ฟิโซสติ๊กมีน
 | |
 | |
| ข้อมูลทางคลินิก | |
|---|---|
| ชื่อทางการค้า | แอนติลิเรียม |
| AHFS / Drugs.com | เอกสาร |
| หมวดหมู่การตั้งครรภ์ |
|
| ช่องทางการบริหาร ยา | ฉีดเข้าเส้นเลือดดำ , ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ , ใช้กับดวงตา |
| ประเภทของยา | สารยับยั้งโคลีนเอสเทอเรส |
| รหัส ATC | |
| สถานะทางกฎหมาย | |
| สถานะทางกฎหมาย |
|
| ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์ | |
| การเผาผลาญ | สารเมตาบอไลต์หลัก: อีเซอโรลีน |
| ตัวระบุ | |
| |
| หมายเลข CAS |
|
| PubChem CID |
|
| ไออูฟาร์/บีพีเอส |
|
| ดรักแบงค์ |
|
| เคมสไปเดอร์ |
|
| มหาวิทยาลัย |
|
| เคกก์ |
|
| ชอีบี |
|
| เคมีเอ็มบีแอล |
|
| แดชบอร์ด CompTox ( EPA ) |
|
| บัตรข้อมูล ECHA | 100.000.302 |
| ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ | |
| สูตร | C H N O |
| มวลโมลาร์ | 275.352 กรัม·โมล−1 |
| โมเดล 3 มิติ ( JSmol ) |
|
| |
| |
| (ตรวจสอบ) | |
ฟิโซสติ๊กมีน (หรือที่รู้จักกันในชื่อเอเซอรีนจาก คำว่า เอเซเรซึ่งเป็นชื่อเรียกถั่วคาลาบาร์ ในแอฟริกาตะวันตก) เป็น อัลคาลอยด์ ที่ มีฤทธิ์ กระตุ้นระบบประสาท พาราซิมพาเทติก สูงโดยเฉพาะอย่างยิ่ง เป็นสารยับยั้งเอนไซม์โคลีนเอสเตอเรส แบบผันกลับ ได้ พบได้ตามธรรมชาติในถั่วคาลาบาร์และผลของต้นแมนชีนีล
สารเคมีนี้ถูกสังเคราะห์ขึ้นเป็นครั้งแรกในปี พ.ศ. 2478 โดยPercy Lavon Julianและ Josef Pikl มีจำหน่ายในสหรัฐอเมริกาภายใต้ชื่อทางการค้าAntiliriumและIsopto Eserineรวมถึงในรูปของ eserine salicylate และ eserine sulfate ปัจจุบัน physostigmine ถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายเพื่อประโยชน์ทางการแพทย์ อย่างไรก็ตาม ก่อนการค้นพบโดยSir Robert Christison ในปี พ.ศ. 2489 สารนี้เคยถูกใช้เป็น ยาพิษในการทดสอบความอดทนมากกว่าการนำยาชนิดนี้ไปใช้ทางการแพทย์ในเชิงบวกนั้น ได้รับการเสนอแนะเป็นครั้งแรกในวิทยานิพนธ์ที่ได้รับเหรียญทองของThomas Richard Fraserที่มหาวิทยาลัย Edinburghในปี พ.ศ. 2405 [ 1 ]
การใช้ทางการแพทย์
ฟิโซสติ๊กมีน ซึ่งเป็นสารยับยั้งอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรส สามารถใช้รักษาโรคต้อหินและภาวะกระเพาะอาหารเคลื่อนตัวช้าได้เนื่องจากมันช่วยเพิ่มการส่งสัญญาณอะเซทิลโคลีนในสมองและสามารถผ่าน เข้าสู่ สมอง ได้ ฟิโซสติ๊กมีนซาลิไซเลตจึงใช้รักษา พิษจากสาร ต้านโค ลีน (นั่นคือ พิษจากสารที่รบกวนการส่งสัญญาณอะเซทิลโคลีน เช่นอะโทรพีน สโคโปลาไมน์และยาต้านโคลีนชนิดอื่นๆ ที่ได้รับยาเกินขนาด) [ 2 ]นอกจากนี้ยังใช้เพื่อย้อนกลับการปิดกั้นระบบประสาทและกล้ามเนื้อ ฟิโซสติ๊กมีนเป็นยาแก้ พิษ ที่เลือกใช้สำหรับ พิษ จาก Datura stramoniumนอกจากนี้ยังเป็นยาแก้พิษ สำหรับพิษ จาก Atropa belladonnaเช่นเดียวกับอะโทรพีน [ 3 ] นอกจากนี้ยังเคยใช้เป็นยาแก้พิษสำหรับพิษจากGHB [ 4 ]แต่มีประสิทธิภาพต่ำและมักก่อให้เกิดพิษเพิ่มเติม ดังนั้นจึงไม่แนะนำให้ใช้เป็นวิธีการรักษา[ 5 ]นอกจากนี้ยังสามารถใช้เป็นยาแก้พิษสำหรับ พิษ จากไดเมนไฮดริเนตหรือไดเฟนไฮดรามีนได้ อีกด้วย [ 6 ]
มีการแสดงให้เห็นว่าช่วยปรับปรุงความจำระยะยาว[ 7 ]และเคยมีการศึกษาเพื่อใช้เป็นวิธีการรักษาโรคอัลไซเมอร์แต่ในการทดลองทางคลินิกไม่พบว่าให้ประโยชน์ที่น่าเชื่อถือ และยังทำให้เกิดผลข้างเคียงระดับปานกลางถึงรุนแรงที่พบได้บ่อย เช่นคลื่นไส้อาเจียนท้องเสียเบื่ออาหาร ปวดท้อง และตัวสั่นส่งผลให้อัตราการหยุดใช้ยาสูง[ 8 ] ความทนทานต่อยาฟิโซสติ๊กมีนต่ำทำให้ต้องเลิกใช้และหันไปใช้สารยับยั้งอะเซทิลโคลีนเอสเตอเรสรุ่นหลังแทน ซึ่งปัจจุบันมีการใช้อยู่ 3 ชนิด ได้แก่โดเนเพซิล กาแลนทามีนและริวาสติ๊กมีน [ 9 ] เมื่อไม่นานมานี้ เริ่มมีการนำมาใช้ในการรักษาภาวะความดันโลหิตต่ำขณะยืน
เมื่อไม่นานมานี้มีการเสนอให้ใช้ฟิโซสติ๊กมีนเป็นยาแก้พิษสำหรับภาวะเป็นพิษจากแกมมาไฮดรอกซีบิวทิเรต (GHB ซึ่งเป็นสารระงับประสาทและทำให้หลับที่มีฤทธิ์รุนแรงที่อาจทำให้หมดสติ สูญเสียการควบคุมกล้ามเนื้อ และเสียชีวิตได้) ฟิโซสติ๊กมีนอาจต้านฤทธิ์ GHB โดยทำให้เกิดภาวะตื่นตัวที่ไม่จำเพาะเจาะจง อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีหลักฐานทางวิทยาศาสตร์เพียงพอที่จะแสดงให้เห็นว่าฟิโซสติ๊กมีนสามารถรักษาพิษจาก GHB ได้อย่างเหมาะสม นอกจากนี้ GHB ในปริมาณที่ต่ำกว่าจะออกฤทธิ์ที่ตัวรับ GHB ได้แรง กว่าที่ตัวรับGABA ส่งผลให้เกิดผลกระตุ้นซึ่งจะทำงานร่วมกับฟิโซสติ๊กมีนและทำให้เกิดภาวะกระตุ้นมากเกินไปเมื่อระดับ GHB ในเลือดเริ่มลดลง
นอกจากนี้ Physostigmine ยังมีการใช้งานอื่นๆ ที่เสนอไว้ เช่น อาจช่วยย้อนกลับผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ของเบนโซไดอะซีพีนเช่นไดอะซีแพมบรรเทาความวิตกกังวลและความตึงเครียด[ 10 ]การใช้งาน Physostigmine ที่เสนอไว้อีกประการหนึ่งคือการย้อนกลับผลของบาร์บิทูเรต ( กรดบาร์บิทูริกกลุ่มใดกลุ่มหนึ่งที่ได้มาเพื่อใช้เป็นยาระงับประสาทหรือยานอนหลับ )
เภสัชวิทยา
ฟิโซสติ๊กมีนออกฤทธิ์โดยการรบกวนการเผาผลาญของอะเซทิลโคลีนมันเป็นสารยับยั้งอะเซทิล โคลีนเอสเทอเรสแบบย้อนกลับได้ ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่รับผิดชอบในการสลายอะเซทิลโคลีนในช่องว่างไซแนปส์ของจุดเชื่อมต่อประสาทกล้ามเนื้อ [ 11 ] มันกระตุ้นตัวรับอะเซทิลโคลีนทั้งแบบนิโคตินิกและมัสคารินิกทางอ้อมฟิโซสติ๊กมีนมีค่า LD เท่ากับ 3 มก./กก. ในหนู
ฤทธิ์ทางชีวภาพ
ฟิโซสติ๊กมีนทำหน้าที่เป็นสารยับยั้งอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรส กลไกของมันคือการป้องกันการไฮโดรไลซิสของอะเซทิลโคลีนโดยอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรสที่ตำแหน่งการส่งผ่านของอะเซทิลโคลีน[ 12 ] การยับยั้งนี้ช่วยเพิ่มผลของอะเซทิลโคลีน ทำให้มีประโยชน์ในการรักษาความผิดปกติของระบบโคลีนและโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรง เมื่อไม่นานมานี้ ฟิโซสติ๊กมีนถูกนำมาใช้เพื่อปรับปรุงความจำของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์เนื่องจากมีฤทธิ์ต้านอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรสที่ทรงพลัง[ 13 ] อย่างไรก็ตาม รูปแบบยาของมันคือฟิโซสติ๊กมีนซาลิไซเลต มีการดูดซึมเข้าสู่ร่างกายได้ไม่ดี[ 14 ]
นอกจากนี้ ฟิโซสติ๊กมีนยังมีฤทธิ์ทำให้รูม่านตาหดตัว ซึ่งเป็นประโยชน์ในการรักษาภาวะรูม่านตาขยายฟิโซสติ๊กมีนยังช่วยเพิ่มการไหลออกของน้ำหล่อเลี้ยงลูกตา ทำให้มีประโยชน์ในการรักษาโรคต้อหิน[ 15 ]
ผลข้างเคียง
การใช้ยาเกินขนาดอาจทำให้เกิด อาการโคลิ นเนอร์จิกซินโดรมผลข้างเคียงอื่นๆ อาจรวมถึงอาการคลื่นไส้อาเจียนท้องเสียเบื่ออาหารเวียนศีรษะ ปวดศีรษะ ปวดท้อง เหงื่อออก อาหารไม่ย่อยและชัก[ 16 ]หมู่ฟังก์ชันคาร์บาเมตจะไฮโดรไลซ์ได้ง่ายในน้ำและในสภาวะของร่างกาย เมตาโบไลต์ที่เกิดขึ้นจากฟิโซสติ๊กมีนและอัลคาลอยด์อื่นๆ บางชนิด (เช่นไซม์เซอรีน ) คืออีเซอโรลีนซึ่งงานวิจัยชี้ให้เห็นว่าอาจเป็นพิษต่อระบบประสาทของมนุษย์[ 17 ]การเสียชีวิตอาจเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วหลังจากการใช้ยาเกินขนาดอันเป็นผลมาจากการหยุดหายใจและอัมพาตของหัวใจ
สังเคราะห์
ฟิโซสติ๊กมีนมีศูนย์สเตอริโอ สองแห่ง คือคาร์บอนสองอะตอมที่วงแหวนห้าเหลี่ยมเชื่อมต่อกัน ดังนั้นความพยายามใดๆ ในการสังเคราะห์แบบสมบูรณ์จะต้องให้ความสนใจกับการได้รับสเตอริโอไอโซเมอร์ ที่ถูกต้อง การ สังเคราะห์ฟิโซสติ๊กมีน 71 ครั้งให้ผลลัพธ์เป็นสารผสมราเซมิก 33 ชนิด และผลิตภัณฑ์ของเอนันติโอเมอร์ เดี่ยว 38 ชนิด การสังเคราะห์ ฟิโซสติ๊กมีนแบบสมบูรณ์ครั้งแรกสำเร็จโดย Julian และ Pikl ในปี 1935 [ 18 ]เป้าหมายหลักของการสังเคราะห์ฟิโซสติ๊กมีนอย่างเป็นทางการของ Julian คือการเตรียมสารประกอบสำคัญ ( L )-eseroline (สารประกอบ10ในแผนภาพด้านข้าง) ซึ่งการแปลงเป็นฟิโซสติ๊กมีนจะทำได้ง่าย ในงานก่อนหน้านี้ชิ้นหนึ่งของเขา[ 19 ] Julian ได้สังเคราะห์วงแหวนของฟิโซสติ๊กมีนจาก 1-methyl-3-formyl-oxindole เป็นสารตั้งต้น ซึ่งค้นพบโดยPaul Friedländer อย่างไรก็ตาม สารตั้งต้นมีราคาแพง และการรีดิวซ์ไนไตรล์ให้เป็นอะมีน (คล้ายกับปฏิกิริยาของสารประกอบ6ที่ให้สารประกอบ7ในแผนภาพ) ด้วยโซเดียมและแอลกอฮอล์นั้นไม่ได้ให้ผลผลิตที่ดี ในงานวิจัยชิ้นที่สองของเขาเรื่อง "การศึกษาในชุดอินโดล III" เขาได้ปรับปรุงผลผลิตของอะมีนจากไนไตรล์ให้ดีขึ้นอย่างมากโดยใช้แพลเลเดียมและไฮโดรเจน แม้ว่าเขาจะประสบความสำเร็จในการสังเคราะห์สารประกอบเป้าหมาย แต่กระบวนการนี้ก็มีข้อเสียหลายประการ ประการแรก การแยกสารประกอบ8 ทางเคมี นั้นไม่น่าเชื่อถือ และการแยก" rac " -eserethole ทางเคมี จะให้ผลิตภัณฑ์ที่บริสุทธิ์ทางแสงได้ก็ต่อเมื่อผ่านการตกผลึกซ้ำของเกลือทาร์เทรตถึงแปดครั้ง ประการที่สอง การรีดิวซ์อะมิเนชันจากสารประกอบ8ไปเป็นสารประกอบ9ต้องใช้โซเดียมในปริมาณมาก ในช่วงหลายปีที่ผ่านมานับตั้งแต่ผลงานเริ่มต้นนี้ กลุ่มวิจัยอื่นๆ อีกมากมายได้ใช้วิธีการที่หลากหลายในการสร้างระบบวงแหวนและนำเสนอวิธีการสังเคราะห์ใหม่ๆ
การสังเคราะห์ทางชีวภาพ
มีการเสนอให้สังเคราะห์ฟิโซสติ๊กมีนจาก เมทิลเลชัน ของทริปตามีนและเฮเทอโรไซคลิเซชันภายหลังโดยเอนไซม์ที่ไม่ทราบชนิด: [ 20 ]
ประวัติศาสตร์
ถั่วคาลาบาร์
ชาวเอฟิกที่อาศัยอยู่ในรัฐครอสริเวอร์และชาวอิบิโบในรัฐอักวาอิบอมซึ่งปัจจุบันอยู่ในภาคใต้ของไนจีเรียเป็นกลุ่มแรกที่ได้สัมผัสกับฟิโซสติ๊กมีน ซึ่งเป็นส่วนประกอบสำคัญในถั่วคาลาบาร์[ 21 ]ถั่วคาลาบาร์หรือถั่วสับ เป็นที่นิยมมากในวัฒนธรรมของชาวเอฟิกในฐานะยาพิษสำหรับการทดสอบบุคคลที่ถูกกล่าวหาว่าเป็นแม่มดจะดื่มสารสกัดสีขาวขุ่นของถั่ว ซึ่งทำโดยการบดถั่วในครกและแช่ส่วนที่เหลือในน้ำ หากผู้ถูกกล่าวหาเสียชีวิต จะถือว่าเป็นหลักฐานว่าพวกเขาใช้เวทมนตร์ หากพวกเขารอดชีวิต โดยปกติเนื่องจากการอาเจียนยาพิษออกมา พวกเขาก็จะถูกประกาศว่าบริสุทธิ์และปล่อยตัว[ 22 ]
การค้นพบของแพทย์แผนตะวันตก
ในปี ค.ศ. 1846 มิชชันนารีชาวยุโรปเดินทางมาถึงดินแดนที่ปัจจุบันเรียกว่า โอลด์ คาลาบาร์ ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของประเทศไนจีเรีย มิชชันนารีเหล่านี้ได้เขียนถึงการใช้ถั่วคาลาบาร์เป็นเครื่องทดสอบเวทมนตร์ ถั่วเหล่านี้ได้ถูกนำกลับไปยังสกอตแลนด์ ซึ่งเป็นบ้านเกิดของมิชชันนารีกลุ่มนั้น และในปี ค.ศ. 1855 โรเบิร์ต คริสติสันนักพิษวิทยาได้ทดสอบความเป็นพิษของถั่วกับตัวเองโดยการกินเข้าไปหนึ่งเมล็ด เขาจึงรอดชีวิตและบันทึกประสบการณ์นั้นไว้ ถั่วชนิดนี้ได้รับการศึกษาตลอดช่วงทศวรรษ ค.ศ. 1860 โดยนักวิทยาศาสตร์หลายคนในเอดินบะระรวมถึงดักลาส อาร์กิลล์ โรเบิร์ตสันผู้เขียนบทความเกี่ยวกับการใช้สารสกัดจากถั่วคาลาบาร์กับดวงตา และเป็นคนแรกที่ใช้มันในทางการแพทย์ และโทมัส ริชาร์ด เฟรเซอร์ ผู้ทำการวิจัยหาวิธีที่ดีที่สุดในการสกัดสารออกฤทธิ์ ซึ่งต่อมาพบว่าเป็นฟิโซสติ๊กมีน เฟรเซอร์ยังศึกษาปฏิกิริยาต่อต้านระหว่างฟิโซสติ๊กมีนและอะโทรพีนอย่างเข้มงวดมาก ในช่วงเวลาที่แนวคิดเรื่องปฏิกิริยาต่อต้านนั้นแทบไม่มีหลักฐานเชิงทดลองสนับสนุนเลย งานวิจัยของเฟรเซอร์ยังคงเป็นพื้นฐานของความรู้ในปัจจุบันเกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์ระหว่างอะโทรพีนและฟิโซสติ๊กมีนในปริมาณที่แตกต่างกันและเฉพาะเจาะจง[ 23 ]การใช้ฟิโซสติ๊กมีนครั้งแรกในการรักษาโรคต้อหินเกิดขึ้นโดยลุดวิก ลาเคอร์ในปี พ.ศ. 2419 ลาเคอร์เองก็เป็นโรคต้อหิน ดังนั้นเช่นเดียวกับคริสติสัน เขาจึงทดลองกับตัวเอง แม้ว่าลาเคอร์จะมีวิธีการรักษาตัวเองที่เป็นวิทยาศาสตร์และเป็นระบบมากกว่าก็ตาม
ในช่วงทศวรรษ 1920 ออตโต โลวีได้ค้นพบกลไกทางชีวกลศาสตร์ของผลกระทบของฟิโซสติ๊กมีนต่อร่างกาย โลวีศึกษาว่าการกระทำต่างๆ ที่เราคิดว่าถูกควบคุมโดยระบบประสาทพาราซิมพาเทติกนั้น ถูกควบคุมโดยสารเคมีได้อย่างไร ในระหว่างการศึกษา โลวีได้ค้นพบอะเซทิลโคลีนและพบว่าฟิโซสติ๊กมีนออกฤทธิ์โดยการป้องกันการยับยั้งของอะเซทิลโคลีน ในปี 1936 โลวีได้รับรางวัลโนเบลจากการทำงานวิจัยเกี่ยวกับการค้นพบอะเซทิลโคลีนและสารสื่อประสาททางเคมีทางชีวภาพ
การค้นพบที่สำคัญอื่นๆ เกี่ยวกับฟิโซสติ๊กมีนเกิดขึ้นที่มหาวิทยาลัยเอดินบะระในปี พ.ศ. 2468 เอ็ดการ์ สเตดแมนและจอร์จ บาร์เกอร์ได้กำหนดโครงสร้างของฟิโซสติ๊กมีนโดยใช้วิธีที่เรียกว่าการสลายตัวทางเคมี ต่อมาในปี พ.ศ. 2478 เพอร์ซี ลาวอน จูเลียนเป็นคนแรกที่สังเคราะห์ฟิโซสติ๊กมีนได้สำเร็จ นักวิทยาศาสตร์ชาวอังกฤษโรเบิร์ต โรบินสันก็กำลังทำงานเกี่ยวกับการสังเคราะห์ฟิโซสติ๊กมีนเช่นกัน แต่ที่น่าประหลาดใจคือ จูเลียน ซึ่งเป็นนักวิทยาศาสตร์ที่ไม่ค่อยมีใครรู้จักในขณะนั้น กลับเป็นผู้ประสบความสำเร็จ[ 22 ]
ในปี พ.ศ. 2477 ขณะทำงานที่โรงพยาบาลเซนต์อัลเฟจในลอนดอนดร.แมรี วอล์คเกอร์ค้นพบว่าการฉีดฟิโซสติ๊กมีนใต้ผิวหนังสามารถย้อนกลับอาการกล้ามเนื้ออ่อนแรงที่พบในผู้ป่วยโรค ไมแอ สทีเนียกราวิส ได้ชั่วคราว เธอสังเกตว่าอาการและสัญญาณของโรคไมแอสทีเนียกราวิสนั้นคล้ายคลึงกับอาการที่พบในกรณี พิษจาก คูราเรและในขณะนั้นฟิโซสติ๊กมีนถูกใช้เป็นยาแก้พิษสำหรับพิษคูราเร[ 24 ]บทความของเธอที่อธิบายกรณีแรกของการรักษาโรคไมแอสทีเนียกราวิสด้วยฟิโซสติ๊กมีนได้สำเร็จนั้นได้รับการตีพิมพ์ในวารสารเดอะแลนเซ็ตในเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2477 [ 25 ]