ตัวรับกรดไฮดรอกซีคาร์บอกซิลิก 2
| เอชซีอาร์2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | HCAR2 , GPR109A, HCA2, HM74a, HM74b, NIACR1, PUMAG, Puma-g, ตัวรับไนอาซิน 1, ตัวรับกรดไฮดรอกซีคาร์บอกซิลิก 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | โอมิม : 609163 ; เอ็มจีไอ : 1933383 ; โฮโมโลยีน : 4391 ; GeneCards : HCAR2 ; OMA : HCAR2 - ออโธโลจี | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ตัวรับกรดไฮดรอกซีคาร์บอกซิลิก 2 (HCA ) หรือที่รู้จักกันในชื่อ GPR109A และตัวรับไนอะซิน 1 (NIACR1) เป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัส (การสร้างถูกควบคุม) โดยยีนHCAR2 และในสัตว์ฟันแทะโดยยีนHcar2 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] ยีน HCAR2ของมนุษย์ตั้งอยู่บนแขนยาว (เช่น "q") ของโครโมโซม 12ที่ตำแหน่ง 24.31 (ระบุเป็น 12q24.31) [ 9 ] เช่นเดียวกับ ตัวรับกรดไฮดรอกซีคาร์บอกซิลิกอีกสองตัวคือHCA และHCA , HCA เป็นตัวรับที่เชื่อมต่อกับโปรตีน G (GPCR) ซึ่งตั้งอยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์[ 5 ] [ 10 ] HCA จับกับและถูกกระตุ้นโดยกรด D-β-ไฮดรอกซีบิวทิริก (ต่อไปนี้เรียกว่ากรด β-ไฮดรอกซีบิวทิริก) กรดบิวทิริกและไนอะซิน (หรือที่รู้จักกันในชื่อกรดนิโคตินิก) [ 7 ] [ 8 ]กรด β-ไฮดรอกซีบิวทิริกและกรดบิวทิริกถือเป็น สาร ภายในร่างกายที่กระตุ้น HCA ภายใต้สภาวะปกติ ระดับไนอะซินในเลือดต่ำเกินไปที่จะทำเช่นนั้นได้ จึงต้องให้เป็นยาในปริมาณสูงเพื่อให้ถึงระดับที่สามารถกระตุ้น HCA ได้[ 11 ]
กรด β-ไฮดรอกซีบิวทิริก กรดบิวทิริก และไนอะซิน มีฤทธิ์ที่ไม่ขึ้นกับ HCA ตัวอย่างเช่น: 1)กรด β-ไฮดรอกซีบิวทิริก กระตุ้นตัวรับกรดไขมันอิสระ 3 [ 12 ]และยับยั้งฮิสโตนดีอะซิทิเลส บางชนิด ที่ควบคุมการแสดงออกของยีนต่างๆ เพิ่ม การผลิต อะดีโนซีนไตรฟอสเฟตในไมโทคอน เดรีย และส่งเสริมการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระ[ 13 ] 2)กรดบิวทิริก กระตุ้น ตัวรับกรดไขมันอิสระ 2และเช่นเดียวกับกรด β-ไฮดรอกซีบิวทิริก กระตุ้นตัวรับกรดไขมันอิสระ 3 [ 14 ]และยับยั้งฮิสโตนดีอะซิทิเลสบางชนิด[ 15 ]และ3)ไนอะซินเป็นสารตั้งต้นของ NAD + (ดูนิโคตินาไมด์อะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ ) ซึ่งเมื่อแปลงเป็น NAD +จะสามารถเปลี่ยนแปลงปฏิกิริยาเอนไซม์ได้มากกว่า 500 ปฏิกิริยา ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการอักเสบการทำงาน ของ ไมโทคอนเดรีย ออโตฟาจีและอะพอพโทซิส [ 13 ] ด้วยเหตุนี้ การศึกษาที่ตรวจสอบการทำงานของ HCA โดยอาศัยการทำงานของกรดบิวทิริก กรด β-ไฮดรอกซีบิวทิริก ไนอะซิน หรือสารกระตุ้น HCA อื่นๆ จำเป็นต้องมีข้อมูลที่บ่งชี้ว่าสารเหล่านั้นทำงานโดยการกระตุ้น HCA จริงๆ วิธีหนึ่งที่ใช้กันทั่วไปในการทำเช่นนี้คือการแสดงให้เห็นว่าสารกระตุ้นไม่มีผลหรือมีผลลดลงใน เซลล์หรือสัตว์ที่ ยีนHca2ถูกน็อคเอาท์ (เช่น เซลล์หรือสัตว์ที่ ยีน HCa2ถูกกำจัดหรือปิดใช้งาน) หรือ เซลล์หรือสัตว์ที่ยีนถูก น็อคดาวน์(เช่น เซลล์หรือสัตว์ที่ความสามารถในการแสดงออกของ HCA ลดลงอย่างมาก) [ 16 ]การศึกษาที่รายงานไว้ในที่นี้เกี่ยวกับตัวกระตุ้น HCA มุ่งเน้นไปที่การศึกษาที่รวมการทดลองใน เซลล์และสัตว์ที่มียีน Hca2ถูกน็อคเอาท์และ/หรือน็อคดาวน์
การศึกษาส่วนใหญ่ทำในสัตว์และเซลล์ที่ได้จากสัตว์หรือมนุษย์ แสดงให้เห็นหรือชี้ให้เห็นว่า HCA ทำหน้าที่1)ยับยั้งการสลายไขมันและ2)ยับยั้งการอักเสบ และด้วยเหตุนี้จึงยับยั้งการพัฒนาของโรคบางชนิดที่การอักเสบมีส่วนทำให้เกิดการพัฒนาและ/หรือความรุนแรงของโรค[ 13 ] [ 17 ] [ 18 ]โรคเหล่านี้ได้แก่โรคหลอดเลือดแดงแข็ง [ 19 ]โรคหลอดเลือดสมองโรคอัลไซเมอร์ โรคพาร์กินสัน โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งอาการปวดผิดปกติ (เช่น อาการปวดเนื่องจากการกระตุ้นเซลล์ประสาท ที่ผิดปกติ ) [ 13 ] โรค เต้านมอักเสบ[ 20 ]โรคตับอักเสบเนื่องจากการดื่มแอลกอฮอล์อย่างหนัก[ 21 ]โรคลำไส้อักเสบมะเร็งลำไส้ใหญ่[ 22 ]และอาจรวมถึงโรคสะเก็ดเงิน[ 23 ] และความเสียหายของสมองเนื่องจากการดื่มแอลกอฮอล์อย่างหนัก[ 24 ]
โปรตีนโฮโมไดเมอร์และเฮเทโรไดเมอร์HCA และ HCA
HCA มักถูกสร้างขึ้นและถือว่าเป็นโฮโมไดเมอร์ กล่าวคือ ประกอบด้วยโปรตีน HCA สองตัวที่เชื่อมต่อกัน อย่างไรก็ตาม มี การตรวจพบเฮเทโรไดเมอร์ที่ประกอบด้วยโปรตีน HCA ที่เชื่อมต่อกับโปรตีน HCA เซลล์ไตของตัวอ่อนมนุษย์ HEK 293 ยีน HCAR2และHCAR3ของมนุษย์อยู่ติดกันบนโครโมโซม 12 ที่ตำแหน่ง 24.31 และมีความคล้ายคลึงกันของลำดับ กรดอะมิโน มากกว่า 95% แม้ว่าจะดูเหมือนไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นจากการกระตุ้นเซลล์ที่แสดงโฮโมไดเมอร์ HCA เทียบกับ โปรตีนเฮเทโรไดเมอร์ HCA /HCA แต่จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อยืนยันเรื่องนี้[ 13 ]นอกจากนี้: 1) HCA และ HCA พบได้ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมส่วนใหญ่ แต่ HCA พบได้เฉพาะในไพรเมตชั้นสูง[ 5 ]และ2) โปรตีน HCA และ HCA แบบโมโนไดเม อร์อาจแสดงความไวต่อลิแกนด์ที่แตกต่างกันมาก เช่น ไนอาซินจับกับและกระตุ้น HCA แต่ไม่จับหรือจับได้เพียงเล็กน้อยและกระตุ้น HCA 3 25 ] การศึกษาเกี่ยวกับ HCA ในเซลล์และเนื้อเยื่อของมนุษย์ยังไม่ได้กำหนดขอบเขตที่เซลล์และเนื้อเยื่อเหล่านี้แสดงออก HCA และสร้างเฮเทอโรไดเมอร์ HCA -HCA การศึกษาที่อ้างถึงในที่นี้อาจต้องได้รับการแก้ไขหากการศึกษาในอนาคตพบว่าเฮเทอโรไดเมอร์ HCA -HCA มีส่วนเกี่ยวข้องกับผลกระทบของ "ตัวกระตุ้น HCA " [ 13 ]
เซลล์และเนื้อเยื่อที่แสดงออก HCA
HCA แสดงออกโดย: 1)เซลล์บางชนิดในระบบภูมิคุ้มกันเช่นนิวโทรฟิลโมโนไซต์แมโครฟาจเซลล์เดนดริติกในผิวหนัง [ 18 ]และลิมโฟไซต์ [ 13 ] 2 ) เซลล์ในเยื่อบุลำไส้เล็กและลำไส้ใหญ่ที่หันหน้าเข้าหาช่องว่างของ ลำไส้ [ 26 ] 3) เซลล์เยื่อบุผิวของผิวหนังเคราติโนไซต์และเซลล์แลงเกอร์ฮานส์ [ 27 ] 4)เซลล์ไขมัน ใน เนื้อเยื่อไขมันสีน้ำตาลและ สีขาว [ 28 ] 5)เซลล์ในเยื่อบุผิวของต่อมน้ำนม [ 20 ] 6) เซลล์ตับ [ 7) ออ ส ที โอคลาสต์หลาย นิวเคลียส ในเนื้อเยื่อกระดูก [ 8 ) โพโดไซต์ของไต[ 13 ]และ9)เซลล์ในระบบประสาทเช่น เซลล์ ไมโครเกลียในคอร์เทกซ์ สมอง และฮิปโปแคมปัส [ 24 ] เซลล์ใน เยื่อบุผิวเม็ดสีเรตินาของดวงตา[ 29 ] [ 30 ]แอสโทรไซต์และเซลล์ ประสาทในเมดุลลาเวน โทรลาเทอรัลส่วนหน้าของสมองและ เซลล์ ชวานน์และ เซลล์เกลี ยดาวเทียมของระบบประสาทส่วนปลาย[ 13 ]
สารกระตุ้นHCA
นอกจากกรดบิวทิริก กรด β-ไฮดรอกซีบิวทิริก และไนอะซินแล้ว ยังมีรายงานว่าสารต่อไปนี้สามารถกระตุ้น HCA 2 ได้ ได้แก่ โมโนเมทิลฟูมาเรต [ ] ไดเมทิลฟูมาเร ต (ไดเมทิลฟูมาเรตเป็นโปรดรัก กล่าวคือ มันไม่ได้กระตุ้น HCA โดยตรง แต่จะถูกเปลี่ยนเป็นโมโนเมทิลฟูมาเรตอย่างรวดเร็วในลำไส้ของสัตว์[ 23 ] [ 31 ] ) [ 13 ] [ 32 ]อะซิฟราน (อะซิฟรานยังจับกับ HCA แต่มีความสัมพันธ์น้อยกว่า HCA [ 25 ] ) อะซิพิม็อกซ์SCH 900271 [ 27 ] MK-6892 [ 33 ] MK-1903 [ 34 ] GSK256073 [ 35 ]และ N2L [ 36 ]
หน้าที่ของHCA
ไลโปไลซิสเป็นวิถีเมตาบอลิซึมที่ไตรกลีเซอไรด์ถูกไฮโดร ไล ซ์ กล่าวคือ ถูกย่อยสลายด้วยเอนไซม์ ให้เป็นกรดไขมัน อิสระ และกลีเซอรอล ที่เป็นส่วนประกอบ การกระตุ้นวิถีนี้ทำให้เซลล์ไขมันปล่อยกรดไขมันอิสระใหม่เข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต และทำให้ ระดับกรดไขมันอิสระใน ซีรั่มสูงขึ้น การยับยั้งไลโปไลซิสนี้ทำให้ระดับกรดไขมันอิสระในซีรั่มลดลง การฉีดไนอะซินเข้าหลอดเลือดในหนูทดลองกลุ่มควบคุมทำให้ระดับกรดไขมันในซีรั่มลดลงอย่างรวดเร็ว แต่ไม่เกิดขึ้นใน หนู ทดลองที่ยีนHcar2 ถูกตัดออก ดังนั้น HCA จึงทำหน้าที่ยับยั้งไลโปไลซิสและลดระดับกรดไขมันในซีรั่มในหนูทดลอง[ 37 ]ไนอะซินยังยับยั้งไลโปไลซิสเพื่อลดระดับกรดไขมันอิสระ ใน พลาสมาของมนุษย์ด้วย นอกจากนี้ ยาที่กระตุ้น HCA คือ MK-1903 เมื่อรับประทานทางปากโดยอาสาสมัครที่มีสุขภาพดีในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 และ 2พบว่าระดับกรดไขมันอิสระในพลาสมาลดลงอย่างมาก เช่นเดียวกับไนอะซินอาการหน้าแดงเป็นผลข้างเคียงที่สำคัญเพียงอย่างเดียวของยาชนิดนี้ อย่างไรก็ตาม ต่างจากไนอะซิน MK-1903 มีผลกระทบต่อระดับไตรกลีเซอไรด์และ HDL-c ในพลาสมา (เช่นไลโปโปรตีนความหนาแน่นสูงที่เกี่ยวข้องกับคอเลสเตอรอล ) น้อยกว่าไนอะซินมาก ซึ่งเป็นเป้าหมายในการรักษาภาวะไขมัน ในเลือดสูง และไตรกลีเซอไรด์ใน เลือดสูงของไนอะ ซิน ผลการค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็น แต่จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบว่าไนอะซินและ MK-1903 ยับยั้งการสลายไขมันในมนุษย์โดยการกระตุ้น HCA หรือไม่[ 38 ]การศึกษาชี้ให้เห็นว่า HCA และอาจรวมถึง HCA ก็ยับยั้งการสลายไขมันเช่นกัน[ 27 ]
หน้าที่ของHCA
หลอดเลือดแดงแข็งตัว
ภาวะหลอดเลือดแดงแข็งเป็น โรค หลอดเลือดแดง อักเสบเรื้อรังที่อาจทำให้ หลอดเลือดตีบหรืออุดตันและนำไปสู่โรคหัวใจและหลอดเลือด ต่างๆ เช่นโรคหัวใจวายและโรคหลอดเลือดสมอง ในแบบจำลองภาวะหลอดเลือดแดงแข็ง ในหนูApoE−/−หนูถูกเลี้ยงด้วย อาหารที่มี คอเลสเตอรอลสูง (เช่น อาหารที่ส่งเสริมภาวะหลอดเลือดแดงแข็ง) ร่วมกับกรดเบต้าไฮดรอกซีบิวทิริก นิโคติน หรือน้ำเกลือทุกวันเป็นเวลา 9 สัปดาห์หลอดเลือดแดงใหญ่ของหนูที่ได้รับการรักษาด้วยกรดเบต้าไฮดรอกซีบิวทิริกและนิโคตินมี หลักฐาน ทางจุลพยาธิวิทยาของภาวะหลอดเลือดแดงแข็งน้อยกว่าอย่างเห็นได้ชัด (เช่นมีคราบพลัคหลอดเลือดแดงแข็งการสะสมของไขมัน และแมโครฟาจM1ที่ส่งเสริมการอักเสบ แทรกซึมน้อยกว่า ) เมื่อเทียบกับหนูที่ได้รับการรักษาด้วยน้ำเกลือ หนูที่ได้รับกรด β-ไฮดรอกซีบิวทิริกมีระดับไซโตไคน์ ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ 3 ชนิด ได้แก่ ทูมอร์เนโครซิสแฟคเตอร์-α , อินเตอร์ลิวคิน-6และอินเตอร์ลิวคิน-1β ใน พลาสมาใน เลือดต่ำกว่าหนูที่ได้รับการรักษาด้วยน้ำเกลืออย่างมีนัยสำคัญ การศึกษาเพิ่มเติมพบว่า1)กรด β-ไฮดรอกซีบิวทิริกยับยั้งการเจริญเติบโตของแมโครฟาจที่ได้จากไขกระดูกปกติไปเป็นแมโครฟาจ M1 ที่ถูกกระตุ้นด้วยลิโปโพลีแซคคาไรด์ แต่ไม่มีผลต่อแมโครฟาจที่ได้จากไขกระดูกของ หนูที่ยีน Hcar2ถูกตัดออก และ2)หนูที่สร้างขึ้นมาให้มี ยีน Hcar2ถูกตัดออกแต่ไม่มีเซลล์ไขกระดูกปกติที่ได้รับการรักษาด้วยกรด β-ไฮดรอกซีบิวทิริกมีหลักฐานของการอักเสบของหลอดเลือดแดงและภาวะหลอดเลือดแข็งตัวมากกว่าหนูที่ได้รับการรักษาด้วยกรด β-ไฮดรอกซีบิวทิริกที่มีเซลล์ไขกระดูกปกติอย่างมีนัยสำคัญ ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่าฤทธิ์ต้านการอักเสบและต้านหลอดเลือดแดงแข็งของกรด β-hydroxybutyric ในหนู ApoE−/− ขึ้นอยู่กับเซลล์ที่แสดงออก HCA ที่ได้มาจากไขกระดูก ซึ่งอาจเป็นมาโครฟาจ M1 จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบว่า HCA ทำหน้าที่ยับยั้งการพัฒนาและ/หรือความก้าวหน้าของหลอดเลือดแดงแข็งในมนุษย์หรือไม่[ 13 ] [ 39 ]
จังหวะ
โรคหลอดเลือดสมองคือการพัฒนาของความผิดปกติของสมองอย่างต่อเนื่องซึ่งเกิดจากการหยุดชะงักของการไหลเวียนของเลือดและความเสียหายต่อสมองที่ตามมา การอักเสบที่เกิดขึ้นในบริเวณที่เสียหายของสมองทำให้เกิดความเสียหายต่อสมองเพิ่มเติม[ 13 ]การศึกษาได้รายงานว่า HCA ช่วยลดการอักเสบและลดขอบเขตของความเสียหายของสมองในแบบจำลองสัตว์ของโรคหลอดเลือดสมอง หนูที่มีส่วนปลายของหลอดเลือดแดงสมองส่วนกลางอุดตันได้รับการรักษาด้วยกรด β-ไฮดรอกซีบิวทิริกหรือไนอะซินก่อนและนานถึง 48 ชั่วโมงหลังจากการอุดตันของหลอดเลือด หนูที่ได้รับการรักษาด้วยกรด β-ไฮดรอกซีบิวทิริกมีเนื้อเยื่อสมองที่เสียหายลดลงและมีประสิทธิภาพที่ดีขึ้นในการทดสอบมุม (เช่น หนูควบคุมแต่ไม่ใช่หนูที่ได้รับการรักษาด้วยกรด β-ไฮดรอกซีบิวทิริกมีแนวโน้มที่จะหันไปทางด้านตรงข้ามกับบริเวณสมองที่เสียหาย) กรด β-ไฮดรอกซีบิวทิริกไม่ได้ลดความเสียหายของสมองหรือปรับปรุงประสิทธิภาพการทดสอบมุมในหนูที่ยีนHca2 ถูกตัดออก ไนอาซินยังช่วยลดขนาดของบริเวณสมองที่เสียหายในหนูปกติ แต่ไม่ลดในหนูที่ยีนHca2 ถูกตัดออก และหนูที่ได้รับอาหาร คีโตเจนิกเป็นเวลา 14 วัน (ซึ่งเพิ่มระดับกรด β-ไฮดรอกซีบิวทิริกในพลาสมา) ก็มีขนาดของบริเวณสมองที่เสียหายลดลงเช่นกัน อาหารดังกล่าวไม่มีผลเช่นนั้นใน หนูที่ยีน Hca2ถูกตัดออก การศึกษาเพิ่มเติมชี้ให้เห็นว่าผลของไนอาซินในการลดขนาดของบริเวณสมองที่เสียหายเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นโมโนไซต์และ/หรือแมโครฟาจที่มี HCA ให้ผลิตโปรสตาแกลนดิน D2 [ 40 ] (โปรสตาแกลนดิน D2 มีฤทธิ์ต้านการอักเสบ[ 41 ] ) สุดท้ายนี้ การศึกษาอื่นๆ อีกหลายชิ้น แม้ว่าจะไม่ได้ตรวจสอบ สัตว์ที่ยีน Hcar2ถูกตัดออกหรือถูกลดระดับลง ก็รายงานว่ากรด β-ไฮดรอกซีบิวทิริก ไนอาซิน โมโนเมทิลฟูมาเรต และไดเมทิลฟูมาเรต ช่วยลดการอักเสบ ความเสียหายของเนื้อเยื่อ และ/หรืออาการในแบบจำลองสัตว์ที่เป็นโรคหลอดเลือดสมองที่มีการอุดตันของหลอดเลือดแดงสมองส่วนกลาง ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่า HCA ช่วยลดผลกระทบทางคลินิกของโรคหลอดเลือดสมองในสัตว์ฟันแทะ และสนับสนุนการศึกษาเพิ่มเติมที่อาจนำไปสู่การพัฒนาวิธีการรักษาใหม่สำหรับโรคหลอดเลือดสมองในมนุษย์[ 13 ]
โรคอัลไซเมอร์
โรคอัลไซเมอร์เป็น ภาวะสมองเสื่อมชนิดหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นเซลล์ไมโครเกลียที่ก่อให้เกิดการอักเสบในสมอง การผลิตไซโตไคน์ ที่ก่อให้เกิดการอักเสบเพิ่มขึ้น และการสะสมในสมองของก) คราบอะไมลอย ด์ นอกเซลล์ที่ประกอบด้วยโปรตีนอะไมลอยด์-เบตาที่พับตัวผิดรูปข) โปรตีนอะไมลอยด์-เบตาพรีเคอร์เซอร์ (ซึ่งถูก ย่อยสลาย ด้วยเอนไซม์เป็นโปรตีนอะไมลอยด์-เบตา) และค)กลุ่มก้อนภายในเซลล์ของโปรตีนเทาที่ถูกฟอสฟอริเลตมากเกินไป ผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์มักแสดงอาการเสื่อมถอยของ หน้าที่ การรับรู้พฤติกรรม และการรับรู้ทางประสาทสัมผัส ที่แย่ลงเรื่อยๆ [ 42 ]พร้อมกับการสะสมของโปรตีนอะไมลอยด์-เบตาที่รวมตัวกันเพิ่มขึ้น (ซึ่งอาจเป็นปัจจัยสำคัญในการพัฒนาโรคอัลไซเมอร์) [ 43 ]ในแบบจำลองหนู 5XFAD ของโรคอัลไซเมอร์ หนูได้รับการรักษาด้วยกรดเบตาไฮดรอกซีบิวทิริกหรือยาหลอก เมื่อเปรียบเทียบกับหนูที่ได้รับยาหลอก หนูที่ได้รับกรดเบตาไฮดรอกซีบิวทิริกแสดงผลการทดสอบด้านความรู้ความเข้าใจ /ความจำที่ดีกว่า มีระดับไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบในสมองต่ำกว่า ได้แก่อินเตอร์ลิวคิน-1 เบตาทู มอร์ เนโครซิสแฟคเตอร์-อัล ฟา และอินเตอร์ลิวคิน-6มีระดับโปรตีนต้นกำเนิดอะไมลอยด์เบตาและโปรตีนอะไมลอยด์เบตาในสมองต่ำกว่า และมีระดับเนปริไลซิน สูงกว่า ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ย่อยสลายโปรตีนอะไมลอยด์และมีความสำคัญต่อการป้องกันโรคอัลไซเมอร์ในหนู (เช่น หนูที่ขาดจีนที่ทำงานได้ซึ่งเข้ารหัสเนปริไลซินจะแสดงอาการคล้ายโรคอัลไซเมอร์) [ 13 ] [ 42 ]ในการศึกษาอีกครั้งหนึ่ง หนู 5xFAD ที่ได้รับกรด β-hydroxybutyric ใต้ผิวหนังเป็นเวลา 28 วัน แสดงให้เห็นถึงการทำงานของระบบการรับรู้ที่ดีขึ้น ระดับการสะสมของเปปไทด์ Aβ ในสมองที่ต่ำลง และการกระตุ้นเซลล์ไมโครเกลียในสมองที่มากขึ้น เมื่อเทียบกับหนูที่ได้รับการรักษาด้วยยาหลอก นอกจากนี้ ระดับ mRNA ของ HCA ยังเพิ่มขึ้นในสมองของหนูเหล่านี้ในช่วงระยะเวลาของการสะสมคราบพลัคที่เกิดขึ้น (เนื้อเยื่อสมองหลังการเสียชีวิตของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ยังมีระดับ mRNA ของ HCA สูงกว่า ของบุคคลที่ไม่ได้เป็นโรคอัลไซเมอร์) [ 42 ]ในการศึกษาครั้งที่สาม หนูควบคุม 5XFAD ที่มีระดับ HCA ปกติ หรือมี ยีน Hca2ถูกน็อคเอาท์ ได้รับการรักษาด้วยไนอาซินสูตรที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA คือ Niaspan หนูควบคุมที่ได้รับการรักษาด้วย Niaspan มีสมองน้อยลงการสูญเสีย เซลล์ประสาทคราบพลัคในสมองน้อยลงและมีขนาดเล็กลง และความจำดีขึ้น (วัดจากการทดสอบงาน y-maze) เมื่อเทียบกับหนูที่ไม่ได้รับการรักษาด้วย Niaspan: Niaspan ไม่ได้ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ในหนูที่ยีนHca2 ถูกตัดออก [ 43 ]ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่า HCA ยับยั้งการลุกลามของโรคอัลไซเมอร์ในแบบจำลองหนู และสนับสนุนการศึกษาเพิ่มเติมโดยมีเป้าหมายสูงสุดคือการพิจารณาว่าตัวกระตุ้น HCA จะเป็นประโยชน์ในการรักษาโรคอัลไซเมอร์หรือไม่[ 13 ] [ 34 ] [ 42 ] [ 43 ]
โรคพาร์กินสัน
ผู้ป่วยโรคพาร์กินสันจะควบคุมการเคลื่อนไหวของร่างกาย ได้น้อยลงเรื่อยๆ ควบคู่ไปกับการสูญเสียเซลล์ประสาทโดปามีนใน ส่วนย่อย pars compacta ของ substantia nigraในสมอง ที่เพิ่มมากขึ้นเรื่อยๆ หลังจากเป็นโรคนี้เป็นเวลานาน ผู้ป่วยอาจมี อาการทางด้าน การรับรู้ แย่ลง และในที่สุด ก็อาจเกิด ภาวะสมองเสื่อมจากโรคพาร์กินสันได้ [ 44 ] การศึกษาบางชิ้นชี้ให้เห็นว่า HCA อาจทำหน้าที่ยับยั้งการลุกลามของโรคนี้ ในแบบจำลองโรคพาร์กินสันในหนูทดลอง หนูตัวผู้กลุ่มควบคุมและ หนูตัวผู้ที่ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมให้ขาด Hcar2ได้รับการฉีดลิโปโพลีแซคคาไรด์ ( สารพิษจากแบคทีเรีย ที่ทำให้เกิดการอักเสบ ) เข้าไปใน substantia nigra ด้านขวาของสมอง และได้รับการตรวจหลังจากฉีดไปแล้ว 28 วัน เมื่อเปรียบเทียบกับหนูทดลองกลุ่มควบคุม หนูทดลองที่ยีน Hcar2ถูกตัดออกแสดงให้เห็นถึงความเสียหายต่อเซลล์ประสาทโดปามีนที่มากกว่า ความบกพร่องทางการเคลื่อนไหวที่รุนแรงกว่า และการอักเสบที่มากกว่า โดยพิจารณาจากระดับของไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ 3 ชนิด (ได้แก่ อินเตอร์ลิวคิน-6, อินเตอร์ลิวคิน-1βและทูมอร์เนโครซิสแฟคเตอร์-α) ในเนื้อเยื่อสมองส่วนกลางและซีรั่มมีการศึกษาเพิ่มเติมในหนูทดลองที่ ยีน Hcar2ถูกตัดออกในเซลล์ไมโครเกลีย แต่ไม่ใช่ในเนื้อเยื่ออื่นๆ หลังจากฉีดลิโปโพลีแซคคาไรด์ตามโปรโตคอลที่อธิบายไว้ข้างต้น หนูทดลองได้รับสารละลายไนอะซินเป็นเวลา 28 วัน วิธีการนี้ช่วยบรรเทาความเสียหายของเซลล์ประสาทโดปามีนและความบกพร่องทางการเคลื่อนไหวในหนูทดลองกลุ่มควบคุม แต่ไม่ได้ผลในหนูทดลองที่สร้างขึ้นให้มีเซลล์ไมโครเกลียที่ยีนHcar2 ถูกตัดออก [ 45 ]ในแบบจำลองโรคพาร์กินสันที่เกิดจากMPTP หนูได้รับการฉีด MPTP หรือยาหลอก (เช่น น้ำเกลือ) เข้าทางช่องท้อง ทุกวันเป็นเวลา 7 วัน ตามด้วยการให้อาหาร (โดย การป้อนทางปาก ) น้ำเกลือ ยาหลอก กรดบิวทิริก หรือโมโนเมทิลฟูมาเรต ทุกวันเป็นเวลา 14 วัน เมื่อเปรียบเทียบกับหนูที่ไม่ได้รับการรักษาด้วย MPTP หนูที่ได้รับการรักษาด้วย MPTP ตามด้วยน้ำเกลือจะมีอาการผิดปกติของการทำงานของมอเตอร์ตามที่กำหนดไว้ในการทดสอบ 3 แบบที่แตกต่างกัน ระดับโดปามีนในคอร์ปัส สไตรอาตัมลดลง การกระตุ้นของไมโครเกลียในซับสแตนเซีย นิกราและหลักฐานของการอักเสบในระบบ (เช่น ระดับซีรั่มของไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ ปัจจัยเนื้องอกเนโครซิส-α และอินเตอร์ลิวคิน-6 เพิ่มขึ้น) หนูที่ได้รับการรักษาด้วย MPTP ตามด้วยกรดบิวทิริกหรือโมโนเมทิลฟูมาเรตได้รับการปกป้องอย่างมีนัยสำคัญจากการเกิดการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ การศึกษาเพิ่มเติมชี้ให้เห็นว่าการกระตุ้นของ HCA การกระตุ้นเซลล์ไมโครเกลียทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงจากฟีโนไทป์ ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ ไป เป็นฟีโนไทป์ที่ต้านการอักเสบ [ 46 ]ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่า HCA ยับยั้งการอักเสบ ความเสียหายของเซลล์ประสาท และอาการทางระบบประสาทในแบบจำลองโรคพาร์กินสันในหนู และชี้ให้เห็นว่าสารที่กระตุ้นตัวรับนี้อาจมีประโยชน์ในการรักษา และควรได้รับการศึกษาเพิ่มเติมในมนุษย์ที่เป็นโรคนี้[ 13 ] [ 45 ] [ 46 ]
โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง
โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งเป็นโรคที่เกิดจากระบบภูมิคุ้มกันทำลายปลอกไมอีลิน ซึ่งระบบภูมิคุ้มกันของบุคคลนั้นก่อให้เกิดการอักเสบและทำลายปลอกไมอีลินที่หุ้มเซลล์ประสาทในระบบประสาทส่วนกลางซึ่งจะทำให้การทำงานของเซลล์ประสาทที่ได้รับผลกระทบหยุดชะงักและก่อให้เกิดอาการทางระบบประสาทต่างๆ ขึ้นอยู่กับว่าเซลล์ประสาทใดได้รับความเสียหาย[ 13 ]ใน แบบ จำลองโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งที่เกิดจากภูมิคุ้มกัน ในหนู ทดลอง หนูที่รับประทานไดเมทิลฟูมาเรตทางปากมีการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันและการทำลายปลอกไมอีลินในไขสันหลังน้อยลง และมีการทำงานของกล้ามเนื้อที่ดีขึ้นเมื่อเทียบกับหนูที่ไม่ได้รับการรักษาด้วยไดเมทิลฟูมาเรต การปรับปรุงที่เกิดจากไดเมทิลฟูมาเรตเหล่านี้ไม่เกิดขึ้นในหนูที่ยีนHcar2 ถูกตัดออก [ 13 ] [ 47 ] การศึกษาในเซลล์ไมโครเกลียของหนู ที่เพาะเลี้ยงและได้รับการรักษาด้วยลิโปโพลีแซคคาไรด์ พบว่าโมโนเมทิลฟูมาเรตเปลี่ยนเซลล์จากฟีโนไทป์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบไปเป็นฟี โนไทป์ที่ต้านการอักเสบเซลล์ไมโครเกลียที่ได้รับการบำบัดล่วงหน้าด้วยแอนติบอดีที่จับกับและปิดกั้นการทำงานของ HCA ไม่แสดงการเปลี่ยนแปลงทางฟีโนไทป์เหล่านี้ การศึกษาเหล่านี้บ่งชี้ว่า HCA ทำหน้าที่ยับยั้งการอักเสบและอาการทางระบบประสาทในแบบจำลองหนูที่เป็นโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง ในปี 2556 องค์การอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกาได้อนุมัติไดเมทิลฟูมาเรต (ชื่อทางการค้า Tecfidera [ 31 ] ) สำหรับการรักษาโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง[ 5 ]แม้ว่าในปัจจุบันจะถือเป็นหนึ่งในวิธีการรักษาหลัก (เช่น ใช้เป็นครั้งแรก) สำหรับการรักษาโรคนี้ แต่กลไกการออกฤทธิ์ ของไดเมทิลฟูมาเรต รวมถึงผลกระทบต่อ HCA ในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งในมนุษย์ ยังไม่ได้รับการกำหนด[ 31 ]และจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติม[ 13 ]
อาการปวดผิดปกติ
อาการปวดทางพยาธิวิทยาเกิดจากการกระตุ้นที่ผิดปกติของเซลล์ประสาทในเส้นทางการส่งสัญญาณความเจ็บปวด[ 13 ] [ 48 ] ตัวอย่างเช่น เซลล์ประสาทในส่วนหลังของกระดูกสันหลังเป็นส่วนหนึ่งของเส้นทางการส่งสัญญาณความเจ็บปวด การกระตุ้นเซลล์ประสาทเหล่านี้มากเกินไปที่เกิดจากการอักเสบจะกระตุ้นการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ (เช่น อินเตอร์ลิวคิน-2 และปัจจัยเนื้องอกเนโครซิส-α) และอาการปวดโนซิพลาสติกที่ คงอยู่ [ 48 ]การศึกษาจำนวนมากในหนูและหนูแรตได้รายงานว่ากรด β-ไฮดรอกซีบิวทิริก ไดเมทิลฟูมาเรต และ MK-1903 มี ผลในการบรรเทาอาการ ปวดในแบบจำลองของภาวะไวเกินต่อความร้อนและแรงกลเนื่องจากกระดูกหน้าแข้งหัก การเสื่อม ของหมอนรองกระดูกสันหลัง โรค ข้ออักเสบที่เกิดจาก Freund's adjuvant อย่างสมบูรณ์ โรคแพ้ภูมิตัวเองและการตีบเรื้อรังของเส้นประสาทไซแอติก[ 13 ]ในแบบจำลองหนูที่เกิดอาการปวดจากการบีบรัดเส้นประสาทไซแอติกเรื้อรัง ผลการบรรเทาอาการปวดของกรด β-ไฮดรอกซีบิวทิริกและไดเมทิลฟูมาเรตไม่เกิดขึ้นในหนู ที่ยีน Hca2 ถูกน็อกเอาต์[ 49 ]ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่า HCA ยับยั้งอาการปวดทางพยาธิวิทยาหลายประเภทในหนู และสนับสนุนการศึกษาเพื่อเรียนรู้ว่ามันทำเช่นนั้นในมนุษย์หรือไม่[ 13 ]
โรคเต้านมอักเสบ
โรคเต้านมอักเสบเป็นภาวะอักเสบของเนื้อเยื่อเต้านมที่อาจเกี่ยวข้องกับการติดเชื้อหรือไม่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อก็ได้ ในแบบจำลองโรคเต้านมอักเสบในหนูทดลอง หนูเพศเมียหลังคลอดดื่มน้ำที่มีไนอะซินหรือน้ำธรรมดาเป็นเวลา 26 วัน จากนั้นได้รับการฉีดลิโปโพลีแซคคาไรด์เข้าไปในต่อมน้ำนม คู่ที่สี่ วันรุ่งขึ้นจึงทำการตรวจสอบต่อมน้ำนมแต่ละข้าง หนูที่ดื่มน้ำเปล่ามีอาการอักเสบอย่างรุนแรงในต่อมน้ำนมที่ได้รับการฉีดลิโปโพลีแซคคาไรด์ มีระดับไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบสูงขึ้น (เช่น อินเตอร์ลิวคิน-6, อินเตอร์ลิวคิน-1β และทูมอร์เนโครซิสแฟคเตอร์-α) มีความผิดปกติทางโครงสร้างอย่างรุนแรง เช่น ผนังรอบถุงน้ำนมหนาขึ้นและการแตกของเยื่อกั้นระหว่างเลือดและน้ำนม ซึ่งป้องกันการแลกเปลี่ยนส่วนประกอบระหว่างเลือดและน้ำนมในถุงน้ำนมอย่างไม่สามารถควบคุมได้ ต่อมน้ำนมของหนูควบคุมที่ฉีดลิโปโพลีแซคคาไรด์และได้รับไนอะซิน แต่ไม่ใช่หนูที่ยีนHca2 ถูกตัดออกและได้รับไนอะ ซิน มีการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้น้อยกว่ามาก ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่า HCA ทำหน้าที่ยับยั้งการอักเสบและการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อที่เกิดขึ้นในแบบจำลองโรคเต้านมอักเสบในหนู[ 20 ] HCA อาจมีบทบาทที่คล้ายกันในโค : โคนมที่เป็นโรคเต้านมอักเสบที่ได้รับไนอะซินเป็นเวลา 7 วัน แสดงให้เห็นว่าระดับไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ (เช่น ปัจจัยเนื้องอกเนโครซิส-α, อินเตอร์ลิวคิน-6 และอินเตอร์ลิวคิน-1β) ในซีรั่มและน้ำนมลดลง และมีเซลล์ในน้ำนมน้อยลงเมื่อเทียบกับโคนมที่เป็นโรคเต้านมอักเสบที่ไม่ได้รับการรักษาด้วยไนอะซิน นอกจากนี้ยังพบว่าระดับ HCA ในเนื้อเยื่อเต้านม สูงกว่าในโคนมที่เป็นโรคเต้านมอักเสบมากกว่าโคนมที่ไม่เป็นโรคเต้านมอักเสบ[ 50 ]ดังนั้น HCA อาจพิสูจน์ได้ว่าเป็นเป้าหมายในการรักษาโรคเต้านมอักเสบในวัว และอาจมีประโยชน์ในการตรวจสอบบทบาทของมันในโรคเต้านมอักเสบในมนุษย์[ 20 ] [ 50 ]
โรคตับอักเสบจากแอลกอฮอล์
ในแบบจำลองของโรคตับอักเสบที่เกิดจากแอลกอฮอล์หนูที่ได้รับการรักษาด้วยกรดเบตาไฮดรอกซีบิวทิริกแสดงให้เห็นหลักฐานการอักเสบของตับน้อยกว่าเมื่อเทียบกับหนูควบคุม โดยพิจารณาจาก: 1)ระดับ เอนไซม์ อะลานีนทรานส์อะมิเนส ใน พลาสมาที่ต่ำกว่า(เอนไซม์ที่ถูกปล่อยเข้าสู่กระแสเลือดโดยเซลล์ตับที่เสียหาย); 2) ภาวะไขมันพอกตับน้อยกว่า(เช่น ระดับไขมันในตับต่ำกว่า); และ3) จำนวน นิวโทรฟิลที่ส่งเสริมการอักเสบ น้อยกว่า จำนวน แมโครฟาจ M2ที่ยับยั้งการอักเสบมากกว่า และระดับmRNAที่เข้ารหัสไซโตไคน์ที่ยับยั้งการอักเสบIL-10มากกว่าในตับของพวกมัน ผลการลดการอักเสบของกรดเบตาไฮดรอกซีบิวทิริกไม่เกิดขึ้นใน หนูที่ยีน Hcar2ถูกตัดออก ในการศึกษาในมนุษย์ ความเข้มข้นของกรดเบตาไฮดรอกซีบิวทิริกในตับของผู้ป่วยโรคตับอักเสบจากแอลกอฮอล์ 10 รายนั้นต่ำกว่าในบุคคลปกติอย่างมีนัยสำคัญ ผลการค้นพบเหล่านี้บ่งชี้ว่า HCA ทำหน้าที่ลดความรุนแรงของโรคตับอักเสบที่เกิดจากแอลกอฮอล์ในหนู และชี้ให้เห็นว่าอาจทำเช่นเดียวกันในมนุษย์ ดังนั้นจึงควรศึกษาเพิ่มเติม[ 21 ]
โรคอักเสบของลำไส้และมะเร็งลำไส้ใหญ่
โรคลำไส้อักเสบเช่นโรคแผลในลำไส้ใหญ่และโรคโครห์นเป็นโรคอักเสบเรื้อรังของระบบทางเดินอาหารที่สามารถลุกลามไปเป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่ได้[ 22 ]มะเร็งลำไส้ใหญ่ แม้ว่าจะไม่ได้เกิดจากโรคลำไส้อักเสบมาก่อน ก็มักจะแสดงให้เห็นถึงการตอบสนองต่อการอักเสบที่เกิดขึ้นเพื่อต่อสู้กับจุลินทรีย์ ในลำไส้ที่บุกรุกเข้า มา ในแบบจำลองของหนูที่เป็นโรคลำไส้อักเสบ หนูจะได้รับไนอะซินหรือน้ำเป็นเวลา 2 สัปดาห์ ได้รับการฉีดสารกระตุ้นให้เกิดโรคลำไส้อักเสบไอโอโดอะเซตาไมด์ทางทวาร หนักทุกวัน และถูกฆ่าในวันที่ 15 เมื่อเปรียบเทียบกับหนูที่ได้รับน้ำ หนูที่ได้รับไนอะซินจะมีอาการลำไส้อักเสบที่รุนแรงน้อยกว่า โดยพิจารณาจากการลดลงของน้ำหนักตัวที่น้อยกว่า การลดลงของน้ำหนักลำไส้ใหญ่ที่น้อยกว่า และการเพิ่มขึ้นของระดับ ไมอีโลเปอร์ออกซิเดสในเนื้อเยื่อลำไส้ใหญ่ที่น้อยกว่า ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้การแทรกซึมของเซลล์อักเสบ (เช่นเม็ดเลือดขาวชนิดโพลีมอร์โฟนิวเคลียร์ ) ในแบบจำลองหนูที่เป็นโรคโคลิติสซึ่งนำไปสู่มะเร็งลำไส้ใหญ่ หนูได้รับการรักษาด้วยเดกซ์แทรนซัลเฟตโซเดียมเพื่อทำให้เกิดโรคโคลิติส และฉีดอะซอกซีมีเทน ซึ่ง เป็นสารก่อมะเร็งที่ทำให้เกิดมะเร็งลำไส้ใหญ่ เข้าทางช่องท้อง ในแบบจำลองหนู Apc Min/+ นี้ : 1)หนูที่ได้รับอาหารที่ลดระดับกรดบิวทิริกในลำไส้ใหญ่ลงอย่างมากจะเกิดโรคโคลิติสและมีติ่งเนื้อในลำไส้ใหญ่ จำนวนมากที่อาจเป็นมะเร็งระยะเริ่ม ต้น2)หนูที่ได้รับอาหารปกติมีการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้น้อยกว่า และ3)การรักษาด้วยไนอะซินในหนูที่ได้รับอาหารที่ลดกรดบิวทิริกจะยับยั้งการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ แต่ไม่ได้ผลใน หนูที่ยีน Hcar2ถูกตัดออกที่ได้รับอาหารที่ลดกรดบิวทิริก[ 22 ]ดังนั้น HCA จึงทำหน้าที่ยับยั้งโรคโคลิติสในแบบจำลองโรคโคลิติสในหนูแรตและหนูเมาส์ และในแบบจำลองโรคแผลในลำไส้ใหญ่ในหนูเมาส์จะช่วยลดการก่อตัวของติ่งเนื้อที่อาจเป็นมะเร็งระยะเริ่มต้น[ 22 ]ในการศึกษาในมนุษย์ ระดับของmRNAที่เข้ารหัส HCA ในบุคคล 18 รายที่เป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่นั้นต่ำกว่าในมะเร็งของพวกเขาเมื่อเทียบกับเนื้อเยื่อลำไส้ใหญ่ปกติ และยังต่ำกว่าในเซลล์ มะเร็งลำไส้ใหญ่ของมนุษย์ 10 สายพันธุ์ เมื่อเทียบกับเซลล์ลำไส้ใหญ่ที่ไม่เป็นมะเร็งของมนุษย์ 2 สายพันธุ์ (HCA ระดับของ messenger RNA ยังต่ำกว่าในมะเร็งลำไส้ใหญ่เมื่อเทียบกับเนื้อเยื่อลำไส้ใหญ่ที่ไม่เป็นมะเร็งของผู้ป่วย) นอกจากนี้ บุคคลที่เป็นโรคลำไส้อักเสบและรับประทานอาหารที่เพิ่มระดับของกรด β-hydroxybutyric และ butyric ได้รับการแนะนำว่าแสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงทางคลินิกในโรคของพวกเขาและอัตราการลุกลามไปเป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่ลดลง[ 26 ]ผลการค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่ามะเร็งลำไส้ใหญ่ของมนุษย์ที่ไม่ได้เกิดจากโรคลำไส้อักเสบนั้นเกี่ยวข้องกับการลดลงของการแสดงออกของ HCA (และ HCA ) เนื่องจากการปิดกั้นยีนการลดลงของ HCA (และ/หรือ HCA ) อาจเกี่ยวข้องกับการพัฒนาและ/หรือการลุกลามของมะเร็งเหล่านี้[ 51 ] [ 52 ]และ HCA อาจทำหน้าที่ยับยั้งโรคแผลในลำไส้ใหญ่ของมนุษย์รวมถึงการลุกลามไปเป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่ด้วย[ 26 ]
โรคอื่นๆ
มีการแสดงให้เห็นว่า ตัวกระตุ้นของ HCA สามารถยับยั้งการอักเสบและความรุนแรงของโรคในแบบจำลองสัตว์อีกสองแบบได้ อย่างไรก็ตาม การศึกษาเหล่านี้ไม่ได้ตรวจสอบ สัตว์ที่ยีน Hca2ถูกน็อคเอาท์/น็อคดาวน์ แบบจำลองเหล่านี้ใช้สำหรับโรคสะเก็ดเงิน[ 23 ] และการอักเสบของเนื้อเยื่อสมอง การบาดเจ็บ และความผิดปกติทางพฤติกรรม ที่เกิดจากแอลกอฮอล์[ 24 ]
ลิแกนด์
- อะโกนิสต์