ตัวรับไวรัสค็อกแซคกีและไวรัสอะดีโน
ตัวรับค็อกแซคกีไวรัสและอะดีโนไวรัส ( CAR ) เป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนCXADR [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] โปรตีนที่เข้ารหัสโดยยีนนี้เป็นตัวรับเมม เบรนชนิดที่ 1 สำหรับ ไวรัสค็อกแซคกีกลุ่ม Bและอะดีโนไวรัสกลุ่ม ย่อย C โปรตีน CAR ถูกแสดงออกในเนื้อเยื่อหลายชนิด รวมถึงหัวใจสมองและโดยทั่วไปแล้วเซลล์เยื่อบุผิวและ เซลล์บุผนังหลอดเลือด ใน กล้ามเนื้อหัวใจ CAR จะอยู่บริเวณ โครงสร้าง แผ่นเชื่อมต่อระหว่างเซลล์ ซึ่งเชื่อมต่อเซลล์ กล้ามเนื้อหัวใจ ที่อยู่ติดกัน ทั้งทางไฟฟ้าและทางกลCAR มีบทบาทสำคัญในการเกิดโรคกล้ามเนื้อหัวใจอักเสบโรคกล้ามเนื้อหัวใจห้องล่างขยายตัวและความเสี่ยงต่อภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะหลังจากกล้ามเนื้อหัวใจตายหรือกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดนอกจากนี้ ไอโซฟอร์มของ CAR (CAR-SIV) เพิ่งถูกระบุในไซโตพลาสมของเซลล์เบต้าในตับอ่อน มีการเสนอแนะว่า CAR-SIV อาศัยอยู่ในเม็ดที่หลั่งอินซูลินและอาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับการติดเชื้อไวรัสของเซลล์เหล่านี้[ 8 ]
โครงสร้าง
โปรตีน CAR ของมนุษย์มีน้ำหนักโมเลกุลตามทฤษฎี 40.0 kDa และประกอบด้วยกรดอะมิโน 365 ตัว[ 9 ]ยีน CAR ของมนุษย์ (CXADR) พบอยู่บนโครโมโซม 21 การตัดต่อทางเลือกเป็นที่ทราบกันว่าทำให้เกิดรูปแบบการตัดต่ออย่างน้อย 2 รูปแบบที่เรียกว่า hCAR1 และ hCAR2 ซึ่งแต่ละรูปแบบประกอบด้วยเอ็กซอนอย่างน้อย 7 ตัว ยีนเทียมของยีนนี้พบอยู่บนโครโมโซม 15, 18 และ 21 [ 7 ]
CAR เป็นโปรตีนที่ยึดติดกับเยื่อหุ้มเซลล์ มี โดเมนภายนอกเซลล์คล้ายIgสอง โดเมน โดเมน ภายในเยื่อหุ้ม เซลล์ โดเมน ภายใน ไซ โตพลาสซึม และ ตำแหน่ง ไกลโคซิเลชันแบบ N-linked สอง ตำแหน่ง CAR ประกอบด้วย ลูปที่ เชื่อมด้วยพันธะไดซัลไฟด์ สอง ลูป (เรซิเดิว 35–130 และ 155–220) [ 6 ]ส่วนปลาย Nประกอบด้วยโดเมนภายนอกเซลล์สองโดเมน (D1 และ D2) D1 อยู่ห่างจากเยื่อหุ้มเซลล์มากที่สุดและมี โครงสร้าง คล้าย V/Igในขณะที่ D2 อยู่ใกล้เยื่อหุ้มเซลล์มากกว่า หาง ไซโตพลาสซึมของ CAR ประกอบด้วยกรดอะมิโนG S I Vซึ่งมีลักษณะเป็นโมทีฟการจับ PDZ คลาส 1 สำหรับการโต้ตอบกับโปรตีนที่มีโดเมนPDZ [ 10 ]
พบว่าโปรตีนนี้แสดงออกในบริเวณต่างๆ ของร่างกาย รวมถึงหัวใจสมองและโดยทั่วไปแล้วเซลล์เยื่อบุผิวและเซลล์ บุผนังหลอดเลือด นอกจากนี้ การแสดงออกของ CAR ไม่พบในเซลล์ปกติหรือเซลล์มะเร็ง การแสดงออกของ CAR ในเซลล์บุผนังหลอดเลือดสามารถควบคุมได้ด้วยการรักษาด้วยยา[ 11 ] [ 12 ]
การทำงาน
ทำหน้าที่เป็น โมเลกุล ยึดเกาะเซลล์ แบบโฮโมฟิลิกและเฮเทอโรฟิลิก ผ่านปฏิสัมพันธ์กับ ไกลโคโปรตีนเมทริก ซ์นอกเซลล์เช่นไฟโบรเนกติน อะกรินลามินิน-1และเทนาซิน-อาร์[ 13 ]
หัวใจ
CAR มีความสำคัญต่อการพัฒนาตามปกติของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจการแสดงออกของ CAR มีระดับสูงในเนื้อเยื่อที่กำลังพัฒนา รวมถึงหัวใจและสมอง หลังคลอดจะมีการแสดงออกในเซลล์เยื่อบุผิวและในกล้ามเนื้อหัวใจ ของผู้ใหญ่ จะมีการกระจายตัวอยู่ที่แผ่นเชื่อมต่อระหว่างเซลล์ [ 14 ] การกำจัด CAR ออกไปจะทำให้ตัวอ่อนของหนูตายภายในวันที่ 11.5 ซึ่งสัมพันธ์กับ ความผิดปกติ ของกล้ามเนื้อหัวใจ อย่างรุนแรง รวมถึงภาวะหัวใจห้อง ซ้ายโต ความผิด ปกติของลิ้น ไซนัสเอเทรียลอาการ บวมน้ำ ในเยื่อหุ้ม หัวใจ เลือดออกในช่องอก การ เสื่อมสภาพของผนังกล้าม เนื้อหัวใจการตายของเซลล์เฉพาะบริเวณ ความหนาแน่นลดลงและการจัดระเบียบของไมโอไฟบริล ผิด ปกติ และไมโทคอนเดรีย ขยายใหญ่ ขึ้น[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] การลบ CAR เฉพาะ ในเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจหลังจากวันที่ 11 ของตัวอ่อนไม่มีผลกระทบที่สังเกตได้ต่อการพัฒนาและชีวิตหลังคลอด ซึ่งบ่งชี้ว่า CAR มีความสำคัญในช่วงเวลาหนึ่งของการพัฒนาหัวใจ[ 17 ]
จากการศึกษาโดยใช้ทรานส์เจเนซิส เป็นที่ชัดเจนว่าหน้าที่ของ CAR ที่แผ่นเชื่อมต่อระหว่างเซลล์ในกล้ามเนื้อหัวใจมีความสำคัญต่อการทำงานของหัวใจตามปกติ การกำจัด CAR เฉพาะในหัวใจทำให้เกิดการปิดกั้นระดับแรกหรือการปิดกั้นอย่างสมบูรณ์ในการนำไฟฟ้าในปม AVซึ่งสอดคล้องกับการสูญเสียคอนเน็กซิน-45ที่จุดเชื่อมต่อระหว่างเซลล์บน เยื่อหุ้มซาร์ โคเลมมาของ เซลล์ ปม AVในที่สุดหนูจะเกิดโรคกล้ามเนื้อหัวใจที่เกี่ยวข้องกับ การจัดระเบียบ แผ่นเชื่อมต่อระหว่างเซลล์ ผิดปกติ และการสูญเสีย การแสดงออกของ เบต้า-แคเทนินและZO-1 ในเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ การศึกษายังแสดงให้เห็นว่า CAR และคอนเน็กซิน-45สร้างโปรตีนคอมเพล็กซ์ที่ต้องใช้โมทีฟการจับ PDZบน CAR สำหรับการสร้างที่เหมาะสม ยิ่งไปกว่านั้น CAR ยังจำเป็นสำหรับการกำหนดตำแหน่งปกติของคอนเน็กซิน-45เบต้า-แคเทนินและZO-1ที่แผ่นเชื่อมต่อระหว่างเซลล์[ 18 ]
การศึกษาจากหัวใจมนุษย์แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของCXADR mRNA ที่ต่ำกว่า นั้นเกี่ยวข้องกับอัลลีลเสี่ยงที่โครโมโซม 21q21 ซึ่งอาจทำให้หัวใจมีแนวโน้มที่จะเกิดภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะได้ เพื่อแยกแยะกลไกพื้นฐาน หัวใจจากหนู CAR knockout แบบ heterozygous ที่ได้รับภาวะขาดเลือดในกล้ามเนื้อ หัวใจเฉียบพลันได้รับการประเมินและแสดงให้เห็นถึงการนำไฟฟ้าของหัวใจห้องล่างที่ช้าลง การเกิดภาวะ หัวใจเต้นผิดจังหวะ ของหัวใจห้องล่าง ที่เร็ว ขึ้น และความไวต่อภาวะหัวใจ เต้นผิดจังหวะที่เพิ่มขึ้น ผลการค้นพบเหล่านี้สอดคล้องกับการลดลงของขนาดของกระแสโซเดียมที่แผ่นเชื่อมต่อระหว่างเซลล์ CAR ตกตะกอนร่วมกับ NaV1.5 ซึ่งอาจเป็นกลไกที่เชื่อมโยงกับผลการค้นพบนี้[ 19 ]
ระบบประสาทและระบบน้ำเหลือง
CAR มีการแสดงออกอย่างมากในระบบประสาทส่วนกลางที่กำลังพัฒนา ซึ่งเชื่อกันว่าทำหน้าที่ควบคุม การเจริญเติบโต ของเส้นประสาทนอกจากนี้ ยังสามารถตรวจพบการแสดงออกของ CAR ได้อย่างง่ายดายในระบบประสาทของผู้ใหญ่[ 13 ]
นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่า CAR มีความสำคัญต่อการพัฒนาหลอดน้ำเหลืองและการสร้างจุดเชื่อมต่อระหว่างเซลล์เยื่อบุ หลอดน้ำเหลือง [ 20 ]
ความสำคัญทางคลินิก
CAR เป็นตัวรับสำหรับทั้งไวรัส Coxsackie Bและอะดีโนไวรัส 2 และ 5 ซึ่งมีโครงสร้างที่แตกต่างกัน[ 5 ]
ในผู้ป่วยที่มีภาวะกล้ามเนื้อหัวใจอักเสบหรือภาวะกล้ามเนื้อหัวใจห้องล่างขยายตัวพบว่ามีกรดนิวคลีอิกของไวรัสCoxsackie B2 ใน ปริมาณสูง ใน ตัวอย่างชิ้นเนื้อกล้ามเนื้อหัวใจ[ 21 ]นอกจากนี้ยังตรวจพบดีเอ็นเอจีโนมของอะดีโนไวรัสในชิ้นเนื้อกล้ามเนื้อหัวใจของผู้ป่วยที่มีภาวะกล้าม เนื้อหัวใจ ผิดปกติที่ไม่ทราบสาเหตุ หรือ การทำงาน ของหัวใจห้องล่าง ซ้ายบกพร่อง โดยไม่ทราบสาเหตุ[ 22 ]ผู้ป่วยที่เสียชีวิตกะทันหันจากภาวะกล้ามเนื้อหัวใจ ขาดเลือดเฉียบพลัน มีสัดส่วน การติดเชื้อ ไวรัส Coxsackie B ที่ใช้งานอยู่สูงกว่า เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม ซึ่งสอดคล้องกับการรบกวนตำแหน่งของไดสโทรฟิน ในซาร์ โคเล มมา แสดงให้เห็นว่า การติดเชื้อ เอนเทอโรไวรัสอาจทำให้ผลลัพธ์ของผู้ป่วยที่มีภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดเฉียบพลัน แย่ลง [ 23 ]
บทบาทของ CAR ใน ความเสี่ยงต่อ ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะและภาวะหัวใจห้องล่างสั่นพลิ้วหลังกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดได้รับการแสดงให้เห็นแล้วว่าCXADRอยู่ใกล้กับตำแหน่ง 21q21 ซึ่งมีความเกี่ยวข้องอย่างมากกับความเสียหายเหล่านี้[ 19 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]
ปฏิสัมพันธ์
CAR ได้รับการแสดงให้เห็นว่ามีปฏิสัมพันธ์กับ: MAGI-1b , [ 10 ] PICK1 , [ 10 ] PSD-95 , [ 10 ] ZO-1 , [ 27 ] NaV1.5 [ 19 ]
อ่านเพิ่มเติม
- Carson SD (2002). "ตัวรับสำหรับไวรัสค็อกแซคกีกลุ่ม B และอะดีโนไวรัส: CAR". Reviews in Medical Virology . 11 (4): 219– 226. doi : 10.1002/rmv.318 . PMID 11479928 . S2CID 35441954 .
- Selinka HC, Wolde A, Sauter M, Kandolf R, Klingel K (พฤษภาคม 2547). "ปฏิสัมพันธ์ระหว่างไวรัสและตัวรับของไวรัสค็อกแซคกีบีและอิทธิพลที่คาดการณ์ได้ต่อการติดเชื้อในหัวใจ" Medical Microbiology and Immunology . 193 ( 2– 3): 127– 131. doi : 10.1007/s00430-003-0193-y . PMID 12920584 . S2CID 21083098 .
- Carson SD, Chapman NN, Tracy SM (เมษายน 1997). "การทำให้บริสุทธิ์ของตัวรับค็อกแซคกีไวรัส B ที่คาดว่าจะเป็นไปได้จากเซลล์ HeLa" Biochemical and Biophysical Research Communications . 233 (2): 325– 328. Bibcode : 1997BBRC..233..325C . doi : 10.1006/bbrc.1997.6449 . PMID 9144533 .
- Bergelson JM, Krithivas A, Celi L, Droguett G, Horwitz MS, Wickham T, และ คณะ (มกราคม 2541). "Murine CAR homolog เป็นตัวรับไวรัส coxsackie B และ adenoviruses " วารสารไวรัสวิทยา . 72 (1): 415– 419. ดอย : 10.1128/JVI.72.1.415-419.1998 . PMC 109389 . PMID9420240 .
- Fechner H, Haack A, Wang H, Wang X, Eizema K, Pauschinger M และ คณะ (กันยายน 1999) "การแสดงออกของตัวรับไวรัสค็อกแซคกีอะดีโนและอัลฟาวี-อินทิกรินไม่สัมพันธ์กับการกำหนดเป้าหมายของอะดีโนเวกเตอร์ในร่างกาย ซึ่งบ่งชี้ถึงอุปสรรคทางกายวิภาคของเวกเตอร์"การบำบัดด้วยยีน6 (9): 1520– 1535. doi : 10.1038/sj.gt.3301030 . PMID 10490761 .
- Bowles KR, Gibson J, Wu J, Shaffer LG, Towbin JA, Bowles NE (ตุลาคม 1999). "การจัดระเบียบจีโนมและตำแหน่งโครโมโซมของยีนตัวรับไวรัสค็อกแซคกีบี-อะดีโนไวรัสของมนุษย์" Human Genetics . 105 (4): 354– 359. doi : 10.1007/s004390051114 . PMID 10543405 .
- Bewley MC, Springer K, Zhang YB, Freimuth P, Flanagan JM (พฤศจิกายน 1999). "การวิเคราะห์โครงสร้างของกลไกการจับกันของอะดีโนไวรัสกับตัวรับเซลล์มนุษย์ CAR" Science (ต้นฉบับที่ส่งตีพิมพ์). 286 (5444). นิวยอร์ก, NY: 1579– 1583. doi : 10.1126/science.286.5444.1579 . PMID 10567268 .
- Tomko RP, Johansson CB, Totrov M, Abagyan R, Frisén J, Philipson L (กุมภาพันธ์ 2000). "การแสดงออกของตัวรับอะดีโนไวรัสและการโต้ตอบกับปุ่มไฟเบอร์"การวิจัยเซลล์เชิงทดลอง 255 ( 1): 47– 55. doi : 10.1006/excr.1999.4761 . PMID 10666333 .
- ฟาน ไรจ์ เอ็มเจ, โชอิน เอ, ฟาน เดอร์ ซานด์ เอช, แบร์เกลสัน เจเอ็ม, คูแซ็ค เอส (พฤศจิกายน 2000) "โครงสร้างไดเมอริกของโดเมน coxsackievirus และ adenovirus receptor D1 ที่ความละเอียด 1.7 A " โครงสร้าง . 8 (11) ลอนดอน: 1147– 1155 ดอย : 10.1016/S0969-2126(00) 00528-1 PMID 11080637 .
- Cohen CJ, Gaetz J, Ohman T, Bergelson JM (กรกฎาคม 2544). "หลายบริเวณภายในโดเมนไซโตพลาสมิกของตัวรับค็อกแซคกีไวรัสและอะดีโนไวรัสจำเป็นสำหรับการจัดเรียงแบบเบโซลาเทอรัล"วารสารชีวเคมี 276 ( 27): 25392– 25398. doi : 10.1074/jbc.M009531200 . PMID 11316797 .
- Noutsias M, Fechner H, de Jonge H, Wang X, Dekkers D, Houtsmuller AB และ คณะ (กรกฎาคม 2544) "ตัวรับไวรัสค็อกแซคกี-อะดีโนไวรัสของมนุษย์อยู่ร่วมกับอินทิกรินอัลฟา(v)เบตา(3) และอัลฟา(v)เบตา(5) บนซาร์โคเลมมาของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจและมีการเพิ่มขึ้นในโรคกล้ามเนื้อหัวใจห้องล่างขยายตัว: นัยสำคัญสำหรับการติดเชื้อไวรัสที่มีผลต่อหัวใจ" . Circulation . 104 (3): 275– 280. doi : 10.1161/01.cir.104.3.275 . PMID 11457744 .
- Thoelen I, Magnusson C, Tågerud S, Polacek C, Lindberg M, Van Ranst M (กันยายน 2544). "การระบุผลิตภัณฑ์การตัดต่อทางเลือกที่เข้ารหัสโดยยีนตัวรับค็อกแซคกี-อะดีโนไวรัสของมนุษย์" Biochemical and Biophysical Research Communications . 287 (1): 216– 222. Bibcode : 2001BBRC..287..216T . doi : 10.1006/bbrc.2001.5535 . PMID 11549277 .
- He Y, Chipman PR, Howitt J, Bator CM, Whitt MA, Baker TS และ คณะ (ตุลาคม 2544). "ปฏิสัมพันธ์ของค็อกแซคกีไวรัส B3 กับตัวรับค็อกแซคกีไวรัส-อะดีโนไวรัสแบบเต็มความยาว" Nature Structural Biology 8 ( 10): 874– 878. doi : 10.1038/nsb1001-874 . PMC 4152846 . PMID 11573093 .
- กฎหมาย LK, Davidson BL (มกราคม 2545) "ไฟเบอร์ Adenovirus serotype 30 ไม่เป็นสื่อกลางในการถ่ายทอดผ่านตัวรับ coxsackie-adenovirus " วารสารไวรัสวิทยา . 76 (2): 656– 661. ดอย : 10.1128/JVI.76.2.656-661.2002 . PMC 136819 . PMID11752156 .
- ฟาน ฮอฟ ดับเบิลยู, คริสตัล อาร์จี (มิถุนายน 2545) "การดัดแปลงกรดไขมันของ coxsackievirus และ adenovirus receptor " วารสารไวรัสวิทยา . 76 (12): 6382– 6386. ดอย : 10.1128/JVI.76.12.6382-6386.2002 . PMC 136239 . PMID12021372 .
- Walters RW, Freimuth P, Moninger TO, Ganske I, Zabner J, Welsh MJ (กันยายน 2545). "เส้นใยอะดีโนไวรัสขัดขวางการยึดเกาะระหว่างเซลล์ที่เกิดจาก CAR ทำให้ไวรัสหลุดรอดได้" . Cell . 110 (6): 789– 799. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00912-1 . PMID 12297051 . S2CID 7040236 .