ในทางภูมิคุ้มกันวิทยาไซแนปส์ภูมิคุ้มกัน (หรือไซแนปส์ทางภูมิคุ้มกัน ) คือส่วนเชื่อมต่อระหว่างเซลล์ที่นำเสนอแอนติเจนหรือเซลล์เป้าหมายกับลิมโฟไซต์เช่นเซลล์ Tเซลล์Bหรือเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติส่วนเชื่อมต่อนี้เดิมทีตั้งชื่อตามไซแนปส์ประสาทซึ่งมีรูปแบบโครงสร้างหลักที่คล้ายคลึงกัน^{[ 1 ]}ไซแนปส์ภูมิคุ้มกันประกอบด้วยโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นเซลล์ T ซึ่งประกอบเป็นรูปแบบทั่วไป—คลัสเตอร์การกระตุ้น ไซแนปส์ภูมิคุ้มกันเป็นหัวข้อของการวิจัยที่กำลังดำเนินอยู่มากมาย^{[ 2 ]}

ไซแนปส์ภูมิคุ้มกันยังเป็นที่รู้จักในชื่อคลัสเตอร์การกระตุ้นระดับเหนือโมเลกุลหรือSMAC [ ^{3 ]}โครงสร้างนี้ประกอบด้วยวงแหวนศูนย์กลางแต่ละวงซึ่งมีคลัสเตอร์โปรตีนที่แยกออกจากกัน ซึ่งมักเรียกว่า^แบบจำลองเป้าหมายของไซแนปส์ภูมิคุ้มกัน:

• c-SMAC ⁽ central-SMAC) ประกอบด้วย โปรตีน ^ไคเนส C ไอโซ ฟอร์มθ ^{[ 4 ]} CD2 , CD4 , CD8 , CD28 , LckและFyn [ ⁵ ]
• p-SMAC (peripheral-SMAC) ซึ่งแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของลิมโฟไซต์-1 ( LFA-1 ) และโปรตีนโครงสร้างเซลล์ทาลินรวมกลุ่มกันอยู่^{[ 3 ]}

• 

  d-SMAC (distal-SMAC) อุดมไปด้วยโมเลกุลCD43และCD45 ^{[ 6 ] [ 7 ]}

อย่างไรก็ตาม การตรวจสอบใหม่แสดงให้เห็นว่า "จุดศูนย์กลาง" ไม่ได้มีอยู่ในไซแนปส์ภูมิคุ้มกันทั้งหมด ตัวอย่างเช่น รูปแบบที่แตกต่างกันปรากฏในไซแนปส์ระหว่างเซลล์ Tและเซลล์เดนไดรต์^{[ 8 ] [ 9 ]}

โดยรวมแล้ว เชื่อกันว่าโครงสร้างที่ซับซ้อนนี้มีหน้าที่หลายอย่าง ซึ่งรวมถึงแต่ไม่จำกัดเพียง:

• การควบคุมการกระตุ้นลิมโฟไซต์^{[ 10 ]}
• การถ่ายโอนคอมเพล็กซ์เปปไทด์-MHC จาก APC ไปยังลิมโฟไซต์^{[ 10 ]}
• ควบคุมการหลั่งของไซโตไคน์หรือเม็ดไลติก^{[ 10 ]}

งานวิจัยล่าสุดได้เสนอความคล้ายคลึงกันอย่างน่าทึ่งระหว่างไซแนปส์ภูมิคุ้มกันและซีเลียมหลักโดยอาศัย การจัดเรียง แอคติน ที่คล้ายคลึงกัน การวางแนวของเซนโทรโซมไปทางโครงสร้าง และการมีส่วนร่วมของโมเลกุลการขนส่งที่คล้ายคลึงกัน (เช่นIFT20 , Rab8 , Rab11 ) ความคล้ายคลึงกันทางโครงสร้างและหน้าที่นี้เป็นหัวข้อของการวิจัยที่กำลังดำเนินอยู่^{[ 11 ] [ 12 ]}

ปฏิสัมพันธ์เริ่มต้นเกิดขึ้นระหว่างLFA-1ที่มีอยู่ใน p-SMAC ของเซลล์ Tและโมเลกุลการยึดเกาะที่ไม่จำเพาะ (เช่นICAM-1หรือICAM-2 ) บนเซลล์เป้าหมาย เมื่อจับกับเซลล์เป้าหมายแล้ว เซลล์ T สามารถยื่นพсевдоподиаออกมาและสแกนพื้นผิวของเซลล์เป้าหมายเพื่อค้นหาเปปไทด์:MHC คอมเพล็กซ์ที่ จำเพาะ ^{[ 13 ] [ 14 ]}

กระบวนการก่อตัวเริ่มต้นเมื่อตัวรับทีเซลล์ ( TCR ) จับกับคอมเพล็กซ์เปปไทด์:MHC บนเซลล์นำเสนอแอนติเจนและเริ่มต้นการกระตุ้นการส่งสัญญาณผ่านการก่อตัวของไมโครคลัสเตอร์/แพลิพิด การส่งสัญญาณเฉพาะเจาะจงนำไปสู่การแบ่งขั้วของทีเซลล์โดยการวางแนวเซนโทรโซมไปยังตำแหน่งของไซแนปส์ทางภูมิคุ้มกัน การไหลของแอคตินแบบสมมาตรเข้าสู่ศูนย์กลางเป็นพื้นฐานของการก่อตัวของวงแหวน p-SMAC การสะสมและการแบ่งขั้วของแอคตินถูกกระตุ้นโดย ปฏิกิริยาของ TCR / CD3กับอินทิกรินและ GTPase ขนาดเล็ก (เช่น Rac1 หรือ Cdc42) ปฏิกิริยาเหล่านี้กระตุ้นคอมเพล็กซ์หลายโมเลกุลขนาดใหญ่ (ประกอบด้วย WAVE (Scar), HSP300, ABL2, SRA1 และ NAP1 และอื่นๆ) ให้เชื่อมโยงกับArp2/3ซึ่งส่งเสริมการพอลิเมอไรเซชันของแอคตินโดยตรง เมื่อแอคตินสะสมและจัดระเบียบใหม่ มันจะส่งเสริมการรวมกลุ่มของ TCR และอินทิกริน กระบวนการดังกล่าวจึงควบคุมตัวเองผ่านการตอบสนองเชิงบวก^{[ 1 ]}

บางส่วนของกระบวนการนี้อาจแตกต่างกันในเซลล์ CD4+ และ CD8+ ตัวอย่างเช่น การสร้างไซแนปส์เกิดขึ้นอย่างรวดเร็วในเซลล์ T CD8+ เนื่องจากสำหรับเซลล์ T CD8+ การกำจัดเชื้อโรคอย่างรวดเร็วเป็นสิ่งสำคัญ ในขณะที่ในเซลล์ T CD4+ กระบวนการทั้งหมดของการสร้างไซแนปส์ภูมิคุ้มกันอาจใช้เวลานานถึง 6 ชั่วโมง^{[ 13 ] [ 1 ]}

ในเซลล์ T CD8+การสร้างไซแนปส์นำไปสู่การฆ่าเซลล์เป้าหมายผ่านการหลั่งเอนไซม์ไซโทไลติก^{[ 1 ]}ลิมโฟไซต์ T CD8+ มีแกรนูลไลติก ซึ่งเป็นไลโซโซม ที่หลั่งสารเฉพาะ ที่เต็มไปด้วยเพอร์ฟอริน แกรนไซม์ ไฮโดรเลสไลโซโซม (เช่นแคเทปซิน Bและ D, β-เฮกโซซามิเนส ) และโปรตีนตัวกระตุ้นไซโทไลติกอื่นๆ เมื่อโปรตีนเหล่านี้ถูกส่งไปยังเซลล์เป้าหมาย พวกมันจะกระตุ้นให้เกิดอะพอพโท ซิส ^{[ 15 ]}ประสิทธิภาพของการฆ่าเซลล์เป้าหมายขึ้นอยู่กับความแรงของ สัญญาณ TCRแม้หลังจากได้รับสัญญาณที่อ่อนหรือมีอายุสั้นMTOCก็จะโพลาไรซ์ไปยังไซแนปส์ภูมิคุ้มกัน แต่ในกรณีนั้นแกรนูลไลติกจะไม่ถูกส่งไป ดังนั้นผลการฆ่าจึงหายไปหรืออ่อนแอ^{[ 16 ]}

มากกว่าแค่จุดเชื่อมต่อระหว่างเซลล์นักฆ่าและเซลล์ที่ติดเชื้อหรือเซลล์มะเร็ง ไซแนปส์ทางภูมิคุ้มกัน (IS) คือจุดเชื่อมต่อที่เกิดขึ้นระหว่างเซลล์ภูมิคุ้มกันทั้งหมดเมื่อพวกมันสื่อสารกันเองและกับเป้าหมายของพวกมัน เซลล์ภูมิคุ้มกันสื่อสารกันผ่าน IS และเซลล์นักฆ่าเฉพาะทาง เช่น เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK cells) และลิมโฟไซต์ทีที่เป็นพิษต่อเซลล์ (CTL's) จะสร้างไซแนปส์ทางภูมิคุ้มกันกับเซลล์ที่พวกมันฆ่า IS เป็นตำแหน่งที่มีพลวัตบนเซลล์ภูมิคุ้มกันซึ่งเกิดขึ้นเพื่อตอบสนองต่อสัญญาณตัวรับ จากนั้นทำหน้าที่ขยายสัญญาณนั้นเพื่อกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิสในเซลล์เป้าหมายในกรณีของเซลล์นักฆ่า หรือเพื่อส่งสัญญาณกระตุ้นหรือยับยั้งในกรณีของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่สื่อสารกัน เซลล์ภูมิคุ้มกันสามารถสร้าง IS ก่อนไซแนปส์ซึ่งเซลล์ภูมิคุ้มกันส่งสัญญาณ หรือ IS หลังไซแนปส์ซึ่งเซลล์รับสัญญาณจากเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่น หรือทั้งสองอย่าง แผนภูมิต่อไปนี้แสดงประเภทและหน้าที่ของ IS ที่เซลล์ภูมิคุ้มกันต่างๆ สามารถสร้างขึ้นได้^{[ 17 ] [ 18 ]} IS เองเป็นโครงสร้างที่มีการจัดระเบียบอย่างสูงซึ่งประกอบด้วยโปรตีนยึดเกาะและตัวรับต่างๆ ที่จัดเรียงเป็นกลุ่มการกระตุ้นเฉพาะ

เซลล์ NKเป็นที่ทราบกันดีว่าสามารถสร้างไซแนปส์ที่มีผลทำลายเซลล์เป้าหมายได้ ในขั้นตอนเริ่มต้น เซลล์ NK จะเข้าใกล้เซลล์เป้าหมาย ไม่ว่าจะโดยบังเอิญหรือโดยตั้งใจเนื่องจากสัญญาณเคมีบำบัด ก่อนอื่น ไซอาลิล ลิวอิส เอ็กซ์ที่อยู่บนพื้นผิวของเซลล์เป้าหมายจะถูกจดจำโดยCD2บนเซลล์ NK หากตัวรับ KIRของเซลล์ NK พบแอนติเจนที่จำเพาะบนพื้นผิวของเซลล์เป้าหมาย การสร้างไซแนปส์ทำลายเซลล์จะถูกยับยั้ง^{[ 19 ]}หากไม่มีสัญญาณดังกล่าว การยึดเกาะที่แน่นหนาผ่านLFA1และ MAC1 จะได้รับการส่งเสริมและเสริมด้วยสัญญาณเพิ่มเติม เช่นปฏิสัมพันธ์ระหว่างCD226 -ligand และCD96 - CD155 ^{[ 20 ]}

ไลติกแกรนูลเป็นออร์แกเนลล์ที่หลั่งสารซึ่งเต็มไปด้วยเพอร์ฟอรินแกรนไซม์และเอนไซม์ไซโทไลติกอื่นๆ หลังจากเริ่มการสัมผัสระหว่างเซลล์ ไลติกแกรนูลของเซลล์ NK จะเคลื่อนที่ไปรอบๆไมโครทูบูลไปยังเซนโทรโซมซึ่งจะเคลื่อนย้ายไปยังบริเวณไซแนปส์ด้วย จากนั้น สารภายในไลติกแกรนูลจะถูกปล่อยออกมาและถ่ายโอนไปยังเซลล์เป้าหมาย ผ่านทางเวสิเคิลที่มี โปรตีน SNARE ^{[ 21 ]}

ไซแนปส์ภูมิคุ้มกันยับยั้งของเซลล์ NK

เมื่อเซลล์ NK พบกับเซลล์ของตัวเอง มันจะสร้างสิ่งที่เรียกว่าไซแนปส์ภูมิคุ้มกันยับยั้งเพื่อป้องกันการทำลายเซลล์เป้าหมายที่ไม่พึงประสงค์ ในกระบวนการนี้ตัวรับคล้ายอิมมูโนโกลบูลินของเซลล์นักฆ่า (KIRs)ที่มีหางไซโตพลาสมิกยาวพร้อมโมทีฟยับยั้งที่ใช้ไทโรซีนของอิมมูโนรีเซปเตอร์ (ITIMs)จะรวมกลุ่มกันที่บริเวณไซแนปส์ จับกับลิแกนด์บนพื้นผิวของเซลล์เป้าหมาย และสร้างคลัสเตอร์ยับยั้งระดับโมเลกุลขนาดใหญ่ (SMIC) จากนั้น SMIC จะทำหน้าที่ป้องกันการจัดเรียงตัวใหม่ของแอคตินบล็อกการดึงดูดตัวรับกระตุ้นไปยังบริเวณไซแนปส์ และสุดท้าย ส่งเสริมการแยกตัวออกจากเซลล์เป้าหมาย กระบวนการนี้มีความสำคัญในการปกป้องเซลล์ NK จากการฆ่าเซลล์ของตัวเอง^{[ 19 ]}

ตัวรับแอนติเจนของเซลล์ภูมิคุ้มกัน เช่นตัวรับบีเซลล์ (BCR) และตัวรับทีเซลล์ (TCR) นอกจากจะตรวจจับการจับกับแอนติเจนแล้ว ยังทำหน้าที่เป็นตัวรับเชิงกล อีกด้วย หลังจากการก่อตัวของ IS หลังจากการจับกับตัวรับแอนติเจน การปรับโครงสร้างของไซโตสเกเลตันที่ IS จะเหนี่ยวนำให้เกิดแรงผลัก แรงดึง และแรงเฉือนบนตัวรับแอนติเจน ซึ่งจะขยายสัญญาณของตัวรับแอนติเจนผ่านการส่งสัญญาณเชิงกล^{[ 18 ] [ 22 ] [ 23 ]} เมื่อ TCR และ BCR จับกับแอนติเจนด้วยความสัมพันธ์สูง ความแข็งแรงของพันธะจะเพิ่มขึ้นภายใต้แรงดึงจนถึงจุดวิกฤต มีการคาดการณ์ว่าการใช้แรงนี้ที่ตัวรับแอนติเจนจะทำหน้าที่เพิ่มพลังการจำแนกของตัวรับแอนติเจน เนื่องจากแอนติเจนที่จับอยู่โดยไม่มีความสัมพันธ์เพียงพอจะถูกดึงออก ทำให้การตอบสนองของเซลล์ภูมิคุ้มกันไม่ทำงานอย่างมีประสิทธิภาพ^{[ 22 ]} การกรองแอนติเจนในระดับพิเศษนี้สามารถช่วยป้องกันการกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยไม่ตั้งใจได้ การประยุกต์ใช้แรงอีกประการหนึ่งของ IS คือในกรณีของเซลล์นักฆ่า ซึ่ง IS จะออกแรงดึงที่พื้นผิวของเซลล์เป้าหมาย^{[ 18 ] [ 22 ]} แรงดึงเหล่านี้ดึงเยื่อหุ้มเซลล์เป้าหมายให้ตึง ทำให้เพอร์ฟอรินสามารถแทรกเข้าไปในเยื่อหุ้มเซลล์ได้ง่ายขึ้นและเริ่มต้น เส้นทางอะพอพโทซิ ส ภายนอก

มีการแสดงให้เห็นว่าความแข็งของเยื่อหุ้มเป้าหมายสามารถส่งผลต่อประสิทธิภาพของเซลล์ภูมิคุ้มกันได้^{[ 22 ] [ 23 ]}หนึ่งในหน้าที่ของ IS คือการออกแรงกระทำต่อตัวรับแอนติเจนเพื่อกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน และการทดสอบแสดงให้เห็นว่าเมื่อ IS มีปฏิสัมพันธ์กับเยื่อหุ้มที่นำเสนอแอนติเจนที่แข็งกว่า จะทำให้เกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่แข็งแกร่งกว่าเมื่อเทียบกับเยื่อหุ้มที่อ่อนนุ่มกว่า^{[ 22 ]} นอกจากนี้ยังพบว่าการทำให้เยื่อหุ้มชั้นนอกอ่อนตัวลงเป็นวิธีที่เซลล์มะเร็งหลบเลี่ยงการตรวจจับโดยระบบภูมิคุ้มกัน^{[ 23 ]} โดยใช้หลักการทางกลนี้ เราสามารถพัฒนายาที่ทำให้เยื่อหุ้มเซลล์แข็งขึ้นโดยการกระตุ้น การเกิดพอลิเมอไรเซชัน ของแอคตินและส่งยาเหล่านี้โดยใช้ วิธี การแพทย์ที่แม่นยำหรือส่งไปยังบริเวณทั่วไปของเนื้องอก ประโยชน์ที่สำคัญอย่างหนึ่งคือยาจะมีผลข้างเคียงน้อยต่อเนื้อเยื่อที่แข็งแรง เนื่องจากจะไม่ถูกกำหนดเป้าหมายโดยเซลล์ T แต่ยานี้จะเพิ่มประสิทธิภาพของ IS ในการจับกับเนื้อเยื่อเนื้องอกและเริ่มต้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบอะพอพโทซิส วิธีการนี้มีข้อจำกัดในการใช้กับมะเร็งเนื้อเยื่ออ่อนเท่านั้น แต่ก็เป็นเพียงหนึ่งในหลายวิธีที่เราสามารถใช้คุณสมบัติของไซแนปส์ภูมิคุ้มกันในการรักษาโรคได้

ไซแนปส์ภูมิคุ้มกันถูกค้นพบครั้งแรกโดยAbraham Kupferที่ศูนย์การแพทย์และการวิจัยแห่งชาติ Jewishในเดนเวอร์ ชื่อของมันถูกตั้งขึ้นโดยMichael Dustinที่ NYU ซึ่งศึกษาพวกมันในรายละเอียดเพิ่มเติมDaniel M. Davisและ Jack Strominger ได้แสดงไซแนปส์ภูมิคุ้มกันที่มีโครงสร้างสำหรับลิมโฟไซต์ที่แตกต่างกัน คือเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติและตีพิมพ์สิ่งนี้ในช่วงเวลาเดียวกัน^{[ 24 ]} Abraham Kupfer นำเสนอผลการค้นพบของเขาเป็นครั้งแรกในระหว่างการประชุม Keystone Symposiaในปี 1995 เมื่อเขาแสดงภาพสามมิติของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่โต้ตอบกัน โมเลกุลสำคัญในไซแนปส์คือตัวรับเซลล์ Tและคู่ของมันคือคอมเพล็กซ์ความเข้ากันได้ของเนื้อเยื่อหลัก (MHC) นอกจาก นี้ LFA-1 , ICAM-1 , CD28และCD80 / CD86ก็มีความสำคัญเช่นกัน

• ไซแนปส์ภูมิคุ้มกัน - ฐานข้อมูลที่เน้นเซลล์เป็นศูนย์กลาง