสควาโมสหลายชั้น^{[ 10 ]}การเปลี่ยนแปลงดังกล่าวส่งผลให้การทำงานของเซลล์ไม่ดีและการดูดซึมแอนติเจน ไม่มีประสิทธิภาพ ^{[ 20 ]}

ปัจจุบัน การตรวจร่างกายทางคลินิกอย่างละเอียดร่วมกับการส่องกล้องโพรงจมูก (NE) โดยเฉพาะการส่องกล้องโพรงจมูกและคอหอยถือเป็นมาตรฐานทองคำในการวินิจฉัยภาวะต่อมอะดีนอยด์โต^{[ 21 ]}

ควรดำเนินการตรวจด้วยสายตาเป็นหลักเพื่อพิจารณาว่ามีลักษณะใบหน้าแบบต่อมอะดีนอยด์หรือไม่ โดยปกติแล้วในผู้ป่วยที่มีลักษณะใบหน้าแบบต่อมอะดีนอยด์ ปากมักจะเปิดอยู่ และจะมองเห็นปลายลิ้นได้ นอกจากนี้ ยังมักพบ ผื่นแพ้ที่บริเวณรูจมูก^{[ 1 ]}

อาการและสัญญาณที่คล้ายคลึงกันสามารถพบได้ในโรคต่างๆ เช่นภาวะตีบตันของช่องจมูก บางส่วน และภาวะต่อมทอนซิลเพดานปากโตอย่างมีนัยสำคัญ การอุดตันของทางเดินหายใจในจมูกอาจเกิดจากสิ่งแปลกปลอมในโพรงจมูก ภาวะกระดูกอ่อนจมูกโต และโรคจมูกอักเสบจากภูมิแพ้หรือไวรัส เนื้องอกทั้งชนิดที่ไม่ร้ายแรง  และร้ายแรงโดยเฉพาะอย่างยิ่งจำเป็นต้องได้รับการ วินิจฉัยแยกโรค การตรวจคัดกรองเนื้องอกหลอดเลือดในโพรงจมูกในวัยรุ่นชายมีความสำคัญเป็นพิเศษ ในทางกลับกัน ผู้ป่วยผู้ใหญ่จำเป็นต้องได้รับการประเมินโดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับมะเร็งและมะเร็งต่อมน้ำ เหลือง ซึ่งมักแสดงอาการต่างๆ เช่นแผลเลือดออก มีคราบเมือก ขนาดเพิ่มขึ้น และการสูญเสียการได้ยินแบบนำเสียงเนื้องอกทรงกลมของโพรงจมูกที่เคลือบด้วยเยื่อบุผิวเรียบที่เรียกว่าถุงน้ำธอร์นวัลด์ทก็ควรได้รับการพิจารณาในการวินิจฉัยแยกโรคด้วย^{[ 1 ]}

ในผู้ป่วยที่มีต่อมอะดีนอยด์โตเพียงอย่างเดียวโดยไม่มีข้อบ่งชี้หรืออาการอื่น ๆ แนะนำให้ใช้การรักษาแบบอนุรักษ์นิยม กล่าวคือ การรออย่างระมัดระวัง^{[ 1 ]} นอกจากนี้ ข้อมูลยังบ่งชี้ว่าผู้ที่มีต่อมอะดีนอยด์โตอาจได้รับประโยชน์จาก คอร์ติโคสเตียรอยด์พ่นจมูกนอกเหนือข้อบ่งใช้^{[ 22 ]}

ผู้ป่วยที่มีอาการสำคัญ (เช่นมีไข้และติดเชื้อซ้ำๆ ปัญหาหูเรื้อรัง) และ/หรือตอบสนองต่อการรักษาแบบอนุรักษ์นิยมไม่ดี (เช่นคอร์ติโซน เฉพาะที่ การบำบัดด้วยยาแก้แพ้ และการเฝ้าระวัง) เป็นผู้ที่มีคุณสมบัติเหมาะสมสำหรับการผ่าตัดต่อมอะดีนอยด์ บุคคลที่มี ภาวะหูชั้นกลางอักเสบชนิดน้ำใสหรือชนิดมีเมือกเรื้อรังมักจะได้ รับการผ่าตัด ต่อมอะดีนอยด์การเจาะเยื่อแก้วหู และ/หรือการใส่ท่อ^{[ 1 ]}

หาก ต่อมอะ ดีนอยด์บวมเฉียบพลันและตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะและสเตียรอยด์ได้ดี ต่อมอะดีนอยด์ จะหดตัวลงจนมีขนาดเล็กลงและทำให้เกิดการอุดตันในจมูกน้อยลง หลังจากการผ่าตัดต่อม อะดีนอยด์ ผู้ป่วยมักจะมีอาการดีขึ้นในเรื่องการทำงานของท่อ Eustachian การอุดตันในจมูกลดลง และน้ำมูกไหลมากเกินไปลดลง ในเด็กที่เข้ารับการผ่าตัดต่อมอะดีนอยด์เนื่องจากโรคไซนัสอักเสบเรื้อรัง ร้อยละ 25 จะหายจากโรคไซนัสอักเสบ^{[ 15 ]}

ในกลุ่มประชากรเด็ก อัตราการพบต่อมอะดีนอยด์โตโดยประมาณอยู่ที่ 34% ^{[ 23 ]}

โครงสร้างที่ปัจจุบันรู้จักกันในชื่อต่อมอะดีนอยด์นั้น ได้รับการอธิบายครั้งแรกโดยนักกายวิภาคชาวเยอรมัน Conrad Victor Schneider ในปี 1661 แต่จนกระทั่งปี 1868 แพทย์ชาวเดนมาร์ก Meyer จึงได้บัญญัติศัพท์ว่า "ติ่งเนื้อต่อมอะดีนอยด์" ^{[ 10 ]}ในรายงานการวิจัยฉบับดั้งเดิม Meyer ได้อธิบายลักษณะของติ่งเนื้อต่อมอะดีนอยด์เหล่านี้ว่าเป็น "ก้อนเนื้องอกอ่อนๆ ของโพรงจมูกส่วนหลังที่เติมเต็มช่องว่างเหนือเพดานอ่อน" ^{[ 24 ]}เขายังตระหนักถึงความเชื่อมโยงระหว่างต่อมอะดีนอยด์โต การหายใจทางปาก การกรน การอุดตันของจมูก และการสูญเสียการได้ยิน^{[ 10 ]}นอกจากนี้ Meyer ยังแนะนำให้ใช้มีดเฉพาะที่สอดเข้าไปในโพรงจมูกส่วนหลังผ่านทางรูจมูกด้านหน้าเพื่อรักษาภาวะต่อมอะดีนอยด์โตด้วยวิธีการผ่าตัด^{[ 25 ]}

• ต่อมน้ำเหลืองอักเสบ
• ต่อมทอนซิลอักเสบ

• Saedi, Babak; Sadeghi, Mohammad; Mojtahed, Mohammad; Mahboubi, Hossein (2011). "ประสิทธิภาพการวินิจฉัยของวิธีการต่างๆ ในการประเมินภาวะต่อมอะดีนอยด์โต" American Journal of Otolaryngology . 32 (2). Elsevier BV: 147– 151. doi : 10.1016/j.amjoto.2009.11.003 . ISSN  0196-0709 . PMID  20392530 .
• เมเจอร์, ไมเคิล พี.; ซัลตาจิ, ฮูมัม; เอล-ฮาคิม, ฮัมดี; วิทมันส์, มานิชา; เมเจอร์, พอล; ฟลอเรส-มีร์, คาร์ลอส (2014). "ความแม่นยำของการทดสอบวินิจฉัยภาวะต่อมอะดีนอยด์โต" วารสารสมาคมทันตแพทย์อเมริกัน145 (3). Elsevier BV: 247– 254. doi : 10.14219 /jada.2013.31 . ISSN  0002-8177 . PMID  24583889 .

• "ต่อมอะดีนอยด์โต"โรงพยาบาลเด็กแห่งชาติ
• Geiger, Zachary; Gupta, Nagendra (2023-05-01). "ต่อมอะดีนอยด์โตเกินขนาด" . StatPearls Publishing. PMID  30725669 .