เซลิวาโรน
เซลิวาโรนเป็นยาที่อยู่ระหว่างการทดลองเพื่อใช้ในการรักษาภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะทางเภสัชวิทยา[ 1 ]ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะคือความผิดปกติใดๆ ในกิจกรรมทางไฟฟ้าของหัวใจ ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะมีตั้งแต่ระดับเล็กน้อยไปจนถึงรุนแรง บางครั้งอาจทำให้เกิดอาการต่างๆ เช่นใจสั่นเวียนศีรษะเป็นลมและอาจถึงขั้นเสียชีวิตได้[ 2 ]ภาวะนี้อาจแสดงออกมาในรูป ของ อัตราการเต้นของหัวใจ ที่ช้า ( bradycardia ) หรือเร็ว ( tachycardia ) และอาจมีจังหวะการเต้นที่สม่ำเสมอหรือไม่สม่ำเสมอ[ 2 ]
สาเหตุระดับโมเลกุลของภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ
สาเหตุของภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะมีมากมาย ตั้งแต่การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในระบบนำไฟฟ้า ( ปมไซโนเอ เทรียล และ ป มเอทริโอเวนทริคูลาร์หรือระบบฮิส-เพอร์คินเจ) และกล้ามเนื้อหัวใจ[ 2 ]ไปจนถึงการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสช่องไอออนของหัวใจการเคลื่อนที่ของไอออน โดยเฉพาะNa + , Ca2 +และK +ทำให้เกิดการลดขั้วของเยื่อหุ้มเซลล์ในเซลล์ปม ซึ่งจะถูกส่งต่อไปยังเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจเพื่อกระตุ้นการหดตัว หลังจากลดขั้วแล้ว ไอออนจะเคลื่อนกลับไปยังตำแหน่งเดิม ทำให้เกิดการคืนขั้วของเยื่อหุ้มเซลล์และการคลายตัว[ 3 ]การหยุดชะงักของการไหลของไอออนส่งผลต่อความสามารถในการหดตัวของหัวใจโดยการเปลี่ยนแปลงศักย์เยื่อหุ้มเซลล์ขณะพัก ส่งผลต่อความสามารถของเซลล์ในการนำหรือส่งศักย์การกระทำ (AP)หรือโดยส่งผลต่ออัตราหรือแรงของการหดตัว[ 3 ]
การเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลเฉพาะที่เกี่ยวข้องกับภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะขึ้นอยู่กับลักษณะของปัญหา การกลายพันธุ์ของช่องไอออนสามารถเปลี่ยนแปลงโครงสร้างโปรตีนและทำให้ปริมาณกระแสไฟฟ้าที่ไหลผ่านช่องเหล่านี้เปลี่ยนแปลงไปได้ เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงของกรดอะมิโนและโดเมนการจับ การกลายพันธุ์อาจส่งผลต่อความสามารถของช่องเหล่านี้ในการตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาของความต้องการของหัวใจได้เช่นกัน[ 4 ]การกลายพันธุ์ที่ส่งผลให้สูญเสียการทำงานของช่อง K +อาจส่งผลให้การคืนสภาพขั้วของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจล่าช้า ในทำนองเดียวกัน การเพิ่มขึ้นของการทำงานของช่อง Na +และ Ca2 +ส่งผลให้การคืนสภาพขั้วล่าช้า และภาวะ Ca2 +เกินทำให้มีการจับ Ca2 +กับ cardiac troponin C เพิ่มขึ้น มีปฏิสัมพันธ์ระหว่าง แอคตินและไมโอซินมากขึ้นและทำให้ความสามารถในการหดตัว เพิ่มขึ้น ตามลำดับ[ 3 ]การกลายพันธุ์ทำให้เกิดภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะหลายอย่าง รวมถึงภาวะหัวใจห้องบนสั่นพลิ้ว (AF)ภาวะหัวใจห้องบนเต้นเร็วผิดปกติ (AFl)และภาวะหัวใจห้องล่างสั่นพลิ้ว (V-Fib ) [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะยังสามารถเกิดขึ้นได้จากการเปลี่ยนแปลงการทำงานของเส้นประสาทเวกัสและการกระตุ้นตัวรับอะดรีเนอร์จิกβ [ 8 ]
กลไกการออกฤทธิ์
เซลิวาโรนเป็นอนุพันธ์เบน โซฟูแรนที่ไม่มีไอโอดีนมีโครงสร้างที่เกี่ยวข้องกับอะมิโอดาโรนซึ่งเป็นยาที่ใช้กันทั่วไปในการรักษาภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ[ 1 ]เซลิวาโรนมีศักยภาพในการเป็นยาต้านภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ เนื่องจากกลไกการออกฤทธิ์แบบหลายปัจจัย ได้แก่ การปิดกั้น ช่อง Na + , Ca2 + ชนิด L และ ช่องK +หลายประเภท( I , I , I และI K 1.5 ) รวมถึงการยับยั้งตัวรับ β ทั้งหมดนี้ขึ้นอยู่กับขนาดยา[ 1 ] [ 9 ]กลไกที่เซลิวาโรนปรับเปลี่ยนการไหลของไอออนผ่านช่องเหล่านี้ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่หัวใจแสดงช่วง PQ ที่ยาวขึ้นและการหดตัวของเซลล์ที่ลดลง ซึ่งบ่งชี้ถึง ช่อง Ca2 +ชนิดL ที่ถูกปิดกั้น กระแสสูงสุดที่ลดลงในแต่ละศักย์ไฟฟ้าแอคชั่นโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงในศักย์เยื่อหุ้มเซลล์ขณะพักซึ่งเกิดจากการปิดกั้นช่อง Na +และระยะเวลาของศักย์ไฟฟ้าแอคชั่นที่ยาวขึ้นเนื่องจากการปิดกั้นช่อง K + [ 1 ] [ 10 ]ดังนั้น Celivarone จึงถูกอธิบายว่ามีคุณสมบัติต้านภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะประเภท I, II, III และ IV [ 1 ] [ 10 ]
ข้อบ่งใช้
เซลิวาโรนแสดงความจำเพาะต่อหัวใจห้องบนในระดับหนึ่ง ซึ่งบ่งชี้ว่าอาจมีประสิทธิภาพมากที่สุดในการรักษาภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะในห้องบน เช่น ภาวะหัวใจห้องบนสั่นพลิ้วและภาวะหัวใจห้องบนเต้น เร็วผิดปกติ [ 1 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]ภาวะเหล่านี้มีลักษณะเฉพาะคืออัตราการเต้นของหัวใจห้องบนที่เร็ว คือ 400–600 ครั้งต่อนาทีสำหรับภาวะหัวใจห้องบนสั่นพลิ้ว และ 150–300 ครั้งต่อนาทีสำหรับภาวะหัวใจห้องบนเต้นเร็ว ผิดปกติ [ 2 ]การศึกษาแสดงให้เห็นว่าเซลิวาโรนสามารถทำให้หัวใจกลับมาเต้นเป็นจังหวะปกติได้[ 1 ] [ 10 ] และมีประสิทธิภาพในภาวะหัวใจห้องบนสั่นพลิ้วที่เกิดจากภาวะโพแทสเซียมต่ำภาวะหลอดเลือดหดตัว และภาวะหัวใจห้องบนสั่นพลิ้วที่เกิดจากการยืดตัว รวมถึงภาวะหัวใจห้องล่างสั่นพลิ้วจากภาวะขาดเลือดและภาวะเลือดไหลเวียนกลับคืนสู่หัวใจ[ 10 ]เนื่องจากมีผลต่อช่องไอออนหลายช่อง จึงมีแนวโน้มที่ดีในการรักษาภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะทางพันธุกรรมที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของช่องไอออนหลายช่อง[ 1 ] [ 10 ]
การวิจัยในอนาคต
เซลิวาโรนอาจเป็น ยาต้าน ความดันโลหิตสูง ที่มีประสิทธิภาพ เนื่องจากสามารถยับยั้งทั้งแองจิโอเทนซิน IIและฟีนิลเอฟรินที่ทำให้เกิดความดันโลหิตสูงในสุนัขได้ แม้ว่าจะไม่มีความสัมพันธ์กับตัวรับเหล่านี้ก็ตาม[ 1 ]ภาวะหัวใจห้องบนสั่นพลิ้วพบได้บ่อยในผู้ใหญ่ที่เป็นโรคความดันโลหิต สูง [ 2 ]ดังนั้นยาตัวเดียวที่สามารถต่อสู้กับปัญหาทั้งสองอย่างได้จึงเป็นที่ต้องการ คุณสมบัติที่ไม่ผสมไอโอดีนของเซลิวาโรนหมายความว่าผลข้างเคียงที่เป็นอันตรายต่อต่อมไทรอยด์ที่มักพบในการรักษาด้วยอะมิโอดาโรนจะถูกกำจัดออกไป ทำให้ยานี้เป็นทางเลือกที่น่าสนใจ[ 1 ] [ 10 ]การดูดซึมทางปากที่สูงขึ้นระยะเวลาการออกฤทธิ์ที่สั้นลง และการสะสมในเนื้อเยื่อของร่างกาย ที่น้อยลง ก็เป็นข้อดีของเซลิวาโรนเช่นกัน[ 1 ] [ 10 ]ปัจจุบัน มีการศึกษา 2 เรื่องที่กำลังดำเนินการอยู่เพื่อตรวจสอบว่าผลที่สังเกตได้ในแบบจำลองสัตว์นั้นสามารถทำซ้ำได้ในประชากรมนุษย์หรือไม่[ 12 ] [ 13 ]