อะโพลิโปโปรตีน อี
อะโพลิโปโปรตีนอี ( Apo-E ) เป็นโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญไขมันในร่างกายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม โปรตีนชนิดย่อยหนึ่งมีส่วนเกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์และโรคหัวใจและหลอดเลือด [ 5 ] ใน มนุษย์ โปรตีนชนิดนี้ถูกเข้ารหัสโดยยีนAPOE
Apo-E เป็นโปรตีนในกลุ่มที่จับกับไขมันที่เรียกว่าอะโพลิโปโปรตีน ในระบบไหลเวียน โลหิต Apo-E เป็นส่วนหนึ่งของอนุภาคไลโปโปรตีนหลายชนิด รวมถึงเศษไคโลไมครอน VLDL IDLและHDL บางส่วน[ 6 ] Apo -E มีปฏิสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับตัวรับไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำ (LDLR)ซึ่งจำเป็นต่อกระบวนการปกติ ( การสลายตัว ) ของไลโปโปรตีนที่อุดมด้วยไตรกลีเซอไรด์[ 7 ]ในเนื้อเยื่อส่วนปลาย Apo-E ผลิตขึ้นเป็นหลักโดยตับและแมโครฟาจและทำหน้าที่ควบคุม การเผาผลาญ คอเลสเตอรอลในระบบประสาทส่วนกลาง Apo-E ผลิตขึ้นเป็นหลักโดยแอสโทรไซต์และขนส่งคอเลสเตอรอลไปยังเซลล์ประสาท[ 8 ]ผ่านทางตัวรับ Apo-E ซึ่งเป็นสมาชิกของ กลุ่มยีนตัวรับไลโป โปรตีนความหนาแน่นต่ำ[ 9 ] Apo-E เป็นตัวพาคอเลสเตอรอลหลักในสมอง[ 10 ] Apo-E มีคุณสมบัติเป็นตัวยับยั้งจุดตรวจสอบของเส้นทางคอมพลีเมนต์แบบคลาสสิกโดยการสร้างสารเชิงซ้อนกับC1qที่ ถูกกระตุ้น [ 11 ]
วิวัฒนาการ
อะโพลิโปโปรตีนไม่ได้มีเฉพาะในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเท่านั้น สัตว์มี กระดูกสันหลัง บนบกและในทะเลหลายชนิด มีอะโพลิโปโปรตีนในรูปแบบต่างๆ[ 12 ]เชื่อกันว่าAPOEเกิดขึ้นจากการจำลองยีนของAPOC1ก่อนการแยกสายพันธุ์ระหว่างปลาและสัตว์สี่ขาเมื่อประมาณ 400 ล้านปีก่อน โปรตีนที่มีหน้าที่คล้ายกันนี้พบได้ในโชอาโนแฟลเจลเลตซึ่งบ่งชี้ว่าพวกมันเป็นโปรตีนกลุ่มเก่าแก่มากที่มีมาก่อนกำเนิดของสัตว์มีชีวิตทั้งหมด[ 13 ]
อัลลีลหลักสามตัวของมนุษย์( E4 , E3 , E2 ) เกิดขึ้นหลังจากไพรเมตแยกสายพันธุ์กับมนุษย์เมื่อประมาณ 7.5 ล้านปีก่อน อัลลีลเหล่านี้เป็นผลพลอยได้จากการกลายพันธุ์ที่ไม่ใช่แบบเดียวกัน ซึ่งนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในการทำงาน อัลลีลแรกที่เกิดขึ้นคือ E4 หลังจากไพรเมตแยกสายพันธุ์กับมนุษย์ มีการเปลี่ยนแปลงกรดอะมิโนสี่ตำแหน่งในสายพันธุ์มนุษย์ โดยสามตำแหน่งไม่มีผลต่อการทำงานของโปรตีน (V174L, A18T, A135V) การแทนที่ตำแหน่งที่สี่ (T61R) เปลี่ยนทรีโอนีนเป็นอาร์จินีน ทำให้การทำงานของโปรตีนเปลี่ยนแปลงไป การแทนที่นี้เกิดขึ้นในช่วง 6 ล้านปีระหว่างการแยกสายพันธุ์ไพรเมตกับมนุษย์และ การแยกสายพันธุ์ เดนิโซแวนกับมนุษย์ เนื่องจากพบการแทนที่แบบเดียวกันในAPOEของ เดนิโซแวน [ 14 ]
เมื่อประมาณ 220,000 ปีที่แล้ว มีการแทนที่อาร์จินีนด้วยซิสเทอีนที่กรดอะมิโน 112 (Arg112Cys) ของ ยีน APOE4และส่งผลให้เกิด อัลลีล E3ในที่สุด เมื่อ 80,000 ปีที่แล้ว การแทนที่อาร์จินีนด้วยซิสเทอีนที่กรดอะมิโน 158 (Arg158Cys) ของ ยีน APOE3ได้สร้างอัลลีลE2 ขึ้นมา [ 15 ] [ 13 ]
โครงสร้าง
ยีน
ยีนAPOEถูกกำหนดตำแหน่งบนโครโมโซม 19ในกลุ่มเดียวกับ ยีน apolipoprotein C1 ( APOC1 ) และ ยีน apolipoprotein C2 ( APOC2 ) ยีน APOEประกอบด้วยเอ็กซอน 4 ส่วน และอินทรอน 3 ส่วน รวมทั้งหมด 3597 คู่เบสAPOEถูกกระตุ้นการถอดรหัสโดยตัวรับ Liver X (ซึ่งเป็นตัวควบคุมที่สำคัญของคอเลสเตอรอลกรดไขมันและ ภาวะ สมดุลของกลูโคส ) และตัวรับ peroxisome proliferator-activated receptor γ ซึ่งเป็น ตัว รับนิวเคลียร์ ที่สร้าง เฮเทอโรไดเมอร์กับตัวรับ retinoid X [ 16 ]ในเซลล์เมลาโนไซต์ การแสดงออก ของ ยีน APOEอาจถูกควบคุมโดยMITF [ 17 ]
โปรตีน
Apoe-E มีความยาว 299 กรดอะมิโนและประกอบด้วยα-helix ที่มีคุณสมบัติทั้งชอบน้ำและไม่ชอบน้ำ หลายอัน จากการศึกษาทางผลึกศาสตร์ พบว่าบริเวณบานพับเชื่อมต่อบริเวณปลาย N และปลาย C ของโปรตีน บริเวณปลาย N ( กรดอะมิโน 1–167) ก่อตัวเป็นมัดเกลียวสี่อันแบบขนานกัน โดยด้านที่ไม่ชอบน้ำหันเข้าด้านในของโปรตีน ในขณะเดียวกัน โดเมนปลาย C (กรดอะมิโน 206–299) ประกอบด้วย α-helix สามอันซึ่งก่อตัวเป็น พื้นผิวที่ไม่ชอบ น้ำ ขนาดใหญ่ที่เปิดเผยออกมา และมีปฏิสัมพันธ์กับ α-helix ในโดเมนมัดเกลียวปลาย N ผ่านพันธะไฮโดรเจนและพันธะเกลือ บริเวณปลาย C ยังมีไซต์ จับกับ ตัวรับไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำ (LDLR) อีกด้วย [ 18 ]
โพลีมอร์ฟิซึม
APOEมีความหลากหลายทางพันธุกรรม [ 19 ] [ 20 ] โดยมีอั ลลีลหลัก 3 แบบ(เอปซิลอน 2, เอปซิลอน 3 และเอปซิลอน 4): APOE-ε2 (cys112, cys158), APOE-ε3 (cys112, arg158) และAPOE-ε4 (arg112, arg158) [ 5 ] [ 21 ] [ 22 ]แม้ว่ารูปแบบอัลลีลเหล่านี้จะแตกต่างกันเพียงหนึ่งหรือสองกรดอะมิโนที่ตำแหน่ง 112 และ 158 [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] แต่ ความแตกต่างเหล่านี้ก็เปลี่ยนแปลงโครงสร้างและหน้าที่ของ APOE
มีโพลีมอร์ฟิซึมความถี่ต่ำของ APOE หลายชนิด APOE5 มีสองชนิดย่อยคือ E5f และ E5s โดยพิจารณาจากอัตราการอพยพ พบ APOE5 E5f และ APOE7 รวมกันในผู้ชายชาวญี่ปุ่นร้อยละ 2.8 [ 26 ] APOE7 เป็นการกลายพันธุ์ของ APOE3 โดยมีกรดอะมิโนไลซีน 2 ตัวมาแทนที่กรดกลูตามิกที่ตำแหน่ง 244 และ 245 [ 27 ]
| โพลีมอร์ฟิซึม | ความถี่ของอัลลีลทั่วโลก | ความเกี่ยวข้องกับโรค |
|---|---|---|
| ε2 (rs7412-T, rs429358-T) | 8.4% [ 9 ] | อะโปโปรตีนชนิดนี้จับกับตัวรับบนพื้นผิวเซลล์ได้ไม่ดี ในขณะที่ ε3 และ ε4 จับได้ดี[ 28 ] ε2 เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงต่อหลอดเลือดแดงแข็ง ทั้งที่เพิ่มขึ้นและลดลง บุคคลที่มีการรวมกันของ ε2/ε2 อาจกำจัดไขมันจากอาหารได้ช้าและมีความเสี่ยงสูงกว่าต่อโรคหลอดเลือดในระยะเริ่มต้นและความผิดปกติทางพันธุกรรมประเภท III ไฮเปอร์ไลโปโปรตีนีเมีย —94.4% ของผู้ที่เป็นโรคดังกล่าวเป็น ε2/ε2 [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] ε2 ยังเกี่ยวข้องกับโรคพาร์กินสันด้วย [ 32 ] แต่การค้นพบนี้ไม่ได้รับการยืนยันซ้ำในการศึกษาความสัมพันธ์ในประชากรขนาดใหญ่[ 33 ] |
| ε3 (rs7412-C, rs429358-T) | 77.9% [ 9 ] | รูปแบบนี้ถือเป็นจีโนไทป์APOE "ที่เป็นกลาง" |
| ε4 (rs7412-C, rs429358-C) | 13.7% [ 9 ] | ε4 มีส่วนเกี่ยวข้องกับอาการชัก [ 34 ] โรค เบาหวานชนิดที่ 2 ภาวะติด เชื้อ ใน กระแสเลือด [ 35 ] กล้าม เนื้อหัวใจตาย [ 36 ] ภาวะสมองเสื่อมจากหลอดเลือด [ 37 ] ไวรัสเริมชนิดที่ 1 [ 38 ] ความดันโลหิตสูง [ 39 ] หลอดเลือดแดงแข็ง [ 40 ] [ 41 ] โรคอัลไซเมอร์ [ 42 ] [ 43 ] การทำงานของสมองบกพร่อง[ 44 ] [ 45 ]ปริมาตรของฮิปโปแคมปัสลดลง[ 46 ] เอชไอวี [ 47 ] การดำเนินของโรคที่เร่งขึ้นในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง [ 48 ] [ 49 ]ผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์หลังการบาดเจ็บที่สมอง [ 50 ]โรคหลอดเลือดสมองตีบ[ 51 ]ภาวะหยุดหายใจขณะหลับ[ 52 ] 53 ]ทั้งการยืดและการหดของเทโลเมียร์[ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] และการลดลงของการเจริญเติบโตของนิวไรต์ [ 58 ] อย่างไรก็ตามε4ยังเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่ลดลงของมะเร็งหลายชนิด [ 59 ] โรคจอประสาทตาเสื่อม [ 60 ] โรคต้อหิน [ 61 ] โรคปอดอุดกั้นเรื้อรังระดับวิตามินดีที่เพิ่มขึ้น [ 62 ]ความสามารถในการมีบุตรที่เพิ่มขึ้น[ 63 ] การป้องกัน การติดเชื้อและภาวะทุพโภชนาการในช่วงต้นชีวิต[ 64 ]และการลดลงของทารกในครรภ์ทารกแรก เกิด และทารกอัตราการตาย[ 65 ] |
ยังมีอีกมากที่ต้องเรียนรู้เกี่ยวกับไอโซฟอร์ม APOE รวมถึงการโต้ตอบของยีนป้องกันอื่นๆ[ 66 ]ดังนั้นจึงควรระมัดระวังก่อนที่จะสรุปอย่างแน่ชัดเกี่ยวกับอิทธิพลของโพลีมอร์ฟิซึม APOE ต่อการรับรู้ การพัฒนาของโรคอัลไซเมอร์ โรคหัวใจและหลอดเลือด การหดตัวของเทโลเมียร์ ฯลฯ การศึกษาหลายชิ้นที่อ้างถึงซึ่งกล่าวอ้างถึงผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์เหล่านี้มาจากการศึกษาเดี่ยวๆ ที่ยังไม่ได้รับการทำซ้ำ และการวิจัยนั้นตั้งอยู่บนสมมติฐานที่ยังไม่ได้ตรวจสอบเกี่ยวกับไอโซฟอร์มนี้ ณ ปี 2550 ยังไม่มีหลักฐานว่าโพลีมอร์ฟิซึม APOE มีอิทธิพลต่อการรับรู้ในกลุ่มอายุที่อายุน้อยกว่า (นอกเหนือจากความจำใช้งานด้านภาพที่ดีขึ้นที่เป็นไปได้ในกลุ่มอายุ APOE4 ที่อายุน้อยกว่า) หรือว่าไอโซฟอร์ม APOE4 ทำให้บุคคลมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อโรคติดเชื้อใดๆ[ 67 ]
อย่างไรก็ตาม ความสัมพันธ์ระหว่างอัลลีล APOE4 กับโรคอัลไซเมอร์นั้นพบว่าอ่อนแอกว่าในกลุ่มชนกลุ่มน้อยที่มีลักษณะแตกต่างกันเมื่อเทียบกับกลุ่มคนผิวขาว[ 9 ]ชาวฮิสแปนิก/ลาตินและชาวแอฟริกันอเมริกันที่เป็นโฮโมไซกัสสำหรับอัลลีล APOE4 มีโอกาสเป็นโรคอัลไซเมอร์มากกว่า 2.2 และ 5.7 เท่า ตามลำดับ[ 68 ] [ 9 ]อัลลีล APOE4 ที่เป็นโฮโมไซกัสมีผลที่รุนแรงยิ่งขึ้นในประชากรชาวเอเชียตะวันออกโดยประชากรชาวญี่ปุ่นมีโอกาสมากกว่าประชากรที่เป็นเฮเทโรไซกัสถึง 33 เท่า[ 69 ]ชาวผิวขาวที่เป็นโฮโมไซกัสสำหรับอัลลีลนี้มีโอกาสมากกว่า 12.5 เท่า[ 68 ] [ 9 ]
การทำงาน
APOE เป็นส่วนประกอบของระบบขนส่งไขมันไลโปโปรตีน ซึ่งช่วยอำนวยความสะดวกในการขนส่งไขมันวิตามินที่ละลายในไขมันและคอเลสเตอรอล ผ่านทางเลือด โดยจะทำปฏิกิริยากับตัวรับ LDL เพื่ออำนวยความสะดวกในการดูดซึม VLDL ที่เหลืออยู่ เข้าสู่เซลล์ APOE ถูกสังเคราะห์ขึ้นเป็นหลักในตับ แต่ก็พบได้ในเนื้อเยื่ออื่นๆ เช่น สมอง ไต และม้าม [ 21 ] APOE ที่สังเคราะห์ขึ้นในตับจะจับกับHDLซึ่งสามารถกระจายไปยังVLDLหรือ อนุภาค ไคโลไมครอน ที่เกิดขึ้นใหม่ เพื่ออำนวยความสะดวกในการดูดซึมเข้าสู่ตับในที่สุด
ในระบบประสาท เซลล์ที่ไม่ใช่เซลล์ประสาท โดยเฉพาะอย่างยิ่งแอสโตรเกลียและไมโครเกลียเป็นผู้ผลิต APOE หลัก ในขณะที่เซลล์ประสาทจะแสดงตัวรับ APOE เป็นหลัก[ 70 ]ปัจจุบันมีตัวรับ APOE ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่ระบุได้ 7 ชนิด ซึ่งอยู่ในตระกูล LDLR ที่ได้รับการอนุรักษ์ทางวิวัฒนาการ[ 71 ]
APOE ได้รับการยอมรับในเบื้องต้นว่ามีความสำคัญต่อการเผาผลาญ ไลโปโปรตีน และโรคหัวใจและ หลอดเลือด ความบกพร่องใน APOE ส่งผลให้เกิดภาวะ dysbetalipoproteinemia ในครอบครัว หรือที่เรียกว่า hyperlipoproteinemiaชนิดที่ 3 (HLP III) ซึ่งคอเลสเตอรอลและไตรกลีเซอไรด์ในพลาสมาที่เพิ่มขึ้นเป็นผลมาจากการกำจัดไคโลไมครอน VLDL และLDL ที่บกพร่อง [ 72 ] [ 7 ]เมื่อไม่นานมานี้ มีการศึกษาบทบาทของ APOE ในกระบวนการทางชีวภาพหลายอย่างที่ไม่เกี่ยวข้องโดยตรงกับการขนส่งไลโปโปรตีน รวมถึงโรคอัลไซเมอร์ (AD) การควบคุมภูมิคุ้มกันและการรับรู้ [ 5 ] แม้ว่ากลไกที่แน่นอนยังคงต้องได้รับการอธิบายเพิ่มเติม แต่ไอโซฟอร์ม 4 ของ APOE ซึ่งเข้ารหัสโดยอัลลีล APOE มีความเกี่ยวข้องกับระดับไอออนแคลเซียมที่เพิ่มขึ้นและการเกิดอะพอพโทซิสหลังจากการบาดเจ็บทางกล[ 73 ]
ในด้านการควบคุมภูมิคุ้มกัน มีงานวิจัยจำนวนมากขึ้นที่ชี้ให้เห็นถึงปฏิสัมพันธ์ของ APOE กับกระบวนการทางภูมิคุ้มกันหลายอย่าง รวมถึงการยับยั้งการแพร่กระจายของเซลล์ T การควบคุมการทำงานของ แมโครฟาจการอำนวยความสะดวกในการนำเสนอแอนติเจนไขมัน (โดยCD1 ) [ 74 ]ให้กับเซลล์ T นักฆ่าตามธรรมชาติตลอดจนการปรับเปลี่ยนการอักเสบและการออกซิเดชัน[ 75 ] APOE ผลิตโดยแมโครฟาจ และพบว่าการหลั่ง APOE ถูกจำกัดเฉพาะโมโนไซต์แบบคลาสสิกใน PBMC และการหลั่ง APOE โดยโมโนไซต์จะถูกควบคุมโดยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบและถูกควบคุมโดย TGF-beta [ 76 ]
ความสำคัญทางคลินิก
โรคอัลไซเมอร์
ณ ปี 2012 ตัวแปร E4 ถือเป็นปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมที่ใหญ่ที่สุดที่ทราบกันดีสำหรับโรคอัลไซเมอร์ ชนิดเกิดขึ้นเองในวัย ชรา (AD) ในกลุ่มชาติพันธุ์ต่างๆ[ 77 ]อย่างไรก็ตาม ตัวแปร E4 ไม่ได้มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงในทุกประชากร ชาวไนจีเรียมีความถี่ของ อัลลีล APOE4 สูงที่สุด ในประชากรโลก[ 78 ]แต่โรค AD พบได้น้อยในกลุ่มนี้[ 78 ] [ 79 ]ซึ่งอาจเป็นเพราะระดับคอเลสเตอรอลต่ำของพวกเขา[ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]ผู้ที่มียีน E4 สองตัวในเชื้อสายคอเคเชียนและญี่ปุ่นมีความเสี่ยงที่จะเป็นโรค AD มากกว่าผู้ที่ไม่มียีน E4 ถึง 10-30 เท่าเมื่ออายุ 75 ปี ซึ่งอาจเกิดจากการมีปฏิสัมพันธ์กับอะไมลอยด์ [ 82 ] นอกจาก นี้ ยังมีผลกระทบที่แตกต่างกันไปตามเพศ โดยการมีอยู่ของ APOE4 เพิ่มความเสี่ยงต่อโรค AD ในผู้หญิงมากกว่าผู้ชาย[ 83 ] โรคอัลไซเมอร์มีลักษณะเฉพาะคือการสะสมของสารประกอบของเปปไทด์เบต้า-อะไมลอยด์ซึ่งอะโพลิโปโปรตีน E ช่วยเพิ่มการสลายตัวทั้งภายในและระหว่างเซลล์ ไอโซฟอร์ม APOE-ε4 ไม่ได้มีประสิทธิภาพเท่ากับไอโซฟอร์มอื่น ๆ ในการส่งเสริมการสลายตัวนี้ ส่งผลให้บุคคลที่มีการกลายพันธุ์ของยีนดังกล่าวมีความเสี่ยงต่อโรคอัลไซเมอร์เพิ่มขึ้น[ 84 ]
สมมติฐานอะไมลอยด์ของโรคอัลไซเมอร์ถูกตั้งคำถาม และบทความในวารสารScience ปี 2021 อ้างว่า "เช่นเดียวกับการกำจัดควันไม่สามารถดับไฟได้ การลดคราบอะไมลอยด์อาจไม่มีผลต่อการดำเนินของโรคอัลไซเมอร์" [ 85 ]บทบาทที่ตัวแปร E4 มียังคงสามารถอธิบายได้อย่างครบถ้วนแม้ว่าจะไม่มีสมมติฐานอะไมลอยด์ที่ถูกต้อง เนื่องจากข้อเท็จจริงที่ว่าการ ส่งสัญญาณ รีลินปรากฏว่าเป็นหนึ่งในกระบวนการสำคัญที่เกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์[ 86 ]และตัวแปร E4 แสดงให้เห็นว่ามีปฏิสัมพันธ์กับApoER2ซึ่งเป็นหนึ่งในตัวรับรีลินของเซลล์ประสาท จึงขัดขวางการส่งสัญญาณรีลิน[ 86 ]
แม้ว่าผู้ป่วย AD ร้อยละ 40–65 จะมีอัลลีล ε4 อย่างน้อยหนึ่งสำเนา แต่APOE4ไม่ใช่ปัจจัยกำหนดของโรคผู้ป่วย AD อย่างน้อยหนึ่งในสามมีAPOE4เป็นลบ และ ผู้ที่มี APOE4แบบโฮโมไซกัสบางรายไม่เคยเป็นโรคนี้เลย อย่างไรก็ตาม ผู้ที่มีอัลลีล ε4 สองตัวมีความเสี่ยงที่จะเป็นโรค AD สูงกว่าถึง 20 เท่า[ 87 ]นอกจากนี้ยังมีหลักฐานว่า อัลลีล APOE2อาจมีบทบาทในการป้องกันโรค AD [ 88 ]ดังนั้น จีโนไทป์ที่มีความเสี่ยงต่อโรคอัลไซเมอร์มากที่สุดและในวัยที่อายุน้อยกว่าคือ APOE4,4 เมื่อใช้จีโนไทป์ APOE3,3 เป็นเกณฑ์มาตรฐาน (โดยถือว่าบุคคลที่มีจีโนไทป์นี้มีความเสี่ยงระดับ 1.0) และสำหรับประชากรผิวขาวเท่านั้น บุคคลที่มีจีโนไทป์ APOE4,4 มีอัตราส่วนความเสี่ยง ( odds ratio ) 14.9 ที่จะเกิดโรคอัลไซเมอร์ บุคคลที่มีจีโนไทป์ APOE3,4 เผชิญกับอัตราส่วนความเสี่ยง 3.2 และบุคคลที่มีอัลลีล 2 และอัลลีล 4 อย่างละหนึ่งชุด (APOE2,4) มีอัตราส่วนความเสี่ยง 2.6 บุคคลที่มีอัลลีล 2 และอัลลีล 3 อย่างละหนึ่งชุด (APOE2,3) มีอัตราส่วนความเสี่ยง 0.6 บุคคลที่มีอัลลีล 2 สองชุด (APOE2,2) ก็มีอัตราส่วนความเสี่ยง 0.6 เช่นกัน[ 89 ]
| ความถี่อัลลีลของมนุษย์โดยประมาณทั่วโลกของ APOEในประชากรคอเคเชียน[ 89 ] | ||||
| อัลลีล | ε2 | ε3 | ε4 | |
|---|---|---|---|---|
| ความถี่ทั่วไป | 8.4% | 77.9% | 13.7% | |
| ความถี่ AD | 3.9% | 59.4% | 36.7% | |
แม้ว่า ApoE4 จะถูกพบว่าเพิ่มโอกาสที่บุคคลจะพัฒนาเป็นโรคอัลไซเมอร์อย่างมาก แต่การศึกษาในปี 2002 สรุปว่า ในบุคคลที่มีอัลลีล APOE ใดๆ ก็ตาม ระดับคอเลสเตอรอลรวมในเลือดสูงและความดันโลหิตสูงในช่วงวัยกลางคนเป็นปัจจัยเสี่ยงอิสระ ซึ่งเมื่อรวมกันแล้วสามารถเพิ่มความเสี่ยงที่บุคคลจะพัฒนาเป็นโรคอัลไซเมอร์ในภายหลังได้เกือบสามเท่า[ 81 ]จากการคาดการณ์ข้อมูลของพวกเขา นักวิจัยบางคนแนะนำว่าการลดระดับคอเลสเตอรอลในเลือดอาจลดความเสี่ยงของโรคอัลไซเมอร์ในบุคคลได้ แม้ว่าพวกเขาจะมีอัลลีล ApoE4 สองตัวก็ตาม ซึ่งจะช่วยลดความเสี่ยงจากโอกาสที่จะเป็นโรคอัลไซเมอร์เก้าหรือสิบเท่าลงเหลือเพียงสองเท่า[ 81 ]
ผู้หญิงมีแนวโน้มที่จะเป็นโรค AD มากกว่าผู้ชายในทุกช่วงอายุและจีโนไทป์ APOE ผู้หญิงที่มีอัลลีล ε4 ก่อนเป็นโรคจะมีภาวะการทำงานผิดปกติทางระบบประสาทมากกว่าผู้ชายอย่างมีนัยสำคัญ[ 90 ]
APOE-ε4เพิ่มความเสี่ยงไม่เพียงแต่ต่อโรคอัลไซเมอร์เท่านั้น แต่ยังรวมถึงภาวะสมองเสื่อมในโรคอัลฟา-ไซนูคลีนโนพาธีบริสุทธิ์ด้วย[ 91 ]อิทธิพลของAPOE -ε4 ต่อการฝ่อของฮิปโปแคมปัสได้รับการแนะนำว่ามีความเด่นชัดมากขึ้นในช่วงเริ่มต้นของโรคอัลไซเมอร์ในระยะที่ไม่รุนแรงก่อนที่จะเกิดการเสื่อมของระบบประสาทที่แพร่หลายมากขึ้น[ 46 ]
ด้วยการอนุมัติการบำบัดโรคอัลไซเมอร์ครั้งแรกโดยใช้แอนติบอดีโมโนโคลนอลต่อต้านอะไมลอยด์เบต้า ซึ่งช่วยชะลอการดำเนินของโรค การตรวจหาจีโนไทป์ APOE จึงมีความสำคัญในการประเมินความเสี่ยงของผลข้างเคียงต่อผู้ป่วยภายใต้การบำบัด ในเดือนพฤศจิกายน 2024 คณะกรรมการผลิตภัณฑ์ยาสำหรับมนุษย์ของสำนักงานยาแห่งยุโรปหลังจากขั้นตอนการตรวจสอบซ้ำ ได้มีความเห็นเชิงบวก โดยแนะนำให้ให้การอนุญาตทางการตลาดสำหรับผลิตภัณฑ์ยา Leqembi ซึ่งมีวัตถุประสงค์เพื่อรักษาโรคอัลไซเมอร์ระยะเริ่มต้นในผู้ที่ไม่มียีน apolipoprotein E ε4 (ApoE ε4) หรือผู้ที่มีอัลเลลต่างกัน[ 92 ] [ 93 ]ผู้ยื่นขอผลิตภัณฑ์ยานี้คือ Eisai GmbH [ 92 ]
อ่านเพิ่มเติม
- Ashford JW (2004). "ผลกระทบของจีโนไทป์ APOE ต่อการเริ่มเป็นโรคอัลไซเมอร์และระบาดวิทยา" วารสารประสาทวิทยาโมเลกุล23 (3): 157– 165. doi : 10.1385/JMN:23:3:157 . PMID 15181244 . S2CID 14864342 .
- Beffert U, Danik M, Krzywkowski P, Ramassamy C, Berrada F, Poirier J (กรกฎาคม 1998). "ชีววิทยาประสาทของอะโพลิโปโปรตีนและตัวรับในระบบประสาทส่วนกลางและโรคอัลไซเมอร์" Brain Research. Brain Research Reviews . 27 (2): 119– 142. doi : 10.1016/S0165-0173(98)00008-3 . PMID 9622609 . S2CID 28731779 .
- เบนเน็ต AM, Di Angelantonio E, Ye Z, Wensley F, Dahlin A, Ahlbom A, และ คณะ (กันยายน 2550). "ความสัมพันธ์ของจีโนไทป์ Apolipoprotein E กับระดับไขมันและความเสี่ยงหลอดเลือด" จามา . 298 (11): 1300– 1311. ดอย : 10.1001/ jama.298.11.1300 PMID 17878422 .
- Bocksch L, Stephens T, Lucas A, Singh B (ธันวาคม 2001). "อะโพลิโปโปรตีน E: เป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้สำหรับโรคหลอดเลือดแดงแข็ง" Current Drug Targets. โรคหัวใจและหลอดเลือดและโลหิตวิทยา 1 ( 2): 93– 106. doi : 10.2174/1568006013337944 . PMID 12769659 .
- de Knijff P, van den Maagdenberg AM, Frants RR, Havekes LM (1995). "ความหลากหลายทางพันธุกรรมของอะโพลิโปโปรตีน E และอิทธิพลต่อระดับไขมันและไลโปโปรตีนในพลาสมา" . Human Mutation . 4 (3): 178– 194. doi : 10.1002/humu.1380040303 . PMID 7833947 . S2CID 41959843 .
- Gunzburg MJ, Perugini MA, Howlett GJ (ธันวาคม 2007). "โครงสร้างพื้นฐานสำหรับการจดจำและการเชื่อมโยงของเส้นใยอะไมลอยด์โดยอะโพลิโปโปรตีน E ของมนุษย์"วารสารเคมีชีวภาพ 282 ( 49): 35831– 35841. doi : 10.1074/jbc.M706425200 . PMID 17916554 .
- Huang Y, Weisgraber KH, Mucke L, Mahley RW (2004). "อะโพลิโปโปรตีน E: ความหลากหลายของแหล่งกำเนิดเซลล์ คุณสมบัติเชิงโครงสร้างและชีวฟิสิกส์ และผลกระทบในโรคอัลไซเมอร์" วารสารประสาทวิทยาโมเลกุล 23 ( 3): 189– 204. doi : 10.1385/JMN:23:3:189 . PMID 15181247 . S2CID 40135107 .
- Itzhaki RF, Dobson CB, Shipley SJ, Wozniak MA (มิถุนายน 2547). "บทบาทของไวรัสและ APOE ในภาวะสมองเสื่อม". Annals of the New York Academy of Sciences . 1019 (1): 15– 18. Bibcode : 2004NYASA1019...15I . doi : 10.1196/annals.1297.003 . PMID 15246985. S2CID 28979273 .
- Kolbe D, da Silva NA, Dose J, Torres GG, Caliebe A, Krause-Kyora B และ คณะ (พฤษภาคม 2023) "การกระจายตัวของอัลลีลปัจจุบันของยีนอายุยืน APOE ในมนุษย์ในยุโรปสามารถอธิบายได้ส่วนใหญ่จากการผสมผสานในอดีต" Aging Cell . 22 (5) e13819. Wiley. doi : 10.1111/acel.13819 . PMC 10186601 . PMID 36951219 .
- Kolovou GD, Anagnostopoulou KK (สิงหาคม 2550). "ความหลากหลายทางพันธุกรรมของอะโพลิโปโปรตีนอี อายุ และโรคหลอดเลือดหัวใจ" Ageing Research Reviews . 6 (2): 94– 108. doi : 10.1016/j.arr.2006.11.001 . PMID 17224309 . S2CID 35607578 .
- Lambert JC, Amouyel P (สิงหาคม 2550). "ความหลากหลายทางพันธุกรรมของโรคอัลไซเมอร์: ความซับซ้อนและความก้าวหน้า" Psychoneuroendocrinology . 32 (Suppl 1): S62– S70. doi : 10.1016/j.psyneuen.2007.05.015 . PMID 17659844 . S2CID 8114580 .
- Liu CC, Liu CC, Kanekiyo T, Xu H, Bu G (กุมภาพันธ์ 2013). "อะโพลิโปโปรตีน E และโรคอั ลไซเมอร์: ความเสี่ยง กลไก และการรักษา" Nature Reviews. Neurology . 9 (2): 106– 118. doi : 10.1038/nrneurol.2012.263 . PMC 3726719. PMID 23296339 .
- Mahley RW, Ji ZS (มกราคม 1999). "การเผาผลาญไลโปโปรตีนที่เหลืออยู่: เส้นทางสำคัญที่เกี่ยวข้องกับเฮปารานซัลเฟตโปรตีโอไกลแคนบนพื้นผิวเซลล์และอะโปไลโปโปรตีน E"วารสารวิจัยไขมัน 40 ( 1): 1– 16. doi : 10.1016/S0022-2275(20)33334-4 . PMID 9869645 .
- Mahley RW, Rall SC (2002). "Apolipoprotein E: มากกว่าโปรตีนขนส่งไขมัน" . Annual Review of Genomics and Human Genetics . 1 (1): 507– 537. doi : 10.1146/annurev.genom.1.1.507 . PMID 11701639 .
- Mahley RW (เมษายน 1988). "อะโพลิโปโปรตีน E: โปรตีนขนส่งคอเลสเตอรอลที่มีบทบาทเพิ่มมากขึ้นในชีววิทยาของเซลล์". Science . 240 (4852): 622– 630. Bibcode : 1988Sci...240..622M . doi : 10.1126/science.3283935 . PMID 3283935 .
- Masterman T, Hillert J (มิถุนายน 2547). "การสแกนที่บ่งบอก: APOE epsilon4 ในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง" The Lancet. Neurology . 3 (6): 331. doi : 10.1016/S1474-4422(04)00763-X . PMID 15157846 . S2CID 54404547 .
- โมริยามะ เค, ซาซากิ เจ, มัตสึนากะ เอ, อาราคาวะ เอฟ, ทาคาดะ วาย, อารากิ เค และ คณะ (กันยายน 2535). "Apolipoprotein E1 Lys-146 ---- Glu ที่มีภาวะไขมันในเลือดสูงประเภท III" Biochimica และ Biophysica Acta . 1128 (1): 58– 64. ดอย : 10.1016/0005-2760(92)90257-V . PMID1356443 .
- Parasuraman R, Greenwood PM, Sunderland T (เมษายน 2545). "ยีนอะโพลิโปโปรตีน E ความสนใจ และการทำงานของสมอง" . Neuropsychology . 16 (2): 254– 274. doi : 10.1037/0894-4105.16.2.254 . PMC 1350934 . PMID 11949718 .
- Raber J (2007). "บทบาทของอะโพลิโปโปรตีน E ในความวิตกกังวล" . Neural Plasticity . 2007 91236. doi : 10.1155/2007/91236 . PMC 1940061 . PMID 17710250 .
- Roses AD, Einstein G, Gilbert J, Goedert M, Han SH, Huang D และ คณะ (มกราคม 1996). "หลักฐานทางสัณฐานวิทยา ชีวเคมี และพันธุกรรมที่สนับสนุนผลของอะโพลิโปโปรตีน E ต่อการเผาผลาญไมโครทูบูลาร์" Annals of the New York Academy of Sciences . 777 (1): 146– 157. Bibcode : 1996NYASA.777..146R . doi : 10.1111/j.1749-6632.1996.tb34413.x . PMID 8624078 . S2CID 9145181 .
- Strittmatter WJ, Roses AD (พฤษภาคม 1995). "อะโพลิโปโปรตีน E และโรคอัลไซเมอร์" . วารสาร Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 92 (11): 4725– 4727. Bibcode : 1995PNAS...92.4725S . doi : 10.1073/pnas.92.11.4725 . PMC 41779 . PMID 7761390 .
- Utermann G, Pruin N, Steinmetz A (มกราคม 1979). "โพลีมอร์ฟิซึมของอะโพลิโปโปรตีน E. III. ผลของตำแหน่งยีนโพลีมอร์ฟิกเดี่ยวต่อระดับไขมันในพลาสมาของมนุษย์" พันธุศาสตร์คลินิก 15 ( 1): 63– 72. doi : 10.1111/j.1399-0004.1979.tb02028.x . PMID 759055 . S2CID 34127430 .
- Ye J (สิงหาคม 2550). "การพึ่งพาเส้นทางการเผาผลาญคอเลสเตอรอลของโฮสต์สำหรับวงจรชีวิตของไวรัสตับอักเสบซี" PLOS Pathogens 3 ( 8) e108. doi : 10.1371/journal.ppat.0030108 . PMC 1959368 . PMID 17784784 .
ลิงก์ภายนอก
- Apolipoproteins+E ที่ หัวข้อทางการแพทย์(MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
- หน้าแสดงตำแหน่งจีโนม APOEของมนุษย์และ รายละเอียดเกี่ยวกับยีน APOEในUCSC Genome Browser
- ภาพรวมของข้อมูลโครงสร้างทั้งหมดที่มีอยู่ในPDB สำหรับUniProt : P02649 (Apolipoprotein E) ที่PDBe- KB