โคลมิฟีน

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	โคลมิด, เซโรฟีน และอื่นๆ[ 1 ]
ชื่ออื่นๆ	โคลมิฟีน; คลอรามิฟีน; คลอรามิฟีน; MRL-41; MRL/41; NSC-35770
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
เมดไลน์พลัส	a682704
ข้อมูลใบอนุญาต	เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา : โคลมิฟีน
หมวดหมู่การตั้งครรภ์	AU : B3
ช่องทางการบริหาร ยา	ทางปาก
ประเภทของยา	สารปรับเปลี่ยนตัวรับเอสโตรเจนแบบเลือกเฉพาะ ; โปรโกนาโดโทรปิน
รหัส ATC	G03GB02 ( องค์การอนามัยโลก )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	ออสเตรเลีย : S4 (ต้องมีใบสั่งยาเท่านั้น) สหราชอาณาจักร : POM (ยาที่ต้องมีใบสั่งแพทย์) สหรัฐอเมริกา : เฉพาะหมายเลข
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึมทางชีวภาพ	สูง (>90%)
การเผาผลาญ	ตับCYP2D6 (ที่มีการหมุนเวียนระหว่างตับและลำไส้ ) [ 2 ]
สารเมตาบอไลต์	4-ไฮดรอกซีคลอมีฟีน (4-OH-CLO), 4-ไฮดรอกซี-N-ดีเซทิลคลอมีฟีน (4-OH-DE-CLO)
ครึ่งชีวิตการกำจัด	4–7 วัน[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] เมตาบอไลต์ที่ออกฤทธิ์: 4-OH-CLO : 13–34 ชั่วโมง[ 2 ] 4-OH-DE-CLO : 15–37 ชม. [ 2 ]
การขับถ่าย	ส่วนใหญ่เป็นอุจจาระบางส่วนปนอยู่ในปัสสาวะ
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC ( E , Z )-2-(4-(2-คลอโร-1,2-ไดฟีนิลอีเทนิล)ฟีนอกซี)- N , N -ไดเอทิลอีทานามีน
หมายเลข CAS	911-45-5 วาย
PubChem CID	2800
ไออูฟาร์/บีพีเอส	4159
ดรักแบงค์	DB00882 วาย
เคมสไปเดอร์	2698 วาย
มหาวิทยาลัย	1HRS458QU2
เคกก์	D07726 วาย
ชอีบี	เชบี:3752 วาย
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล2355051 วาย
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID1022843
บัตรข้อมูล ECHA	100.011.826
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 26 H 28 Cl N O
มวลโมลาร์	405.97  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม ClC(c1ccccc1)=C(c2ccc(OCCN(CC)CC)cc2)c3ccccc3
อินชิ นิ้วChI=1S/C26H28ClNO/c1-3-28(4-2)19-20-29-24-17-15-22(16-18-24)25(2 1-11-7-5-8-12-21)26(27)23-13-9-6-10-14-23/h5-18H,3-4,19-20H2,1-2H3 วาย คีย์: GKIRPKYJQBWNGO-UHFFFAOYSA-N วาย
เอ็นวาย (นี่คืออะไร?) (ตรวจสอบ)

โคลมิฟีนหรือที่รู้จักกันในชื่อโคลมิฟีนเป็นยาที่ใช้รักษาภาวะมีบุตรยากในสตรีที่ไม่ตกไข่รวมถึงผู้ที่มีภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบ^{[ 5 ]}รับประทานทางปาก^{[ 5 ]}

ผลข้างเคียงที่พบบ่อย ได้แก่อาการปวดบริเวณอุ้งเชิงกรานและอาการร้อนวูบวาบ [ ^{5 ] ผล}ข้างเคียงอื่นๆ อาจรวมถึงการเปลี่ยนแปลงการมองเห็น อาเจียน นอนไม่หลับมะเร็งรังไข่และอาการชัก [ ^{5 ] [ 6 ] ไม่}แนะนำให้ใช้ในผู้ที่มีโรคตับหรือมีเลือดออกทางช่องคลอดผิดปกติโดยไม่ทราบสาเหตุ หรือผู้ที่กำลังตั้งครรภ์ [ ^{6 ] [ 7 ] โคล}มิเฟนอยู่ใน กลุ่มยา ปรับเปลี่ยนตัวรับเอสโตรเจนแบบเลือก (SERM) และเป็นยาที่ไม่ใช่สเตีย รอยด์ ^{[ 7 ] [ 8 ]} ยา ออกฤทธิ์โดยกระตุ้นการปล่อยGnRHจากไฮโปทาลามัสและต่อมา คือ โกนาโดโทรปินจาก ต่อ มใต้สมองส่วนหน้า^{[ 6 ]}

โคลมิฟีนได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหรัฐอเมริกาในปี พ.ศ. 2510 ^{[ 5 ]}อยู่ในรายชื่อยาจำเป็นขององค์การอนามัยโลก [ ^{9 ] การ เปิดตัว ยา}นี้เป็นจุดเริ่มต้นของยุคเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ [ ^{10 ]}

โคลมิฟีน (โดยเฉพาะไอโซเมอร์เอนโคลมิฟีนที่บริสุทธิ์) ยังพบว่ามีศักยภาพในการเพิ่มหรือฟื้นฟูระดับเทสโทสเตอโรนในผู้ชายที่มีภาวะฮอร์โมนเพศชายต่ำได้ อย่างมีประสิทธิภาพ ^{[ 11 ]}สามารถใช้เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการเล่นกีฬาและถูกห้ามโดย องค์การต่อต้านการใช้สารต้องห้ามในการ กีฬา โลก

โคลมิฟีนเป็นหนึ่งในทางเลือกหลายประการสำหรับการกระตุ้นการตกไข่ในผู้ที่มีภาวะมีบุตรยากเนื่องจากไม่มีการตกไข่หรือมีการตกไข่น้อย [ ^{12 ] หลักฐาน}เกี่ยวกับการใช้โคลมิฟีนในผู้ที่มีภาวะมีบุตรยากโดยไม่ทราบสาเหตุยังไม่เพียงพอ^{[ 13 ]}ในกรณีดังกล่าว การศึกษาพบว่าอัตราการตั้งครรภ์ทางคลินิกอยู่ที่ 5.6% ต่อรอบการรักษาด้วยโคลมิฟีน เทียบกับ 1.3%–4.2% ต่อรอบการรักษาโดยไม่ได้รับการรักษา^{[ 12 ]}โคลมิฟีนยังถูกนำมาใช้ร่วมกับเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ อื่นๆ เพื่อเพิ่มอัตราความสำเร็จของวิธีการอื่นๆ เหล่านั้นด้วย^{[ 14 ]}

โคลมิฟีนได้รับการใช้อย่างมีประสิทธิภาพในการฟื้นฟูการสร้างอสุจิในหญิงข้ามเพศที่ต้องการมีบุตรทางชีวภาพ^{[ 15 ]}ผลของการบำบัดด้วยฮอร์โมนเพศหญิงต่อภาวะเจริญพันธุ์ยังไม่ชัดเจน แต่เป็นที่ทราบกันว่าสามารถป้องกันการผลิตอสุจิได้^{[ 16 ]}

บางครั้งมีการใช้โคลมิฟีนในการรักษาภาวะพร่องฮอร์โมนเพศ ชาย เป็นทางเลือกแทนการบำบัดทดแทนฮอร์โมนเทสโทสเตอโรน [ ^{17 ] พบ}ว่าสามารถเพิ่มระดับฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนได้ 2–2.5 เท่าในผู้ชายที่มีภาวะพร่องฮอร์โมนเพศชายเมื่อใช้ในปริมาณดังกล่าว^{[ 17 ] [ 18 ]}แม้ว่าการใช้แบบสอบถามในการทดลองเปรียบเทียบกับการบำบัดทดแทนฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนจะถูกตั้งคำถาม แต่ก็มีการกล่าวถึงต้นทุนที่ต่ำกว่า ประโยชน์ในการรักษา และคุณค่าที่มากกว่าของโคลมิฟีนในการปรับปรุงภาวะพร่องฮอร์โมนเพศชาย^{[ 19 ]}

โคลมิฟีนประกอบด้วยสเตอริโอไอโซเมอร์ สองชนิด ในสัดส่วนที่เท่ากัน ได้แก่เอนโคลมิฟีนและซูโคลมิฟีน ซูโคลมิฟีนมีคุณสมบัติส่งเสริมเอสโตรเจน ในขณะที่เอนโคลมิฟีนส่งเสริมแอนโดรเจน กล่าวคือ มันส่งเสริมการผลิตเทสโทสเตอโรนผ่านการกระตุ้นแกน HPGด้วยเหตุนี้ ไอโซเมอร์เอนโคลมิฟีนที่บริสุทธิ์จึงพบว่ามีประสิทธิภาพในการเพิ่มเทสโทสเตอโรนเป็นสองเท่าเมื่อเทียบกับส่วนผสมมาตรฐานของไอโซเมอร์ทั้งสอง^{[ 11 ]}นอกจากนี้ เอนโคลมิฟีนมีครึ่งชีวิตเพียงสิบชั่วโมง^{[ 4 ]}แต่ซูโคลมิฟีนมีครึ่งชีวิตประมาณหลายวันถึงหนึ่งสัปดาห์ ดังนั้นหากเป้าหมายคือการเพิ่มเทสโทสเตอโรน การรับประทานโคลมิฟีนเป็นประจำอาจทำให้เกิดผลส่งเสริมเอสโตรเจนที่ยาวนานกว่าผลส่งเสริมแอนโดรเจน^{[ 20 ]}

โคลมิเฟนถูกนำมาใช้ในการรักษาภาวะgynecomastia [ ^{21 ] พบ}ว่ามีประโยชน์ในการรักษาภาวะ gynecomastia บางกรณี แต่ไม่มีประสิทธิภาพเท่ากับทาม็อกซิเฟนหรือราลอกซิเฟนสำหรับข้อบ่งชี้ดังกล่าว^{[ 22 ]}พบว่ามีผลลัพธ์ที่แตกต่างกันในการรักษาภาวะ gynecomastia (อาจเป็นเพราะไอโซเมอร์ซูคลอมิเฟนมีฤทธิ์เป็นเอสโตรเจน) ดังนั้นจึงไม่แนะนำให้ใช้ในการรักษาภาวะนี้^{[ 23 ]}ไอโซเมอร์เอนคลอมิเฟนบริสุทธิ์น่าจะมีประสิทธิภาพมากกว่าโคลมิเฟนในการรักษาภาวะ gynecomastia เนื่องจากไม่มีไอโซเมอร์ซูคลอมิเฟน (ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น)

เนื่องจากมีครึ่งชีวิตที่ยาวนาน จึงสามารถตรวจพบซูโคลมิเฟนในปัสสาวะได้นานอย่างน้อย 261 วันหลังจากหยุดใช้^{[ 24 ]} (261 วันหลังจากหยุดใช้ โดยมีครึ่งชีวิต 30 วัน ยังคงมีการขับซูโคลมิเฟนออกมาในระดับสูงสุด 0.24% ในขณะที่เอนโคลมิเฟนซึ่งมีครึ่งชีวิตสิบชั่วโมง จะถึงระดับ 0.24% เดียวกันในเวลาน้อยกว่าสี่วัน)

องค์การต่อต้านการใช้สารต้องห้ามในการกีฬาโลก (WADA) ห้ามใช้คลอมีฟีนภายใต้หมวด S4 ของสารปรับเปลี่ยนฮอร์โมนและเมตาบอลิซึม อาจมีคลอมีฟีนเป็นส่วนผสมที่ไม่ได้ประกาศในผลิตภัณฑ์ในตลาดมืดที่มีจำหน่ายทางออนไลน์เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพทางการกีฬา เช่นเดียวกับสารอื่นๆ ที่มี คุณสมบัติใน การสร้างกล้ามเนื้อ คลอมีฟีนทำให้มวลกล้ามเนื้อในผู้ชายเพิ่มขึ้น^{[ 25 ]}

เนื่องจากคลอมิฟีนสามารถเพิ่มการผลิตไข่ในไก่ได้ นักกีฬาอาจบริโภคสารนี้โดยไม่ได้ตั้งใจผ่านอาหารที่ปนเปื้อน^{[ 26 ]}การศึกษาของ WADA พบว่าคลอมิฟีนที่ให้แก่ไก่ไข่จะเคลื่อนตัวเข้าไปในไข่ แต่สามารถพัฒนาวิธีการแยกแยะระหว่างการบริโภคไข่กับการใช้สารกระตุ้นได้^{[ 27 ]}

ข้อห้ามใช้ ได้แก่ การแพ้ยา การตั้งครรภ์ ปัญหาตับมาก่อน เลือดออกทางช่องคลอดผิดปกติโดยไม่ทราบสาเหตุ ถุงน้ำรังไข่ที่ไม่ใช่ถุงน้ำรังไข่หลายใบ ปัญหาต่อมหมวกไตหรือต่อมไทรอยด์ที่ยังไม่ได้รับการรักษา และเนื้องอกต่อมใต้สมอง^{[ 7 ]}

ปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์จากยาที่พบบ่อยที่สุดที่เกี่ยวข้องกับการใช้โคลมิฟีน (มากกว่า 10% ของผู้ป่วย) คือ รังไข่ขยายใหญ่ขึ้นซึ่งสามารถกลับคืนสู่สภาพเดิมได้^{[ 7 ]}

ผลข้างเคียงที่พบได้น้อยกว่า (1–10% ของผู้คน) ได้แก่ อาการทางสายตา (มองเห็นไม่ชัดมองเห็นภาพซ้อน จุดลอยในตา ตาไว ต่อแสง จุดบอดใน สายตา ) ปวดศีรษะ หน้าแดง (หรือร้อนวูบวาบ ) ไวต่อแสงและรูม่านตาหดตัว เลือดออกทางช่องคลอดผิดปกติ และ/หรือปวดท้อง^{[ 7 ]}

ผลข้างเคียงที่พบได้น้อย (<1% ของผู้คน) ได้แก่ ระดับ ไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงการอักเสบของตับ ผมร่วงชั่วคราวและ/หรือภาวะรังไข่ถูกกระตุ้นมาก เกินไป ^{[ 7 ]}

อัตราการเกิดความผิดปกติแต่กำเนิดและการแท้งบุตรดูเหมือนจะไม่เปลี่ยนแปลงเมื่อใช้โคลมิเฟนเพื่อการเจริญพันธุ์^{[ 7 ]}โคลมิเฟนมีความเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของตับและมีรายงานกรณีความเป็นพิษต่อตับสอง สามกรณี ^{[ 28 ]}

การศึกษาบางชิ้นแนะนำว่าการใช้คลอมิฟีนนานกว่าหนึ่งปีอาจเพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งรังไข่ [ ^{13 ] กรณี}นี้อาจเกิดขึ้นเฉพาะในผู้ที่ไม่เคยตั้งครรภ์และไม่ตั้งครรภ์^{[ 29 ]}การศึกษาต่อมาไม่สามารถสนับสนุนผลการค้นพบเหล่านั้นได้^{[ 12 ] [ 30 ]}

พบว่าโคลมิฟีนมีความเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของมะเร็งผิวหนัง ชนิดร้ายแรง และมะเร็งต่อมไทรอยด์ [ ^{3 ] ความ}เสี่ยงของมะเร็งต่อมไทรอยด์ไม่เกี่ยวข้องกับจำนวนการตั้งครรภ์ที่ดำเนินไปจนถึงระยะมีชีวิตรอด^{[ 31 ]}

โคลมิฟีนเป็นอนุพันธ์ของไตรฟีนิลเอทิลีนที่ไม่ใช่ สเตียรอยด์ ซึ่งทำหน้าที่เป็น ตัวปรับเปลี่ยนตัว รับเอสโตรเจนแบบเลือก ( SERM) ^{[ 14 ]}ประกอบด้วยส่วนผสมที่ไม่ใช่ราเซมิกของซู โคลมิฟีน (~38%) และเอนโคลมิฟีน (~62%) ซึ่งแต่ละชนิดมีคุณสมบัติทางเภสัชวิทยา เฉพาะตัว ^{[ 32 ]}เป็นทั้งตัวกระตุ้นและตัวยับยั้งตัวรับเอสโตรเจน (ER) โคลมิฟีนกระตุ้นERαในกรณีที่ ระดับ เอสโตรเจน พื้นฐานต่ำ และปิดกั้นตัวรับบางส่วนในกรณีที่ระดับเอสโตรเจนพื้นฐานสูง[ 18 ] ในทางกลับกัน มันเป็นตัวยับยั้ง ERβ [ ^{18 ] โคล}มิฟีน^{มีผลต่อต้าน}เอสโตรเจนในมดลูก[ ^{33 ] มี}การวิจัยทางคลินิกน้อยมากเกี่ยวกับอิทธิพลของโคลมิฟีนในเนื้อเยื่อเป้าหมายหลายชนิด เช่นไขมันระบบหัวใจ และหลอดเลือด และเต้านม^{[ 33 ] [ 34 ]}พบว่าคลอมิฟีนมีผลดีต่อกระดูก^{[ 18 ] [ 33 ] [ 34 ]}พบว่าคลอมิฟีนช่วยลด ระดับ อินซูลินไลค์โกรทแฟคเตอร์ 1 (IGF-1) ในผู้หญิง^{[ 35 ]}

โคลมิฟีนเป็น ลิแกนด์ ER ที่ออกฤทธิ์ยาวนานโดยมีการคงอยู่ในนิวเคลียสนานกว่า 48 ชั่วโมง^{[ 36 ]}โคลมิฟีนเป็นโปรดรักที่ถูกกระตุ้นผ่านวิถีการเผาผลาญ ที่คล้ายคลึงกัน กับ SERM ไตรฟีนิลเอทิลีนที่เกี่ยวข้อง เช่น ทาม็อกซิเฟนและโทเรมิฟีน [ ^{37 ] [ 38 ] ความ}สัมพันธ์ของโคลมิฟีนกับ ER เมื่อเทียบกับเอสตราไดออลมีช่วงตั้งแต่ 0.1 ถึง 12% ในการศึกษาต่างๆ ซึ่งคล้ายกับช่วงของทาม็อกซิเฟน (0.06–16%) ^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]} 4-ไฮดรอกซีโคลมิฟีน ซึ่งเป็นเมตาโบไลต์ที่ออกฤทธิ์หลักของโคลมิฟีน และอะฟิโมซิฟีน (4-ไฮดรอกซีแทม็อกซิฟีน) ซึ่งเป็นเมตาโบไลต์ที่ออกฤทธิ์หลักของแทม็อกซิฟีน แสดงความสัมพันธ์ 89–251% และ 41–246% ของเอสตราไดออลต่อ ER ในเซลล์มะเร็งเต้านมMCF-7 ของมนุษย์ ตามลำดับ^{[ 42 ] [ 43 ]}ความสัมพันธ์ของไอโซเมอร์ของ 4-ไฮดรอกซีโคลมิฟีนต่อ ER คือ 285% สำหรับ ( E )-4-ไฮดรอกซีโคลมิฟีน และ 16% สำหรับ ( Z )-4-ไฮดรอกซีโคลมิฟีน เมื่อเทียบกับเอสตราไดออล^{[ 42 ]} 4-ไฮดรอกซี- N -เดสเอทิลโคลมิฟีน มีความสัมพันธ์คล้ายกับ 4-ไฮดรอกซีโคลมิฟีนต่อ ER ^{[ 38 ]}ในการศึกษาหนึ่ง ความสัมพันธ์ของคลอมิฟีนและเมตาบอไลต์ของมันต่อERαอยู่ที่ประมาณ 100 nM สำหรับคลอมิฟีน ประมาณ 2.4 nM สำหรับ 4-ไฮดรอกซีคลอมิฟีน ประมาณ 125 nM สำหรับN-เดสเอทิลคลอมิฟีน และประมาณ 1.4 nM สำหรับ 4-ไฮดรอกซี-N- เดสเอทิลคลอมิฟีน^{[ 38 ]}

แม้ว่าโคลมิฟีนจะมีฤทธิ์คล้ายเอสโตรเจน อยู่บ้าง แต่เชื่อว่าคุณสมบัติต้านเอสโตร เจนเป็นแหล่งสำคัญใน การกระตุ้นการตกไข่ [ ^{5 ] โคล}มิฟีนดูเหมือนจะออกฤทธิ์ส่วนใหญ่ในไฮโปทาลามัสโดยจะทำให้ ER ในไฮโปทาลามัสลดลงและปิดกั้น ผล ป้อนกลับเชิงลบ ของ เอสโตรไดออลภายใน ร่างกายที่ ไหลเวียนอยู่ซึ่งส่งผลให้ความถี่ ของพัลส์ ฮอร์โมนโกนาโดโทรปินรีลีสซิงฮอร์โมน (GnRH) ใน ไฮโปทา ลามัสและความเข้มข้นของ ฮอร์โมนกระตุ้นฟอลลิเคิล (FSH) และฮอร์โมนลูทีไนซิง (LH) ที่ไหลเวียนอยู่เพิ่ม ขึ้น

ในวงจรฮอร์โมนทางสรีรวิทยาปกติของเพศหญิง หลังจากตกไข่ 7 วัน ระดับฮอร์โมนเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรนที่ผลิตจากคอร์ปัสลูเทียมในระดับสูงจะยับยั้ง GnRH, FSH และ LH ที่ไฮโปทาลามัสและต่อมใต้สมองส่วนหน้า หากไม่มีการปฏิสนธิเกิดขึ้นในช่วงหลังตกไข่คอร์ปัสลูเทียมจะสลายตัวเนื่องจากขาดฮอร์โมนฮิวแมนคอริโอนิกโกนาโดโทรปิน (hCG) ซึ่งโดยปกติแล้วตัวอ่อนจะผลิตขึ้นเพื่อรักษาระดับโปรเจสเตอโรนและเอสโตรเจนในระหว่างตั้งครรภ์

ในเชิงการรักษา ยาโคลมิเฟนจะถูกให้ในช่วงต้นของรอบเดือนเพื่อกระตุ้นการสร้างฟอลลิเคิล ฟอลลิเคิลเหล่านี้จะผลิตฮอร์โมนเอสโตรเจนซึ่งไหลเวียนอยู่ในกระแสเลือด เมื่อได้รับยาโคลมิเฟน ร่างกายจะรับรู้ว่ามีระดับเอสโตรเจนต่ำ คล้ายกับวันที่ 22 ของรอบเดือนก่อนหน้า เนื่องจากเอสโตรเจนไม่สามารถยับยั้งการทำงานของไฮโปทาลามัสได้อย่างมีประสิทธิภาพ การหลั่ง GnRH จึงเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วและเป็นจังหวะมากขึ้น ส่งผลให้ต่อมใต้สมองหลั่งฮอร์โมนโกนาโดโทรปินเพิ่มขึ้น (การหลั่ง GnRH เป็นจังหวะที่เร็วและมีความแรงต่ำจะนำไปสู่การหลั่ง LH และ FSH ที่เพิ่มขึ้น ในขณะที่การหลั่ง GnRH เป็นจังหวะที่ไม่สม่ำเสมอและมีความแรงสูงจะนำไปสู่การลดลงของอัตราส่วน LH ต่อ FSH) ระดับ FSH ที่เพิ่มขึ้นจะกระตุ้นการเจริญเติบโตของฟอลลิเคิลในรังไข่มากขึ้น และต่อมาฟอลลิเคิลจะแตกออกส่งผลให้เกิดการตกไข่ การตกไข่มักเกิดขึ้น 6-7 วันหลังจากรับประทานยาโคลมิเฟนครบตามกำหนด

ในผู้ชายปกติ พบว่าการใช้คลอมีฟีน 50 มก./วัน เป็นเวลาแปดเดือน สามารถเพิ่ม ระดับ เทสโทสเตอโรนได้ประมาณ 870 ng/dL ในผู้ชายอายุน้อย และประมาณ 490 ng/dL ในผู้ชายสูงอายุ^{[ 18 ]} ระดับ เอสตราไดออลเพิ่มขึ้น 62 pg/mL ในผู้ชายอายุน้อย และ 40 pg/mL ในผู้ชายสูงอายุ^{[ 18 ]}ผลการค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า ผล กระตุ้นการสร้างฮอร์โมนเพศชายของคลอมีฟีนนั้นมีประสิทธิภาพมากกว่าในผู้ชายอายุน้อยกว่าในผู้ชายสูงอายุ^{[ 18 ]}ในผู้ชายที่มีภาวะพร่องฮอร์โมนเพศ ชาย พบว่าคลอมีฟีนสามารถเพิ่มระดับเทสโทสเตอโรนได้ 293 ถึง 362 ng/dL และระดับเอสตราไดออลได้ 5.5 ถึง 13 pg/mL ^{[ 18 ]}ในการศึกษาทางคลินิกขนาดใหญ่ในผู้ชายที่มีระดับเทสโทสเตอโรนต่ำ (<400 ng/dL) โคลมิฟีน 25 มก./วัน เพิ่มระดับเทสโทสเตอโรนจาก 309 ng/dL เป็น 642 ng/dL หลังจากการบำบัดสามเดือน^{[ 44 ]} ไม่ พบการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญใน ระดับ คอเลสเตอรอลHDL ไตรกลีเซอไรด์กลูโคสขณะอดอาหารหรือโปรแลคติน แม้ว่า ระดับคอเลสเตอรอลรวม จะลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ^{[ 18 ] [ 44 ]}

โคลมิฟีนเป็นสารยับยั้งการเปลี่ยนเดสโมสเตอรอลเป็นคอเลสเตอรอลโดยเอนไซม์24-ดีไฮโดรคอเลสเตอรอลรีดักเทส [ ^{45 ] [ 46 ] ความ}กังวลเกี่ยวกับการเหนี่ยวนำให้เกิดโรคเดสโมสเตอรอลโลซิสและอาการที่เกี่ยวข้อง เช่นต้อกระจกและโรคผิวหนังเกล็ดปลาจากการสัมผัสเป็นเวลานาน ทำให้ไม่สามารถใช้โคลมิฟีนในการรักษาโรคมะเร็งเต้านมได้^{[ 45 ] [ 46 ]}พบว่าการใช้โคลมิฟีนอย่างต่อเนื่องจะเพิ่มระดับเดสโมสเตอรอลขึ้น 10% และมีรายงานว่าการใช้โคลมิฟีนในปริมาณสูงอย่างต่อเนื่อง (200 มก./วัน) ทำให้เกิด ความผิดปกติ ทางสายตา^{[ 47 ] [ 48 ]}ในปี 2025 มีรายงานว่าโคลมิฟีนพร้อมกับโมเลกุลที่มีโครงสร้างคล้ายกันอย่างแทม็อกซิเฟนและโทเรมิฟีนทำปฏิกิริยากับทูบูลินและยับยั้งการเกิดพอลิเมอไรเซชัน^{[ 49 ]}

โคลมิฟีนสร้างN -desethylclomiphene, clomifenoxide (clomifene N- oxide), 4-hydroxyclomifene และ 4-hydroxy- N -desethylclomiphene เป็นเมตาบอไลต์ [ ^{2 ] [ 50 ] โคล}มิฟีนเป็นโปรดรักที่สำคัญที่สุดของ 4-hydroxyclomifene และ 4-hydroxy- N -desethylclomiphene ซึ่งเป็นเมตาบอไลต์ที่มีฤทธิ์มากที่สุด^{[ 37 ] [ 38 ]}ในการศึกษาหนึ่งระดับสูงสุดหลังจากรับประทานโคลมิฟีนขนาด 50 มก. เพียงครั้งเดียวคือ 20.37 nmol/L สำหรับโคลมิฟีน, 0.95 nmol/L สำหรับ 4-hydroxyclomifene และ 1.15 nmol/L สำหรับ 4-hydroxy- N -desethylclomiphene ^{[ 2 ]}

โคลมิฟีนเริ่มออกฤทธิ์ภายใน 5-10 วันหลังจากเริ่มการรักษา และมีครึ่งชีวิตการกำจัดประมาณ 4-7 วัน^{[ 2 ] [ 4 ]}ในการศึกษาหนึ่ง หลังจากการให้โคลมิฟีนขนาด 50 มก. เพียงครั้งเดียว ครึ่งชีวิตของโคลมิฟีนคือ 128 ชั่วโมง (5.3 วัน) ของ 4-ไฮดรอกซีโคลมิฟีนคือ 13 ชั่วโมง และของ 4-ไฮดรอกซี- N -เดสเอทิลโคลมิฟีนคือ 15 ชั่วโมง^{[ 2 ]} บุคคลที่มี อัลลีล CYP2D6*10 แสดงให้เห็นครึ่งชีวิตที่ยาวนานกว่าสำหรับ 4-ไฮดรอกซีโคลมิฟีนและ 4-ไฮดรอกซี- N -เดสเอทิลโคลมิฟีน^{[ 2 ]}ส่วนใหญ่เนื่องจากความแตกต่างในพันธุกรรม CYP2D6 ความเข้มข้นในสภาวะคงที่และการตอบสนองของแต่ละบุคคลต่อโคลมิฟีนจึงมีความแปรปรวนสูง^{[ 51 ]}

การเผาผลาญคลอมิฟีนส่วนใหญ่เกิดขึ้นในตับซึ่งมีการหมุนเวียนระหว่างตับและลำไส้คลอมิฟีนและสารเมตาบอไลต์ของมันถูกขับออกทางอุจจาระ เป็นหลัก (42%) และการขับออกสามารถเกิดขึ้นได้นานถึง 6 สัปดาห์หลังจากหยุดยา^{[ 32 ]}

โคลมิฟีนเป็นอนุพันธ์ของไตรฟีนิลเอทิลีนเป็นส่วนผสมของไอโซเมอร์ทางเรขาคณิต สองชนิด ได้แก่ ซิสเอนโคลมิฟีน ( (E) -โคลมิฟีน) และทรานส์ ซูโคล มิฟีน ( (Z) -โคลมิฟีน) ไอโซเมอร์ทั้งสองนี้มีส่วนทำให้โคลมิฟีนมีคุณสมบัติทั้งเป็นเอสโตรเจนและแอนติเอสโตรเจน^{[ 10 ]}อัตราส่วนทั่วไปของไอโซเมอร์เหล่านี้หลังจากการสังเคราะห์คือ ซูโคลมิฟีน 38% และเอนโคลมิฟีน 62% ^{[ 4 ]}ตำราเภสัชกรรมของสหรัฐอเมริกากำหนดว่ายาเตรียมโคลมิฟีนต้องมีซูโคลมิฟีนระหว่าง 30% ถึง 50% ^{[ 4 ]}

เอนโคลมิเฟน

ซูโคลมิเฟน

ทีมงานที่บริษัท William S. Merrell Chemical Companyนำโดย Frank Palopoli ได้สังเคราะห์คลอมิฟีนในปี 1956 หลังจากที่ได้รับการยืนยันถึงฤทธิ์ทางชีวภาพแล้ว จึงได้ยื่นขอจดสิทธิบัตรและออกให้ในเดือนพฤศจิกายนปี 1959 ^{[ 10 ] [ 52 ]}นักวิทยาศาสตร์ที่ Merrell เคยสังเคราะห์คลอโรไทรอานิซีนและเอทาม็อกซีไตรเฟทอลมา ก่อน ^{[ 10 ]}คลอมิฟีนได้รับการศึกษาในการรักษาโรคมะเร็งเต้านมระยะลุกลามในช่วงปี 1964 ถึง 1974 และพบว่ามีประสิทธิภาพ แต่ถูกยกเลิกเนื่องจากความกังวลเกี่ยวกับการ เกิด เดสโมสเตอรอลโลซิสจากการใช้เป็นเวลานาน^{[ 45 ] [ 53 ] [ 54 ]}การใช้ในระยะสั้น (เช่น หลายวันถึงหลายเดือน) ไม่ได้ก่อให้เกิดความกังวลเช่นเดียวกัน และคลอมิฟีนจึงยังคงได้รับการศึกษาต่อไปสำหรับข้อบ่งชี้อื่นๆ^{[ 46 ] [ 47 ]}

การศึกษาทางคลินิกดำเนินการภายใต้การยื่น คำขอ อนุมัติยาใหม่เพื่อการวิจัย (Investigational New Drug Application); โคลมิเฟนเป็นยาตัวที่สามที่ยื่น IND ภายใต้การแก้ไขเพิ่มเติม Kefauver Harris ปี 1962 ของพระราชบัญญัติอาหาร ยา และเครื่องสำอางของรัฐบาลกลางที่ผ่านการอนุมัติเพื่อตอบสนองต่อโศกนาฏกรรม จากยา ธาลิโด ไมด์ ^{[ 10 ]}ได้รับการอนุมัติให้วางจำหน่ายในปี 1967 ภายใต้ชื่อทางการค้า Clomid ^{[ 10 ] [ 56 ]}เดิมทีใช้ในการรักษาภาวะประจำเดือนมาน้อยแต่ต่อมาได้ขยายขอบเขตไปรวมถึงการรักษาภาวะไม่มีการตกไข่เมื่อผู้หญิงที่เข้ารับการรักษามีอัตราการตั้งครรภ์สูงกว่าที่คาดไว้^{[ 57 ]}

ยานี้ถือได้ว่าเป็นการปฏิวัติในการรักษาภาวะมีบุตรยากในสตรี จุดเริ่มต้นของยุคสมัยใหม่ของเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์และจุดเริ่มต้นของสิ่งที่Eli Y. Adashi กล่าวไว้ ว่าเป็น "จุดเริ่มต้นของการระบาดของการคลอดลูกแฝดในสหรัฐอเมริกา" ^{[ 10 ] [ 58 ]}

บริษัทถูกซื้อกิจการโดยDow Chemicalในปี 1980 ^{[ 59 ] [ 60 ]}และในปี 1989 Dow Chemical ได้เข้าซื้อหุ้น 67 เปอร์เซ็นต์ของ Marion Laboratories ซึ่งเปลี่ยนชื่อเป็น Marion Merrell Dow ^{[ 59 ]}ในปี 1995 Hoechst AG ได้เข้าซื้อกิจการด้านเภสัชกรรมของ Marion Merrell Dow ^{[ 61 ]}ต่อมา Hoechst ได้กลายเป็นส่วนหนึ่งของAventisในปี 1999 ^{[ 62 ] : 9–11} และต่อมาเป็นส่วนหนึ่งของSanofi ^{[ 63 ]}กลายเป็นยาที่ถูกสั่งจ่ายอย่างแพร่หลายที่สุดสำหรับการกระตุ้นการตกไข่เพื่อแก้ไขภาวะไม่มีการตกไข่หรือภาวะตกไข่น้อย^{[ 64 ]}

Clomifene วางจำหน่ายภายใต้ชื่อแบรนด์ต่างๆ มากมายทั่วโลก รวมถึง Beclom, Bemot, Biogen, Blesifen, Chloramiphene, Clofert, Clomene, ClomHEXAL, Clomi, Clomid, Clomidac, Clomifen, Clomifencitrat, Clomifene, Clomifène, Clomifene citrate, Clomifeni citras, Clomifeno, Clomifert, Clomihexal, Clomiphen, Clomiphene, Clomiphene Citrate, Cloninn, Clostil, Clostilbegyt, Clovertil, Clovul, Dipthen, Dufine, Duinum, Fensipros, Fertab, Fertec, Fertex, Ferticlo, Fertil, Fertilan, Fertilphen, Fertin, Fertomid, Ferton, Fertotab, Fertyl, Fetrop, Folistim, Genoclom, Genozym, Hete, I-Clom, Ikaclomin, Klofit, Klomen, Klomifen, Lomifen, MER 41, Milophene, Ofertil, Omifin, Ova-mit, Ovamit, Ovinum, Ovipreg, Ovofar, Ovuclon, Ovulet, Pergotime, Pinfetil, Profertil, Prolifen, Provula, Reomen, Serofene, Serophene, Serpafar, Serpafar, Surole, โทโคฟีโน และซิมาควิน^{[ 1 ]}

โคลมิฟีนถูกใช้เกือบทั้งหมดเพื่อกระตุ้นการตกไข่ใน สตรี วัยก่อนหมดประจำเดือนและมีการศึกษาในสตรีวัยหลังหมดประจำเดือน อย่างจำกัดมาก ^{[ 65 ]}

มีการศึกษาการใช้โคลมิฟีนในการรักษาและป้องกันมะเร็งเต้านมแต่ปัญหาเรื่องความเป็นพิษทำให้ต้องยกเลิกการใช้ในข้อบ่งชี้ดังกล่าว เช่นเดียวกับการค้นพบแทม็อกซิเฟน [ ^{66 ] เช่น}เดียวกับยาไตรพาราโนล ที่มีโครงสร้างคล้ายกัน โคลมิฟีนเป็นที่ทราบกันดีว่ายับยั้งเอนไซม์24-ดีไฮโดรคอเลสเตอรอลรีดักเทสและ เพิ่ม ระดับ เดสโมสเตอรอล ใน กระแสเลือด ทำให้ไม่เหมาะสมสำหรับการใช้ในระยะยาวในการรักษามะเร็งเต้านมเนื่องจากมีความเสี่ยงต่อผลข้างเคียง เช่นต้อกระจกที่ ไม่สามารถแก้ไขได้ ^{[ 67 ] [ 68 ]}