การออกแบบยาซึ่งมักเรียกว่าการออกแบบยาอย่างมีเหตุผลหรือเรียกง่ายๆ ว่าการออกแบบอย่างมีเหตุผลคือกระบวนการคิดค้นยา ใหม่ๆ โดยอาศัยความรู้เกี่ยวกับเป้าหมายทางชีวภาพ^{[ 1 ]}ยาส่วนใหญ่มักเป็น โมเลกุล อินทรีย์ขนาดเล็กที่กระตุ้นหรือยับยั้งการทำงานของโมเลกุลชีวภาพเช่นโปรตีนซึ่งส่งผลให้เกิดประโยชน์ในการรักษาผู้ป่วยในความหมายพื้นฐานที่สุด การออกแบบยาเกี่ยวข้องกับการออกแบบโมเลกุลที่มีรูปร่างและประจุที่ เข้ากันได้ กับเป้าหมายโมเลกุลชีวภาพที่พวกมันมีปฏิสัมพันธ์ด้วย และดังนั้นจึงจะจับกับเป้าหมายนั้น การออกแบบยามักจะอาศัยเทคนิคการสร้างแบบจำลองด้วยคอมพิวเตอร์ แต่ไม่จำเป็นเสมอไป ^{[ 2 ]}การสร้างแบบจำลองประเภทนี้บางครั้งเรียกว่าการออกแบบยาโดยใช้คอมพิวเตอร์ช่วย สุดท้าย การออกแบบยาที่อาศัยความรู้เกี่ยวกับโครงสร้างสามมิติของเป้าหมายโมเลกุลชีวภาพเรียกว่าการออกแบบยาตามโครงสร้าง^{[ 2 ]}นอกจากโมเลกุลขนาดเล็กแล้วยาชีวเภสัชภัณฑ์รวมถึงเปปไทด์^{[ 3 ] [ 4 ]}และโดยเฉพาะอย่างยิ่งแอนติบอดีบำบัดเป็นกลุ่มยาที่มีความสำคัญเพิ่มมากขึ้นเรื่อยๆ และได้มีการพัฒนาวิธีการคำนวณเพื่อปรับปรุงความสัมพันธ์ ความจำเพาะ และความเสถียรของยาบำบัดที่ใช้โปรตีนเป็นพื้นฐานเหล่านี้^{[ 5 ]}

วลี "การออกแบบยา" คล้ายกับ การออกแบบ ลิแกนด์ (เช่น การออกแบบโมเลกุลที่จะจับกับเป้าหมายอย่างแน่นหนา) ^{[ 6 ]}แม้ว่าเทคนิคการออกแบบเพื่อทำนายความสัมพันธ์ในการจับจะค่อนข้างประสบความสำเร็จ แต่ก็ยังมีคุณสมบัติอื่นๆ อีกมากมาย เช่นการดูดซึมเข้าสู่ร่างกาย ครึ่งชีวิตการเผาผลาญและผลข้างเคียงที่ต้องได้รับการปรับให้เหมาะสมก่อนที่ลิแกนด์จะกลายเป็นยาที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ คุณลักษณะอื่นๆ เหล่านี้มักยากที่จะทำนายได้ด้วยเทคนิคการออกแบบอย่างมีเหตุผล

เนื่องจากอัตราการสูญเสียสูง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในช่วงขั้นตอนทางคลินิกของการพัฒนายาจึงมีการให้ความสนใจมากขึ้นในช่วงเริ่มต้นของกระบวนการออกแบบยาในการเลือกยาที่ คาดว่าจะมีคุณสมบัติ ทางกายภาพและเคมีที่คาดว่าจะส่งผลให้เกิดภาวะแทรกซ้อนน้อยลงในระหว่างการพัฒนา และมีแนวโน้มที่จะนำไปสู่ยาที่ได้รับการอนุมัติและวางจำหน่ายในตลาดมากขึ้น^{[ 7 ]} นอกจากนี้ การทดลอง ในหลอดทดลองที่เสริมด้วยวิธีการคำนวณยังถูกนำมาใช้มากขึ้นในการค้นพบยา ในระยะเริ่มต้น เพื่อเลือกสารประกอบที่มีคุณสมบัติADME (การดูดซึม การกระจาย การเผาผลาญ และการขับถ่าย) และพิษวิทยาที่ดี กว่า ^{[ 8 ]}

เป้าหมายทางชีวโมเลกุล ( โดยทั่วไปคือโปรตีนหรือกรดนิวคลีอิก ) คือโมเลกุลสำคัญที่เกี่ยวข้องกับ วิถี การเผาผลาญหรือการส่งสัญญาณ เฉพาะ ซึ่งเกี่ยวข้องกับสภาวะของโรคหรือพยาธิ สภาพเฉพาะ หรือกับการติดเชื้อหรือการอยู่รอดของเชื้อก่อโรคจุลินทรีย์ เป้าหมายยาที่มีศักยภาพไม่จำเป็นต้องก่อให้เกิดโรค แต่ตามคำจำกัดความแล้วต้องปรับเปลี่ยนโรคได้^{[ 9 ]}ในบางกรณีโมเลกุลขนาดเล็กจะถูกออกแบบมาเพื่อเพิ่มหรือยับยั้งการทำงานของเป้าหมายในวิถีการปรับเปลี่ยนโรคเฉพาะ โมเลกุลขนาดเล็ก (เช่นตัวกระตุ้นตัว รับ ตัว ต้านตัวรับ ตัวกระตุ้นผกผันหรือตัวปรับแต่ง ; ตัวกระตุ้นหรือตัวยับยั้งเอนไซม์ ; หรือ ตัวเปิดหรือตัวปิดกั้นช่องไอออน) ^{[ 10 ]}จะถูกออกแบบมาให้เสริมกับบริเวณการจับของเป้าหมาย^{[ 11 ]}โมเลกุลขนาดเล็ก (ยา) สามารถออกแบบได้เพื่อไม่ให้ส่งผลกระทบต่อโมเลกุล "นอกเป้าหมาย" ที่สำคัญอื่นๆ (มักเรียกว่าสารต้านเป้าหมาย ) เนื่องจากปฏิกิริยาของยากับโมเลกุลนอกเป้าหมายอาจนำไปสู่ผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์[ 12 ^{]เนื่องจากความ}คล้ายคลึงกันในบริเวณการจับเป้าหมายที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดซึ่งระบุผ่านความคล้ายคลึงของลำดับจึงมีโอกาสเกิดปฏิกิริยาข้ามเป้าหมายสูงสุด และด้วยเหตุนี้จึงมีศักยภาพในการเกิดผลข้างเคียงสูงสุด

โดยทั่วไป ยาส่วนใหญ่เป็น โมเลกุล อินทรีย์ขนาดเล็กที่ผลิตขึ้นผ่านการสังเคราะห์ทางเคมี แต่ยาที่ใช้ไบโอโพลีเมอร์ (หรือที่เรียกว่ายาชีวเภสัชภัณฑ์ ) ที่ผลิตขึ้นผ่านกระบวนการทางชีวภาพกำลังเป็นที่นิยมมากขึ้นเรื่อยๆ^{[ 13 ]}นอกจากนี้เทคโนโลยีการปิดกั้นยีนโดยใช้mRNA อาจมีประโยชน์ในการรักษา ^{[ 14 ]} ตัวอย่างเช่น นาโนเวชภัณฑ์ที่ใช้ mRNA สามารถปรับปรุงและเร่งกระบวนการพัฒนายา ทำให้สามารถแสดงออกของโมเลกุลกระตุ้นภูมิคุ้มกันได้ชั่วคราวและเฉพาะที่^{[ 15 ]} mRNA ที่ถอดรหัสในหลอดทดลอง (IVT) ช่วยให้สามารถส่งไปยังเซลล์ประเภทต่างๆ ที่เข้าถึงได้ผ่านทางเลือดหรือเส้นทางอื่นๆ การใช้ IVT mRNA มีจุดประสงค์เพื่อถ่ายทอดข้อมูลทางพันธุกรรมเฉพาะเข้าไปในเซลล์ของบุคคล โดยมีวัตถุประสงค์หลักเพื่อป้องกันหรือเปลี่ยนแปลงโรคเฉพาะ^{[ 16 ]}

เป้าหมายพื้นฐานที่สุดในการออกแบบยาคือการทำนายว่าโมเลกุลที่กำหนดจะจับกับเป้าหมายหรือไม่ และถ้าจับได้จะจับได้แน่นแค่ไหน กลศาสตร์โมเลกุลหรือพลศาสตร์โมเลกุลมักถูกใช้เพื่อประเมินความแข็งแรงของปฏิกิริยาระหว่างโมเลกุลขนาดเล็กกับเป้าหมายทางชีวภาพ วิธีการเหล่านี้ยังใช้เพื่อทำนายโครงสร้างของโมเลกุลขนาดเล็กและจำลองการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในเป้าหมายที่อาจเกิดขึ้นเมื่อโมเลกุลขนาดเล็กจับกับเป้าหมาย^{[ 3 ] [ 4 ]}วิธีการทางเคมีควอนตัมแบบกึ่งเชิงประจักษ์หรือทฤษฎีฟังก์ชันความหนาแน่นมักถูกใช้เพื่อกำหนดพารามิเตอร์ที่เหมาะสมที่สุดสำหรับการคำนวณกลศาสตร์โมเลกุล และยังให้การประมาณค่าคุณสมบัติทางอิเล็กทรอนิกส์ (ศักยภาพไฟฟ้าสถิต ความสามารถในการโพลาไรซ์ฯลฯ) ของยาที่อาจมีอิทธิพลต่อความสัมพันธ์ในการจับ^{[ 27 ]}

วิธีการกลศาสตร์โมเลกุลอาจใช้เพื่อทำนายความสัมพันธ์ในการจับแบบกึ่งเชิงปริมาณได้เช่นกัน นอกจากนี้ฟังก์ชันการให้คะแนน ตามความรู้ยัง สามารถใช้เพื่อประมาณความสัมพันธ์ในการจับได้^{[ 28 ]} วิธีการเหล่านี้ใช้การถดถอยเชิงเส้น การเรียนรู้ ของเครื่อง โครงข่ายประสาทเทียมหรือเทคนิคทางสถิติอื่นๆ เพื่อสร้างสมการความสัมพันธ์ในการจับที่ทำนายได้ โดยการปรับความสัมพันธ์เชิงทดลองให้เข้ากับพลังงานปฏิสัมพันธ์ที่ได้จากการคำนวณระหว่างโมเลกุลขนาดเล็กกับเป้าหมาย^{[ 29 ] [ 30 ]}

ตามหลักการแล้ว วิธีการคำนวณจะสามารถทำนายความสัมพันธ์ได้ก่อนที่จะมีการสังเคราะห์สารประกอบ ดังนั้นในทางทฤษฎีจึงจำเป็นต้องสังเคราะห์สารประกอบเพียงตัวเดียว ซึ่งจะช่วยประหยัดเวลาและค่าใช้จ่ายได้อย่างมหาศาล ความเป็นจริงคือ วิธีการคำนวณในปัจจุบันยังไม่สมบูรณ์ และให้ค่าประมาณความสัมพันธ์ที่แม่นยำในเชิงคุณภาพเท่านั้น ในทางปฏิบัติ จำเป็นต้องมีการออกแบบ การสังเคราะห์ และการทดสอบหลายรอบก่อนที่จะค้นพบยาที่เหมาะสมที่สุด วิธีการคำนวณได้เร่งการค้นพบโดยการลดจำนวนรอบที่จำเป็น และมักให้โครงสร้างใหม่ๆ^{[ 31 ] [ 32 ]}

การออกแบบยาโดยใช้คอมพิวเตอร์ช่วย สามารถนำมาใช้ในขั้นตอนใดขั้นตอนหนึ่งของการค้นพบยา ดังต่อไปนี้:

1. การระบุสารออกฤทธิ์โดยใช้การคัดกรองเสมือนจริง (การออกแบบโดยอิงจากโครงสร้างหรือลิแกนด์)
2. การปรับปรุงประสิทธิภาพการจับยึดและความจำเพาะของสารออกฤทธิ์ ตั้งแต่เริ่มต้นจนถึงขั้นสุดท้าย (การออกแบบโดยอิงโครงสร้าง, QSARเป็นต้น)
3. การปรับปรุงคุณสมบัติทางเภสัชกรรมอื่นๆ ให้ดียิ่งขึ้น ในขณะที่ยังคงรักษาความสัมพันธ์ไว้

เพื่อเอาชนะข้อจำกัดในการทำนายค่าความสัมพันธ์ในการจับตัวกันที่คำนวณได้จากฟังก์ชันการให้คะแนนในปัจจุบัน จึงมีการใช้ข้อมูลปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนและลิแกนด์ รวมถึงข้อมูลโครงสร้างสามมิติของสารประกอบในการวิเคราะห์ สำหรับการออกแบบยาโดยอาศัยโครงสร้าง มีการพัฒนาการวิเคราะห์หลังการคัดกรองหลายวิธีที่เน้นปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนและลิแกนด์ เพื่อปรับปรุงการคัดเลือกและค้นหาผู้สมัครที่มีศักยภาพอย่างมีประสิทธิภาพ:

• การให้คะแนนฉันทามติ^{[ 33 ] [ 34 ]}
  • การคัดเลือกผู้สมัครโดยการลงคะแนนจากฟังก์ชันการให้คะแนนหลายแบบ
  • อาจสูญเสียความสัมพันธ์ระหว่างข้อมูลโครงสร้างโปรตีน-ลิแกนด์กับเกณฑ์การให้คะแนน
• การวิเคราะห์คลัสเตอร์^{[ 35 ] [ 36 ]}
  • แสดงและจัดกลุ่มผู้สมัครตามข้อมูลสามมิติของโปรตีน-ลิแกนด์
  • จำเป็นต้องมีการแสดงปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนและลิแกนด์อย่างมีนัยสำคัญ

การออกแบบยามีสองประเภทหลัก ประเภทแรกเรียกว่า การออกแบบยาตาม ลิแกนด์และประเภทที่สองเรียกว่าการออกแบบยาตามโครงสร้าง^{[ 2 ]}

ตัวอย่างเฉพาะของการออกแบบยาอย่างมีเหตุผลเกี่ยวข้องกับการใช้ข้อมูลสามมิติเกี่ยวกับโมเลกุลชีวภาพที่ได้จากเทคนิคต่างๆ เช่น การตกผลึกด้วยรังสีเอกซ์และสเปกโทรสโกปี NMR โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การออกแบบยาโดยใช้คอมพิวเตอร์ช่วยจะทำได้ง่ายขึ้นมากเมื่อมีโครงสร้างความละเอียดสูงของโปรตีนเป้าหมายที่จับกับลิแกนด์ที่มีศักยภาพ แนวทางการค้นพบยานี้บางครั้งเรียกว่าการออกแบบยาตามโครงสร้าง ตัวอย่างแรกที่ชัดเจนของการประยุกต์ใช้การออกแบบยาตามโครงสร้างที่นำไปสู่ยาที่ได้รับการอนุมัติคือสารยับยั้งคาร์บอนิกแอนไฮดราสดอร์โซลาไมด์ซึ่งได้รับการอนุมัติในปี 1995 ^{[ 51 ] [ 52 ]}

กรณีศึกษาอีกกรณีหนึ่งในการออกแบบยาอย่างมีเหตุผลคือimatinibซึ่งเป็นสารยับยั้งไทโรซีนไคเนส ที่ออกแบบมาโดยเฉพาะสำหรับโปรตีนฟิวชั่น bcr-ablซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของมะเร็งเม็ดเลือดขาวที่มีโครโมโซมฟิลาเดลเฟียเป็น บวก ( มะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังและบางครั้งมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน ) Imatinib แตกต่างจากยาที่ใช้รักษามะเร็ง ก่อนหน้านี้อย่างมาก เนื่องจากสารเคมีบำบัด ส่วนใหญ่ จะมุ่งเป้าไปที่เซลล์ที่แบ่งตัวอย่างรวดเร็วเท่านั้น โดยไม่แยกแยะระหว่างเซลล์มะเร็งและเนื้อเยื่ออื่นๆ^{[ 53 ]}

ตัวอย่างเพิ่มเติมได้แก่:

ประเภทของการคัดกรองยา ได้แก่การคัดกรองแบบฟีโนไทป์การคัดกรองแบบความเร็วสูงและการคัดกรองแบบเสมือนการคัดกรองแบบฟีโนไทป์มีลักษณะเฉพาะคือกระบวนการคัดกรองยาโดยใช้แบบจำลองโรคในเซลล์หรือสัตว์เพื่อระบุสารประกอบที่เปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์และก่อให้เกิดผลดีที่เกี่ยวข้องกับโรค^{[ 55 ] [ 56 ]}  เทคโนโลยีที่เกิดขึ้นใหม่ในการคัดกรองแบบความเร็วสูงช่วยเพิ่มความเร็วในการประมวลผลและลดปริมาณการตรวจจับที่จำเป็นลงอย่างมาก^{[ 57 ]}การคัดกรองแบบเสมือนเสร็จสมบูรณ์โดยคอมพิวเตอร์ ทำให้สามารถคัดกรองโมเลกุลจำนวนมากได้ในรอบการทำงานที่สั้นและต้นทุนต่ำ การคัดกรองแบบเสมือนใช้วิธีการคำนวณที่หลากหลายซึ่งช่วยให้นักเคมีสามารถลดห้องสมุดเสมือนขนาดใหญ่ให้มีขนาดที่จัดการได้ง่ายขึ้น^{[ 58 ]}

มีการโต้แย้งว่าลักษณะที่เข้มงวดและมุ่งเน้นอย่างมากของการออกแบบยาอย่างมีเหตุผลจะยับยั้งความบังเอิญในการค้นพบยา^{[ 59 ]}

• Drug+Design ที่ US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)