อ่าน 10 นาที
ไซพีพี17เอ1
ไซโตโครม P450 17A1 ( สเตียรอยด์ 17α-โมโนออกซิเจเนส , 17α-ไฮดรอกซิเลส , 17-อัลฟา-ไฮดรอกซิเลส , 17,20-ไลเอส , 17,20-เดสโมเลส ) เป็น เอนไซม์ ประเภท ไฮดรอกซิเลส...
ไซพีพี17เอ1
| สเตียรอยด์ 17-อัลฟา-ไฮดรอกซิเลส/17,20 ไลเอส | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ตัวระบุ | |||||||||
| หมายเลข EC | 1.14.14.19 | ||||||||
| หมายเลข CAS | 9029-67-8 | ||||||||
| ชื่ออื่น | P450c17, CYP17A1, สเตียรอยด์ 17-อัลฟา-ไฮดรอกซิเลส/17,20 ไลเอส, CYPXVII, ไซโตโครม P450 17A1, ไซโตโครม P450 XVIIA1, ไซโตโครม P450-C17, ไซโตโครม P450, แฟมิลี 17, ซับแฟมิลี A, โพลีเปปไทด์ 1, สเตียรอยด์ 17-อัลฟา-โมโนออกซิเจเนส, ไซโตโครม P450c17, 4.1.2.30, 17-อัลฟา-ไฮดรอกซีโพรเจสเตอโรน อัลโดเลส, ไซโตโครม P450, ซับแฟมิลี XVII (สเตียรอยด์ 17-อัลฟา-ไฮดรอกซิเลส), สเตียรอยด์ 17 อัลฟา-ไฮดรอกซิเลส/17,20 ไลเอส, IPR033282 | ||||||||
| ฐานข้อมูล | |||||||||
| อินท์เอ็นซ์ | มุมมองของ IntEnz | ||||||||
| เบรนด้า | เบรนด้าเข้าร่วม | ||||||||
| เอ็กซ์แพซี่ | มุมมองของ NiceZyme | ||||||||
| เคกก์ | รายการ KEGG | ||||||||
| เมตาไซค์ | วิถีการเผาผลาญ | ||||||||
| ไพรแอม | ประวัติโดยย่อ | ||||||||
| โครงสร้างPDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| |||||||||
| ไซพีพี17เอ1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | CYP17A1 , CPT7, CYP17, P450C17, S17AH, ไซโตโครม P450 แฟมิลี 17 ซับแฟมิลี A สมาชิก 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | โอมิม : 609300 ; เอ็มจีไอ : 88586 ; โฮโมโลยีน : 73875 ; การ์ดยีน : CYP17A1 ; OMA : CYP17A1 - ออโธโลจี | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| หมายเลข EC | 1.14.14.32 1.14.14.19, 1.14.14.32 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ไซโตโครม P450 17A1 ( สเตียรอยด์ 17α-โมโนออกซิเจเนส , 17α-ไฮดรอกซิเลส , 17-อัลฟา-ไฮดรอกซิเลส , 17,20-ไลเอส , 17,20-เดสโมเลส ) เป็นเอนไซม์ประเภทไฮดรอกซิเลสซึ่งในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนCYP17A1 บนโครโมโซม 10 [ 5 ] มันถูกแสดงออกอย่างแพร่หลายในเนื้อเยื่อและเซลล์หลายประเภท รวมถึงโซนาเรติคูลาริสและโซนาฟาสซิคุลาตา (แต่ไม่ใช่โซนาโกลเมอรูโล ซา ) ของเปลือกต่อมหมวกไตตลอดจนเนื้อเยื่อของอวัยวะสืบพันธุ์[ 6 ] [ 7 ]เอนไซม์นี้มีทั้งกิจกรรม 17α-hydroxylase และ 17,20-lyase และเป็นเอนไซม์สำคัญในวิถีการสร้างสเตียรอยด์ที่สร้างโปรเจสตินมิเนอรัลคอร์ติคอยด์ ก ลูโคคอร์ติคอยด์ แอ น โดรเจนและเอสโตรเจนโดยเฉพาะอย่างยิ่ง เอนไซม์นี้จะออกฤทธิ์ต่อเพรกเนโนโลนและโปรเจสเตอโรนเพื่อเพิ่ม หมู่ ไฮดรอกซิล (-OH) ที่ตำแหน่งคาร์บอน 17 (C17) ของวงแหวน D ของสเตียรอยด์ (กิจกรรม 17α-hydroxylase, EC 1.14.14.19 ) หรือออกฤทธิ์ต่อ17α-hydroxyprogesteroneและ17α-hydroxypregnenoloneเพื่อแยกโซ่ข้างออกจากนิวเคลียสของสเตียรอยด์ (กิจกรรม 17,20- lyase , EC 1.14.14.32 ) [ 7 ]
โครงสร้าง
ยีน
ยีนCYP17A1อยู่บนโครโมโซม 10 ที่แถบ 10q24.3 และประกอบด้วยเอ็กซอน 8 เอ็กซอน [ 5 ] ซีดีเอ็นเอของยีนนี้มีความยาว 1527 bp [ 8 ] ยีนนี้เข้ารหัสเอนไซม์ใน กลุ่ม ไซโตโครม P450โปรตีนไซโตโครม P450 โดยทั่วไปถือว่าเป็นโมโนออกซิเจ เนส ที่เร่งปฏิกิริยาหลายอย่างที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญยาและการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลสเตียรอยด์และไขมัน อื่นๆ รวมถึงการแตกพันธะคาร์บอน-คาร์บอนที่น่าทึ่งซึ่งเร่งปฏิกิริยาโดยเอนไซม์นี้
ยีนCYP17A1อาจมีรูปแบบที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรคหลอดเลือดหัวใจ[ 9 ]
โปรตีน
CYP17A1 เป็นโปรตีนขนาด 57.4 kDaที่อยู่ในตระกูลไซโตโครม P450 [ 10 ] [ 11 ]โปรตีนที่เข้ารหัสโดย cDNA ประกอบด้วยกรดอะมิโน 508 โมเลกุลในฐานะเอนไซม์ CYP17A1 มีไซต์ออกฤทธิ์ที่เชื่อมโยงกับ กลุ่มโปรสเตติก ฮีมเพื่อเร่งปฏิกิริยาการสังเคราะห์ทางชีวภาพ[ 8 ]จากโครงสร้างที่ทราบในขณะที่จับกับสารยับยั้งสเตียรอยด์ สองชนิด ได้แก่ อะบิ ราเทอโรนและกาเลเทอโรน CYP17A1 มีโครงสร้างไซโตโครม P450 แบบแคนอนิกที่มีอยู่ในเอนไซม์ P450 ที่ซับซ้อนอื่นๆ ที่มีส่วนร่วมใน การสร้าง สเตียรอยด์หรือ การเผาผลาญ คอเลสเตอรอลแม้ว่าจะวางแนวลิแกนด์สเตียรอยด์ไปทางเกลียว F และ G ซึ่งตั้งฉากกับกลุ่มฮีม แทนที่จะเป็นแผ่น β1 ก็ตาม[ 12 ] [ 13 ]
การแสดงออก
พบการแสดงออก ของ CYP17A1 ใน เนื้อเยื่อสร้างสเตียรอยด์ แบบดั้งเดิมทั้งหมด ยกเว้นรกรวมถึงโซนาเรติคูลาริสและโซนาฟาสซิคุลาตาของ เปลือก ต่อมหมวกไตเซลล์เลย์ดิกของอัณฑะเซลล์ธีคาลของรังไข่และเมื่อไม่นานมานี้ ในเซลล์แกรนูโลซาที่ลูที ไนซ์ ในฟอลลิเคิลรังไข่ [ 14 ]นอกจากเนื้อเยื่อสร้างสเตียรอยด์แบบดั้งเดิมแล้ว ยังตรวจพบ CYP17A1 ในหัวใจไตและเนื้อเยื่อไขมัน อีก ด้วย[ 14 ]ในทารกใน ครรภ์ มีรายงานว่าพบ CYP17A1 ในไต ต่อมไทมัสและม้าม[ 14 ]
การทำงาน
CYP17A1 เป็นสมาชิกของ เอนไซม์ตระกูล ไซโตโครม P450ที่อยู่ในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมโปรตีนในตระกูลนี้เป็นโมโนออกซิเจเนสที่เร่งปฏิกิริยาการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลสเตียรอยด์และลิปิดอื่นๆ และมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญยา[ 5 ] CYP17A1 มีทั้งกิจกรรม 17α-ไฮดรอกซิเลส ( EC 1.14.14.19 ) และกิจกรรม 17,20-ไลเอส ( EC 1.14.14.32 ) กิจกรรม 17α-hydroxylase ของ CYP17A1 จำเป็นสำหรับการสร้างกลูโคคอร์ติคอยด์เช่น คอร์ติซอล แต่กิจกรรม hydroxylase และ 17,20-lyase ของ CYP17A1 จำเป็นสำหรับการผลิต สเตียรอยด์เพศ แอนโดรเจนและ เอส โตรเจนโดยการเปลี่ยน17α-hydroxypregnenoloneเป็นdehydroepiandrosterone (DHEA) [ 15 ] การกลายพันธุ์ในยีนนี้เกี่ยวข้องกับภาวะขาดสเตียรอยด์-17α-hydroxylase เพียงอย่างเดียว ภาวะขาด 17α-hydroxylase/17,20-lyase ภาวะ เพศ กำกวมเทียมและภาวะต่อมหมวกไตโตเกิน[ 5 ]
นอกจากนี้ กิจกรรม 17,20-lyase ยังขึ้นอยู่กับไซโตโครมP450 ออกซิโดรีดักเทส (POR) ไซโตโครม b5 (CYB5) และการฟอสโฟรีเลชัน [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] ไซโตโครม b5 ทำหน้าที่เป็นตัวอำนวยความสะดวกสำหรับกิจกรรม 17,20-lyase ของ CYP17A1 และสามารถบริจาคอิเล็กตรอนตัวที่สองให้กับ P450 บางตัว ในมนุษย์ การผลิตเทสโทสเตอโรนผ่านเพรกเนโนโลนไปเป็น 17-OHPreg และ DHEA โดย CYP17A1 ต้องใช้ POR [ 19 ] [ 20 ]โปรตีน CYP17A1 ของมนุษย์จะ ถูกฟอสโฟ รีเลชันบนหมู่เซรินและทรีโอนีนโดยโปรตีนไคเนสที่ขึ้นอยู่กับ cAMPการฟอสโฟรีเลชันของโปรตีนจะเพิ่มกิจกรรม 17,20-lyase ในขณะที่การดีฟอสโฟรีเลชันจะกำจัดกิจกรรมนี้ไปโดยสิ้นเชิง[ 18 ]
ความสำคัญทางคลินิก
การกลายพันธุ์ในยีนนี้เกี่ยวข้องกับภาวะต่อมหมวกไตทำงานเกินแต่ กำเนิดชนิดหายาก โดยเฉพาะภาวะขาดเอนไซม์ 17α-hydroxylase/17,20-lyaseและ ภาวะขาด เอนไซม์17,20-lyase เพียงอย่างเดียว[ 21 ]
ในมนุษย์ ยีน CYP17A1 เกี่ยวข้องกับผลกระทบต่อต่อมไร้ท่อและการเผาผลาญฮอร์โมนสเตียรอยด์เป็นส่วนใหญ่[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]นอกจากนี้ การกลายพันธุ์ในยีน CYP17A1 ยังเกี่ยวข้องกับภาวะต่อมหมวกไตทำงานเกินแต่กำเนิดชนิดหา ยาก โดยเฉพาะอย่างยิ่งภาวะขาด 17α-hydroxylase/17,20-lyase และภาวะขาด 17,20-lyase เพียงอย่างเดียว โดยรวมแล้ว CYP17A1 เป็นเป้าหมายสำคัญสำหรับการยับยั้งในการรักษาโรคมะเร็งต่อมลูกหมาก เนื่องจากผลิตแอนโดรเจนซึ่งจำเป็นต่อการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง[ 25 ] [ 26 ]การลดลงของกิจกรรมเอนไซม์ CYP17A1 เกี่ยวข้องกับภาวะมีบุตรยากเนื่องจากภาวะ hypogonadotropic hypogonadism ในเพศหญิง การสร้างฟอลลิเคิลจะหยุดชะงัก ในขณะที่ในเพศชาย อัณฑะจะฝ่อลงพร้อมกับการเพิ่มจำนวนของเซลล์ระหว่างเซลล์และการสร้างอสุจิหยุดชะงัก แม้ว่าโดยทั่วไปจะไม่มีการตกไข่ แต่ก็มีรายงานบางกรณีของผู้หญิงที่มีภาวะขาดเอนไซม์ 17α-hydroxylase ที่มีประจำเดือนครั้งแรกตามธรรมชาติโดยมีรอบประจำเดือน[ 27 ]
ตัวบ่งชี้ทางคลินิก
การศึกษาคะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมแบบหลายตำแหน่งโดยอิงจากการรวมกันของ 27 ตำแหน่ง รวมถึงยีน CYP17A1 ระบุบุคคลที่มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจทั้งครั้งแรกและครั้งซ้ำ ตลอดจนได้รับประโยชน์ทางคลินิกที่เพิ่มขึ้นจากการรักษาด้วยสแตติน การศึกษานี้อิงจากการศึกษากลุ่มประชากรในชุมชน (การศึกษา Malmo Diet and Cancer) และการทดลองแบบสุ่มควบคุมเพิ่มเติมอีกสี่ครั้งของกลุ่มประชากรป้องกันขั้นต้น (JUPITER และ ASCOT) และกลุ่มประชากรป้องกันขั้นทุติยภูมิ (CARE และ PROVE IT-TIMI 22) [ 9 ]
ในฐานะเป้าหมายของยา
สารยับยั้ง CYP17A1
ในปี 2554 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติยา abiraterone ซึ่งเป็นสารยับยั้ง CYP17A1 ที่มีโครงสร้างสเตียรอยด์คล้ายกับสารตั้งต้นของ CYP17A1 ในร่างกาย ร่วมกับprednisoneสำหรับการรักษาโรคมะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อการตัดอัณฑะ Abiraterone มีโครงสร้างคล้ายกับสารตั้งต้นของเอนไซม์ไซโตโครม P450 อื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการสร้างสเตียรอยด์ และการรบกวนอาจก่อให้เกิดผลข้างเคียงได้ การใช้ โครงสร้าง ที่ไม่ใช่สเตียรอยด์คาดว่าจะช่วยให้สามารถออกแบบสารประกอบที่ทำปฏิกิริยากับ CYP17A1 ได้อย่างเลือกสรรมากขึ้น[ 26 ]สารยับยั้งเอนไซม์ CYP17A1 ที่มีประสิทธิภาพเป็นแนวป้องกันสุดท้ายต่อการสร้างแอนโดรเจนผิดที่ในมะเร็งต่อมลูกหมากขั้นสูง[ 28 ]
ยาอะบิราเทอโรนอะซิเตตซึ่งใช้ในการรักษาโรคมะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อการตัดอัณฑะจะยับยั้งการสังเคราะห์แอนโดรเจนโดยการยับยั้งเอนไซม์ CYP17A1 อะบิราเทอโรนอะซิเตตจะจับกับบริเวณออกฤทธิ์ของเอนไซม์[ 29 ]และประสานกับ เหล็ก ฮีมผ่านไนโตรเจนไพริดีน เลียนแบบสารตั้งต้น[ 30 ]
ตั้งแต่ปี 2014 กาเลเทอโรนอยู่ใน ขั้นตอน การทดลองทางคลินิกเฟส III สำหรับมะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อการตัดอัณฑะ[ 31 ]
คีโตโคนาโซลเป็นสารยับยั้ง CYP17A1 รุ่นเก่า ที่ปัจจุบันไม่ค่อยได้ใช้แล้ว อย่างไรก็ตาม คีโตโคนาโซลยับยั้ง CYP17A1 แบบแข่งขัน ดังนั้นประสิทธิภาพของมันจึงขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของคีโตโคนาโซล ซึ่งแตกต่างจากอะบิราเทอโรนอะซิเตตที่ยับยั้ง CYP17A1 อย่างถาวร (ไม่ใช่แบบแข่งขัน) เมื่อมันจับกับ CYP17A1 แล้ว
เซวิเทอโรเนล (VT-464) เป็นสารยับยั้ง CYP17A1 ชนิดใหม่ ซึ่งมีจุดมุ่งหมายเพื่อหลีกเลี่ยงการใช้ยากลูโคคอร์ติคอยด์ร่วมด้วย[ 32 ]ในช่วงทศวรรษ 2010 ได้มีการศึกษาทางคลินิกและแบบจำลองก่อนคลินิกหลายขั้นตอนในฐานะยาต้านมะเร็งต่อมลูกหมากหรือมะเร็งเต้านม[ 33 ] [ 34 ]
การสร้างสเตียรอยด์
 |
รูปภาพเพิ่มเติม
การกำหนดหมายเลขสเตียรอยด์
ดูเพิ่มเติม
อ่านเพิ่มเติม
- Miura K, Yasuda K, Yanase T, Yamakita N, Sasano H, Nawata H และคณะ (ตุลาคม 1996). "การกลายพันธุ์ของยีนไซโตโครม P-45017 อัลฟา (CYP17) ในผู้ป่วยชาวญี่ปุ่นที่เคยมีรายงานว่ามีภาวะไฮเปอร์อัลโดสเตอโรนิสม์ที่ตอบสนองต่อกลูโคคอร์ติคอยด์: พร้อมกับการทบทวนผู้ป่วยชาวญี่ปุ่นที่มีการกลายพันธุ์ของ CYP17"วารสารต่อมไร้ท่อและการเผาผลาญทางคลินิก 81 ( 10): 3797– 3801. doi : 10.1210/jcem.81.10.8855840 . PMID 8855840 .
- Miller WL, Geller DH, Auchus RJ (1999). "พื้นฐานระดับโมเลกุลของการขาดเอนไซม์ 17,20 ไลเอสแบบแยกเดี่ยว" Endocrine Research . 24 ( 3– 4): 817– 825. doi : 10.3109/07435809809032692 . PMID 9888582 .
- Strauss JF (พฤศจิกายน 2546). "ความคิดใหม่บางประการเกี่ยวกับพยาธิสรีรวิทยาและพันธุกรรมของกลุ่มอาการรังไข่หลายถุง" Annals of the New York Academy of Sciences . 997 (1): 42– 48. Bibcode : 2003NYASA.997...42S . doi : 10.1196/annals.1290.005 . PMID 14644808 . S2CID 23559461 .
- Haider SM, Patel JS, Poojari CS, Neidle S (กรกฎาคม 2553). "การสร้างแบบจำลองโมเลกุลของสารเชิงซ้อนยับยั้งและพลวัตของตำแหน่งออกฤทธิ์ของไซโตโครม P450 C17 ซึ่งเป็นเป้าหมายสำหรับการบำบัดมะเร็งต่อมลูกหมาก" วารสารชีววิทยาโมเลกุล 400 ( 5): 1078– 1098. doi : 10.1016/j.jmb.2010.05.069 . PMID 20595043 .
ลิงก์ภายนอก
- CYP17A1+โปรตีน+มนุษย์ ที่ หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
- ตำแหน่งจีโนมของยีน CYP17A1ในมนุษย์และรายละเอียดของยีนCYP17A1 ใน UCSC Genome Browser
สรุปเนื้อหา
ข้อมูลสำคัญจากบทความ
ข้อมูลสำคัญเกี่ยวกับ ไซพีพี17เอ1
ไซโตโครม P450 17A1 ( สเตียรอยด์ 17α-โมโนออกซิเจเนส , 17α-ไฮดรอกซิเลส , 17-อัลฟา-ไฮดรอกซิเลส , 17,20-ไลเอส , 17,20-เดสโมเลส ) เป็น เอนไซม์ ประเภท ไฮดรอกซิเลส...
ยีน
ยีน CYP17A1 อยู่บนโครโมโซม 10 ที่แถบ 10q24.3 และประกอบด้วยเอ็กซอน 8 เอ็กซอน [ 5 ] ซี ดีเอ็นเอ ของ ยีนนี้มีความยาว 1527 bp [ 8 ] ยีน นี้เข้ารหัสเอนไซม์ใน กลุ่ม ไซโตโครม P450 โปรตีนไซโตโครม P450 โดยทั่วไปถือว่าเป็น โมโนออกซิเจ เนส...
โปรตีน
CYP17A1 เป็นโปรตีนขนาด 57.4 kDa ที่อยู่ในตระกูลไซโตโครม P450 [ 10 ] [ 11 ] โปรตีนที่เข้ารหัสโดย cDNA ประกอบด้วยกรด อะมิโน 508 โมเลกุล ในฐานะเอนไซม์ CYP17A1 มี ไซต์ออกฤทธิ์ ที่เชื่อมโยงกับ กลุ่มโปรสเตติก ฮีม เพื่อเร่งปฏิกิริยาการสังเคราะห์ทางชีวภาพ [ 8 ]...
การแสดงออก
พบ การแสดงออก ของ CYP17A1 ใน เนื้อเยื่อ สร้างสเตียรอยด์ แบบดั้งเดิมทั้งหมด ยกเว้น รก รวมถึง โซนาเรติคูลาริส และ โซนาฟาสซิคุลาตา ของ เปลือก ต่อม หมวกไต เซลล์เลย์ดิก ของ อัณฑะ เซลล์ธีคาล ของ รังไข่ และเมื่อไม่นานมานี้ ใน เซลล์แกรนูโลซาที่ ลูที ไนซ์ ใน...