เพื่อเคลื่อนที่จากไซโตซอลไปยังนิวเคลียสไดเมอร์ของ STAT ต้องผ่านคอมเพล็กซ์รูพรุนนิวเคลียส (NPC) ซึ่งเป็นคอมเพล็กซ์โปรตีนที่อยู่ตามเยื่อหุ้มนิวเคลียสที่ควบคุมการไหลของสารเข้าและออกจากนิวเคลียส เพื่อให้ STAT สามารถเคลื่อนที่เข้าไปในนิวเคลียสได้ ลำดับกรดอะมิโนบน STAT ที่เรียกว่าสัญญาณระบุตำแหน่งนิวเคลียส (NLS) จะถูกจับโดยโปรตีนที่เรียกว่าอิมพอร์ทิน [ ^{4 ] เมื่อ}ไดเมอร์ของ STAT (ที่จับกับอิมพอร์ทิน) เข้าสู่นิวเคลียส โปรตีนที่เรียกว่าRan (ที่เกี่ยวข้องกับ GTP) จะจับกับอิมพอร์ทิน ปลดปล่อยอิมพอร์ทินออกจากไดเมอร์ของ STAT ^{[ 8 ]}จากนั้นไดเมอร์ของ STAT ก็จะเป็นอิสระในนิวเคลียส

STAT เฉพาะเจาะจงดูเหมือนจะจับกับโปรตีนอิมพอร์ทินเฉพาะเจาะจง ตัวอย่างเช่น โปรตีน STAT3สามารถเข้าสู่นิวเคลียสได้โดยการจับกับอิมพอร์ทิน α3 และอิมพอร์ทิน α6 ^{[ 9 ]}ในทางกลับกันSTAT1และSTAT2จับกับอิมพอร์ทิน α5 ^{[ 4 ]}การศึกษาชี้ให้เห็นว่า STAT2 ต้องการโปรตีนที่เรียกว่าinterferon regulatory factor 9 (IRF9) เพื่อเข้าสู่นิวเคลียส^{[ 8 ]}ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดเกี่ยวกับการเข้าสู่นิวเคลียสของ STAT อื่นๆ มากนัก แต่มีการเสนอแนะว่าลำดับของกรดอะมิโนในโดเมนที่จับกับ DNA ของSTAT4อาจช่วยให้สามารถนำเข้าสู่นิวเคลียสได้ นอกจากนี้STAT5และSTAT6ต่างก็สามารถจับกับอิมพอร์ทิน α3 ได้^{[ 8 ]}ยิ่งไปกว่านั้น STAT3, STAT5 และ STAT6 สามารถเข้าสู่นิวเคลียสได้แม้ว่าจะไม่ได้รับการฟอสโฟรีเลตที่หมู่ไทโรซีนก็ตาม^{[ 8 ]}

หลังจากที่ STAT ถูกสร้างขึ้นโดยกระบวนการสังเคราะห์โปรตีนแล้ว โมเลกุลที่ไม่ใช่โปรตีนจะถูกเชื่อมต่อเข้ากับ STAT เหล่านั้น ซึ่งเรียกว่าการดัดแปลงหลังการสังเคราะห์โปรตีน (post-translational modifications ) ตัวอย่างหนึ่งคือการฟอสโฟรีเลชันของไทโรซีน (ซึ่งมีความสำคัญต่อการส่งสัญญาณ JAK-STAT) แต่ STAT ยังได้รับการดัดแปลงอื่นๆ อีก ซึ่งอาจส่งผลต่อพฤติกรรมของ STAT ในการส่งสัญญาณ JAK-STAT การดัดแปลงเหล่านี้ได้แก่การเมทิลเลชันการอะเซทิเลชันและ การฟอ สโฟรีเลชันของเซริน

• การเติมหมู่เมทิล STAT3 สามารถเติมหมู่เมทิลสองหมู่ (มีหมู่เมทิลสองหมู่) บน กรด อะมิโนไลซีนที่ตำแหน่ง 140 และมีการเสนอแนะว่าสิ่งนี้อาจลดกิจกรรมของ STAT3 ได้^{[ 10 ]}มีการถกเถียงกันว่า STAT1 ได้รับการเติมหมู่เมทิลบน กรดอะมิโน อาร์จินีน (ที่ตำแหน่ง 31) หรือไม่ และหน้าที่ของการเติมหมู่เมทิลนี้คืออะไร^{[ 11 ]}
• การอะซิทิเลชัน STAT1, STAT2, STAT3, STAT5 และ STAT6 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีการ อะซิทิเลชัน ^{[ 12 ]} STAT1 อาจมีหมู่แอซิทิลติดอยู่กับไลซีนที่ตำแหน่ง 410 และ 413 และเป็นผลให้ STAT1 สามารถส่งเสริมการถอดรหัสยีนอะพอพโทซิส ซึ่งกระตุ้นให้เซลล์ตาย^{[ 12 ]}การอะซิทิเลชันของ STAT2 มีความสำคัญต่อการโต้ตอบกับ STAT อื่นๆ และต่อการถอดรหัสยีนต้านไวรัส^{[ 4 ]}

มีการเสนอแนะว่าการอะเซทิเลชันของ STAT3 มีความสำคัญต่อการสร้างไดเมอร์ การจับกับ DNA และความสามารถในการถอดรหัสยีน และ วิถี IL-6 JAK-STAT ที่ใช้ STAT3 จำเป็นต้องมีการอะเซทิเลชันสำหรับการถอดรหัสยีนที่ตอบสนองต่อ IL-6 ^{[ 12 ]} การอะเซทิเลชันของ STAT5 บนไลซีนที่ตำแหน่ง 694 และ 701 มีความสำคัญต่อการสร้างไดเมอร์ของ STAT อย่างมีประสิทธิภาพในการส่งสัญญาณโปรแลคติน^{[ 13 ]}มีการเสนอแนะว่าการเพิ่มกลุ่มอะเซทิลให้กับ STAT6 เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการถอดรหัสยีนในรูปแบบบางอย่างของ การส่งสัญญาณ IL-4แต่ยังไม่ทราบกรดอะมิโนทั้งหมดที่ถูกอะเซทิเลชันบน STAT6 ^{[ 12 ]}

• การฟอสโฟรีเลชันของซีรีน STAT ทั้งเจ็ดส่วนใหญ่ (ยกเว้น STAT2) ผ่านการฟอสโฟรีเลชัน ของซีรีน ^{[ 2 ]}การฟอสโฟรีเลชันของซีรีนใน STAT แสดงให้เห็นว่าช่วยลดการถอดรหัสยีน^{[ 14 ]}นอกจากนี้ยังจำเป็นสำหรับการถอดรหัสยีนเป้าหมายบางส่วนของไซโตไคน์ IL-6 และIFN-γ [ ^{11 ] มี}การเสนอว่าการฟอสโฟรีเลชันของซีรีนสามารถควบคุมการเกิดไดเมอร์ของ STAT1 ^{[ 11 ]}และการฟอสโฟรีเลชันของซีรีนอย่างต่อเนื่องบน STAT3 มีอิทธิพลต่อการแบ่งเซลล์^{[ 15 ]}

เช่นเดียวกับปัจจัยการถอดรหัสอื่นๆ อีกมากมาย STATs สามารถดึงดูดโคแอคติเวเตอร์เช่นCBPและp300ได้ และโคแอคติเวเตอร์เหล่านี้จะเพิ่มอัตราการถอดรหัสของยีนเป้าหมาย^{[ 2 ]}โคแอคติเวเตอร์สามารถทำเช่นนี้ได้โดยทำให้ยีนบน DNA เข้าถึง STATs ได้ง่ายขึ้น และโดยการดึงดูดโปรตีนที่จำเป็นสำหรับการถอดรหัสของยีน ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง STATs และโคแอคติเวเตอร์เกิดขึ้นผ่านโดเมนการกระตุ้นการถอดรหัส (TADs) ของ STATs ^{[ 2 ]} TADs บน STATs ยังสามารถโต้ตอบกับฮิสโตนอะเซทิลทรานสเฟอเรส (HATs) ได้อีกด้วย^{[ 16 ]} HATs เหล่านี้จะเพิ่มกลุ่มอะเซทิลให้กับหมู่ไลซีนบนโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ DNA ที่เรียกว่าฮิสโตนการเพิ่มกลุ่มอะเซทิลจะกำจัดประจุบวกบนหมู่ไลซีน และเป็นผลให้เกิดปฏิสัมพันธ์ที่อ่อนลงระหว่างฮิสโตนและ DNA ทำให้ DNA เข้าถึง STATs ได้ง่ายขึ้น และช่วยให้การถอดรหัสของยีนเป้าหมายเพิ่มขึ้น

การส่งสัญญาณ JAK-STAT สามารถเชื่อมต่อกับเส้นทางการส่งสัญญาณเซลล์อื่นๆ เช่นเส้นทาง PI3K/AKT/mTORได้^{[ 17 ]}เมื่อ JAK ถูกกระตุ้นและฟอสโฟรีเลตไทโรซีนเรซิดิวบนตัวรับ โปรตีนที่มีโดเมน SH2 (เช่น STAT) จะสามารถจับกับฟอสโฟไทโรซีนได้ และโปรตีนเหล่านั้นก็สามารถทำหน้าที่ของตนได้ เช่นเดียวกับ STAT โปรตีน PI3Kก็มีโดเมน SH2 เช่นกัน ดังนั้นจึงสามารถจับกับตัวรับที่ถูกฟอสโฟรีเลตเหล่านี้ได้^{[ 17 ]}ด้วยเหตุนี้ การกระตุ้นเส้นทาง JAK-STAT จึงสามารถกระตุ้นการส่งสัญญาณ PI3K/AKT/mTOR ได้เช่นกัน

การส่งสัญญาณ JAK-STAT ยังสามารถผสานรวมกับเส้นทาง MAPK/ERK ได้อีก ด้วย ประการแรก โปรตีนที่สำคัญสำหรับการส่งสัญญาณ MAPK/ERK ที่เรียกว่าGrb2มีโดเมน SH2 ดังนั้นจึงสามารถจับกับตัวรับที่ถูกฟอสโฟรีเลตโดย JAK (ในลักษณะเดียวกับ PI3K) ^{[ 17 ]}จากนั้น Grb2 จะทำหน้าที่อนุญาตให้เส้นทาง MAPK/ERK ดำเนินต่อไป ประการที่สอง โปรตีนที่ถูกกระตุ้นโดยเส้นทาง MAPK/ERK ที่เรียกว่าMAPK (mitogen-activated protein kinase) สามารถฟอสโฟรีเลต STAT ซึ่งสามารถเพิ่มการถอดรหัสยีนโดย STAT ได้^{[ 17 ]}อย่างไรก็ตาม แม้ว่า MAPK จะสามารถเพิ่มการถอดรหัสที่เกิดจาก STAT ได้ แต่การศึกษาหนึ่งระบุว่าการฟอสโฟรีเลต STAT3 โดย MAPK สามารถลดกิจกรรมของ STAT3 ได้^{[ 18 ]}

ตัวอย่างหนึ่งของการส่งสัญญาณ JAK-STAT ที่ผสานรวมกับเส้นทางอื่นๆ คือการส่งสัญญาณตัวรับอินเตอร์ลิวคิน-2 (IL-2) ใน เซลล์ Tตัวรับ IL-2 มีโซ่ γ (แกมมา) ซึ่งเชื่อมโยงกับJAK3จากนั้น JAK3 จะทำการฟอสโฟรีเลตไทโรซีนที่สำคัญบนหางของตัวรับ^{[ 19 ]}การฟอสโฟรีเลตจะดึงดูดโปรตีนอะแดปเตอร์ที่เรียกว่าShcซึ่งจะกระตุ้นเส้นทาง MAPK/ERK และสิ่งนี้จะช่วยอำนวยความสะดวกในการควบคุมยีนโดยSTAT5 ^{[ 19 ]}

นอกจากนี้ ยังมีการเสนอกลไกทางเลือกสำหรับการส่งสัญญาณ JAK-STAT อีกด้วย ในแบบจำลองนี้ไคเนสที่มีโดเมน SH2สามารถจับกับไทโรซีนที่ถูกฟอสโฟรีเลตบนตัวรับและฟอสโฟรีเลต STAT โดยตรง ส่งผลให้ STAT เกิดการไดเมอไรเซชัน^{[ 6 ]}ดังนั้น ต่างจากกลไกแบบดั้งเดิม STAT สามารถถูกฟอสโฟรีเลตได้ไม่เพียงแค่โดย JAK เท่านั้น แต่ยังโดยไคเนสที่จับกับตัวรับอื่นๆ ด้วย ดังนั้น หากไคเนสตัวใดตัวหนึ่ง (ไม่ว่าจะเป็น JAK หรือไคเนสที่มีโดเมน SH2 ทางเลือก) ไม่สามารถทำงานได้ การส่งสัญญาณก็ยังคงเกิดขึ้นได้ผ่านการทำงานของไคเนสอีกตัวหนึ่ง^{[ 6 ]}ซึ่งได้แสดงให้เห็นแล้วจากการทดลอง^{[ 20 ]}

PIAS เป็นโปรตีนตระกูลสี่สมาชิก ได้แก่PIAS1 , PIAS3 , PIASxและPIASγ ^{[ 34} ] โปรตีนเหล่านี้จะเพิ่มเครื่องหมายที่เรียกว่าSUMO (small ubiquitin-like modifier) ​​ลงบนโปรตีนอื่นๆ เช่น JAK และ STAT เพื่อปรับเปลี่ยนการทำงานของโปรตีนเหล่านั้น^{[ 34 ] การเพิ่มกลุ่ม} SUMO ลงบนSTAT1โดย PIAS1 ได้แสดงให้เห็นว่าสามารถป้องกันการทำงานของยีนโดย STAT1 ได้^{[ 35 ]}การศึกษาอื่นๆ ได้แสดงให้เห็นว่าการเพิ่มกลุ่ม SUMO ลงบน STAT อาจขัดขวางการฟอสโฟรีเลชั่นของไทโรซีนบน STAT ป้องกันการเกิดไดเมอไรเซชั่นและยับยั้งการส่งสัญญาณ JAK-STAT ^{[ 36 ]} นอกจากนี้ ยังพบว่า PIASγ สามารถป้องกันไม่ให้ STAT1 ทำงานได้^{[ 37 ]}โปรตีน PIAS อาจทำหน้าที่โดยการป้องกันไม่ให้ STAT จับกับ DNA (และด้วยเหตุนี้จึงป้องกันการกระตุ้นยีน) และโดยการดึงดูดโปรตีนที่เรียกว่าฮิสโตนดีอะเซทิเลส (HDAC) ซึ่งจะลดระดับการแสดงออกของยีน^{[ 34 ]}

เนื่องจากการเพิ่มกลุ่มฟอสเฟตบนไทโรซีนเป็นส่วนสำคัญอย่างยิ่งในการทำงานของเส้นทางการส่งสัญญาณ JAK-STAT การกำจัดกลุ่มฟอสเฟตเหล่านี้จึงสามารถยับยั้งการส่งสัญญาณได้ PTPs เป็นไทโรซีนฟอสฟาเทส ดังนั้นจึงสามารถกำจัดฟอสเฟตเหล่านี้และป้องกันการส่งสัญญาณได้ PTPs หลักสามชนิด ได้แก่^SHP -1 , SHP-2และCD45 [ ^{38 ]}

• SHP-1 SHP-1 ส่วนใหญ่แสดงออกในเซลล์เม็ดเลือด [ ^{39 ] ประกอบด้วย}โดเมน SH2 สองโดเมนและโดเมนเร่งปฏิกิริยา (บริเวณของโปรตีนที่ทำหน้าที่หลักของโปรตีน) - โดเมนเร่งปฏิกิริยาประกอบด้วยลำดับกรดอะมิโน VHCSAGIGRTG (ลำดับทั่วไปของ PTPs) ^{[ 40 ]}เช่นเดียวกับ PTPs ทั้งหมด โครงสร้างกรดอะมิโนจำนวนหนึ่งมีความสำคัญต่อการทำงานของมัน ได้แก่ กรดอะมิโนซิสเทอีน อาร์จินีน และกลูตามีนที่อนุรักษ์ไว้และลูปที่ทำจากกรดอะมิโนทริปโตเฟนโพรลีนและ แอสปาร์ เทต (ลูป WPD) ^{[ 40 ]}เมื่อ SHP-1 ไม่ทำงาน โดเมน SH2 จะมีปฏิสัมพันธ์กับโดเมนเร่งปฏิกิริยา ดังนั้นฟอสฟาเทสจึงไม่สามารถทำงานได้^{[ 40 ]}อย่างไรก็ตาม เมื่อ SHP-1 ถูกกระตุ้น โดเมน SH2 จะเคลื่อนตัวออกจากโดเมนเร่งปฏิกิริยา ทำให้บริเวณเร่งปฏิกิริยาเปิดออก และทำให้ฟอสฟาเทสทำงานได้^{[ 40 ]}จากนั้น SHP-1 จะสามารถจับและกำจัดกลุ่มฟอสเฟตออกจาก JAK ที่เกี่ยวข้องกับตัวรับ ป้องกันการถ่ายโอนฟอสเฟตที่จำเป็นสำหรับเส้นทางการส่งสัญญาณให้ดำเนินต่อไป

ตัวอย่างหนึ่งของเรื่องนี้พบได้ในเส้นทางการส่งสัญญาณ JAK-STAT ที่ถูกควบคุมโดยตัวรับอิริโทรโปเอติน (EpoR) โดย SHP-1 จะจับกับสารตกค้างไทโรซีนโดยตรง (ที่ตำแหน่ง 429) บน EpoR และกำจัดกลุ่มฟอสเฟตออกจาก JAK2 ที่เกี่ยวข้องกับตัวรับ^{[ 41 ]}ความสามารถของ SHP-1 ในการควบคุมเส้นทาง JAK-STAT ในเชิงลบยังพบได้ในการทดลองโดยใช้หนูที่ขาด SHP-1 ^{[ 42 ]}หนูเหล่านี้มีลักษณะของโรคภูมิต้านตนเองและแสดงระดับการเพิ่มจำนวนเซลล์สูง ซึ่งเป็นลักษณะทั่วไปของระดับการส่งสัญญาณ JAK-STAT ที่สูงผิดปกติ^{[ 42 ]}นอกจากนี้ การเพิ่ม กลุ่ม เมทิลให้กับยีน SHP-1 (ซึ่งลดปริมาณ SHP-1 ที่ผลิตได้) ยังเชื่อมโยงกับมะเร็งต่อมน้ำเหลือง (มะเร็งเม็ดเลือดชนิดหนึ่ง) ^{[ 43 ]}

อย่างไรก็ตาม SHP-1 อาจส่งเสริมการส่งสัญญาณ JAK-STAT ได้เช่นกัน การศึกษาในปี 1997 พบว่า SHP-1 อาจช่วยให้มีการกระตุ้น STAT ในปริมาณที่สูงขึ้น แทนที่จะลดกิจกรรมของ STAT ^{[ 44 ]}ความเข้าใจเชิงโมเลกุลโดยละเอียดเกี่ยวกับวิธีที่ SHP-1 สามารถกระตุ้นและยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณยังคงไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด^{[ 38 ]}

• SHP-2มีโครงสร้างที่คล้ายคลึงกับ SHP-1 มาก แต่ต่างจาก SHP-1 ตรงที่ SHP-2 ผลิตขึ้นในเซลล์หลายประเภท ไม่ใช่แค่เซลล์เม็ดเลือดเท่านั้น^{[ 45 ]}มนุษย์มีโปรตีน SHP-2 สองชนิด แต่ละชนิดประกอบด้วยกรดอะมิโน 593 และ 597 ตัว^{[ 40 ]}โดเมน SH2 ของ SHP-2 ดูเหมือนจะมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการทำงานของ SHP-2 โดเมน SH2 หนึ่งตัวจะจับกับโดเมนเร่งปฏิกิริยาของ SHP-2 เพื่อป้องกันไม่ให้ SHP-2 ทำงาน^{[ 38 ]}จากนั้น เมื่อโปรตีนที่มีไทโรซีนที่ถูกฟอสโฟรีเลตจับ โดเมน SH2 จะเปลี่ยนทิศทางและ SHP-2 จะถูกกระตุ้น^{[ 38 ]}จากนั้น SHP-2 จะสามารถกำจัดหมู่ฟอสเฟตออกจาก JAKs, STATs และตัวรับเองได้ ดังนั้น เช่นเดียวกับ SHP-1 จึงสามารถป้องกันการฟอสโฟรีเลตที่จำเป็นสำหรับเส้นทางที่จะดำเนินต่อไป และด้วยเหตุนี้จึงยับยั้งการส่งสัญญาณ JAK-STAT เช่นเดียวกับ SHP-1, SHP-2 สามารถกำจัดกลุ่มฟอสเฟตเหล่านี้ได้โดยอาศัยการทำงานของซิสเทอีน อาร์จินีน กลูตามีน และลูป WPD ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้^{[ 40 ]}

มีการรายงานการควบคุมเชิงลบโดย SHP-2 ในการทดลองหลายครั้ง ตัวอย่างหนึ่งคือการสำรวจ การส่งสัญญาณ JAK1 / STAT1ซึ่ง SHP-2 สามารถกำจัดกลุ่มฟอสเฟตออกจากโปรตีนในเส้นทาง เช่น STAT1 ^{[ 46 ]}ในทำนองเดียวกัน SHP-2 ยังแสดงให้เห็นว่าสามารถลดการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับ โปรตีน STAT3และSTAT5โดยการกำจัดกลุ่มฟอสเฟต^{[ 47 ] [ 48 ]}

เช่นเดียวกับ SHP-1 เชื่อกันว่า SHP-2 ส่งเสริมการส่งสัญญาณ JAK-STAT ในบางกรณี รวมถึงยับยั้งการส่งสัญญาณด้วย ตัวอย่างเช่น การศึกษาหนึ่งระบุว่า SHP-2 อาจส่งเสริมกิจกรรมของ STAT5 แทนที่จะลดลง^{[ 49 ]}นอกจากนี้ การศึกษาอื่นๆ ยังเสนอว่า SHP-2 อาจเพิ่ม กิจกรรมของ JAK2และส่งเสริมการส่งสัญญาณ JAK2/STAT5 ^{[ 50 ]}ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่า SHP2 สามารถยับยั้งและส่งเสริมการส่งสัญญาณ JAK-STAT ในเส้นทาง JAK2/STAT5 ได้อย่างไร ทฤษฎีหนึ่งคือ SHP-2 อาจส่งเสริมการกระตุ้นของ JAK2 แต่ยับยั้ง STAT5 โดยการกำจัดกลุ่มฟอสเฟตออกจากมัน^{[ 38 ]}

• CD45 CD45 ผลิตขึ้นเป็นหลักในเซลล์เม็ดเลือด^{[ 4 ]}ในมนุษย์พบว่าสามารถออกฤทธิ์ต่อ JAK1 และ JAK3 ได้^{[ 51 ]}ในขณะที่ในหนู CD45 สามารถออกฤทธิ์ต่อ JAK ทั้งหมดได้^{[ 52 ]}การศึกษาหนึ่งระบุว่า CD45 สามารถลดระยะเวลาที่การส่งสัญญาณ JAK-STAT ทำงานอยู่ได้^{[ 52 ]}รายละเอียดที่แน่ชัดของการทำงานของ CD45 ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด^{[ 38 ]}

โปรตีนใน ตระกูลSOCSประกอบด้วยสมาชิก 8 ตัว ได้แก่ โปรตีนที่มีโดเมน SH2 ที่เหนี่ยวนำโดยไซโตไคน์ (CISH), SOCS1 , SOCS2 , SOCS3 , SOCS4 , SOCS5 , SOCS6และSOCS7โดยแต่ละโปรตีนจะมีโดเมน SH2และบริเวณที่มีกรดอะมิโน 40 ตัวที่เรียกว่า SOCS box ^{[ 53 ]} SOCS box สามารถโต้ตอบกับโปรตีนหลายชนิดเพื่อสร้างโปรตีนเชิงซ้อน และโปรตีนเชิงซ้อนนี้สามารถทำให้เกิดการสลายตัวของ JAK และตัวรับเอง จึงยับยั้งการส่งสัญญาณ JAK-STAT ^{[ 4 ]}โปรตีนเชิงซ้อนนี้ทำเช่นนั้นโดยการอนุญาตให้มีการเพิ่มตัวบ่งชี้ที่เรียกว่ายูบิควิตินเข้าไปในโปรตีน ในกระบวนการที่เรียกว่ายูบิควิติน เนชัน ซึ่งเป็นสัญญาณให้โปรตีนถูกสลาย^{[ 54 ]}จากนั้นโปรตีน เช่น JAK และตัวรับ จะถูกขนส่งไปยังส่วนประกอบในเซลล์ที่เรียกว่าโปรตีเอโซมซึ่งทำหน้าที่สลายโปรตีน^{[ 54 ]}

นอกจากนี้ SOCS ยังสามารถทำงานได้โดยการจับกับโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณ JAK-STAT และปิดกั้นการทำงานของโปรตีนเหล่านั้น ตัวอย่างเช่น โดเมน SH2 ของ SOCS1 จะจับกับไทโรซีนในลูปการกระตุ้นของ JAK ซึ่งจะป้องกันไม่ให้ JAK ฟอสโฟรีเลตซึ่งกันและกัน^{[ 4 ]}โดเมน SH2 ของ SOCS2, SOCS3 และ CIS จะจับกับตัวรับโดยตรง^{[ 54 ]}นอกจากนี้ SOCS1 และ SOCS3 ยังสามารถป้องกันการส่งสัญญาณ JAK-STAT โดยการจับกับ JAK โดยใช้ส่วนที่เรียกว่าบริเวณยับยั้งไคเนส (KIR) และหยุดการจับของ JAK กับโปรตีนอื่นๆ^{[ 55 ]}รายละเอียดที่แน่ชัดของการทำงานของ SOCS อื่นๆ ยังไม่เป็นที่เข้าใจมากนัก^{[ 4 ]}

JAK3สามารถใช้สำหรับการส่งสัญญาณของIL-2 , IL-4 , IL-15และIL-21 (รวมถึงไซโตไคน์อื่นๆ ด้วย) ดังนั้นผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ในยีน JAK3 มักประสบปัญหาที่ส่งผลกระทบต่อระบบภูมิคุ้มกันหลายด้าน^{[ 57 ] [ 58 ]}ตัวอย่างเช่น JAK3 ที่ไม่ทำงานทำให้เกิด SCID ซึ่งส่งผลให้ผู้ป่วยไม่มีเซลล์ NKเซลล์Bหรือเซลล์ Tและจะทำให้ผู้ป่วย SCID มีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อ^{[ 58 ]}การกลายพันธุ์ของ โปรตีน STAT5ซึ่งสามารถส่งสัญญาณร่วมกับ JAK3 ได้แสดงให้เห็นว่าส่งผลให้เกิดความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน^{[ 59 ]}

มีการเสนอแนะว่าผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ในSTAT1และSTAT2มักจะมีโอกาสติดเชื้อแบคทีเรียและไวรัสได้ง่ายกว่า^{[ 60 ]}นอกจากนี้ การกลายพันธุ์ ของ STAT4ยังเกี่ยวข้องกับ โรคข้ออักเสบ รูมาตอย ด์ และ การกลายพันธุ์ของ STAT6เกี่ยวข้องกับโรคหอบหืด^{[ 61 ] [ 62 ]}

ผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของวิถีการส่งสัญญาณ JAK-STAT อาจประสบกับความผิดปกติทางผิวหนังได้เช่นกัน ตัวอย่างเช่น ตัวรับไซโตไคน์ที่ไม่ทำงานและการแสดงออกของSTAT3 ที่มาก เกินไปนั้นมีความเกี่ยวข้องกับโรคสะเก็ดเงิน (โรคภูมิต้านตนเองที่เกี่ยวข้องกับผิวหนังแดงและเป็นขุย) ^{[ 58 ]} STAT3 มีบทบาทสำคัญในโรคสะเก็ดเงิน เนื่องจาก STAT3 สามารถควบคุมการผลิตตัวรับ IL-23และ IL-23 สามารถช่วยในการพัฒนาเซลล์ Th17และเซลล์ Th17 สามารถกระตุ้นให้เกิดโรคสะเก็ดเงินได้^{[ 63 ]}นอกจากนี้ เนื่องจากไซโตไคน์หลายชนิดทำงานผ่านปัจจัยการถอดรหัส STAT3 ดังนั้น STAT3 จึงมีบทบาทสำคัญในการรักษาภูมิคุ้มกันของผิวหนัง^{[ 58 ]} ยิ่งไปกว่านั้น เนื่องจาก ผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน JAK3 ไม่มีเซลล์ T เซลล์ B หรือเซลล์ NK ที่ทำงานได้ พวกเขาจึงมีแนวโน้มที่จะเกิดการติดเชื้อที่ผิวหนังได้ง่ายกว่า

มะเร็งเกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตของเซลล์ที่ผิดปกติและควบคุมไม่ได้ในส่วนใดส่วนหนึ่งของร่างกาย ดังนั้น เนื่องจากสัญญาณ JAK-STAT สามารถทำให้เกิดการถอดรหัสของยีนที่เกี่ยวข้องกับการแบ่งเซลล์ ผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นอย่างหนึ่งของสัญญาณ JAK-STAT ที่มากเกินไปคือการก่อตัวของมะเร็ง ระดับการกระตุ้น STAT ที่สูงมีความเกี่ยวข้องกับมะเร็ง โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การกระตุ้น STAT3 และ STAT5 ในปริมาณสูงมักเชื่อมโยงกับเนื้องอกที่อันตรายกว่า^{[ 64 ]}ตัวอย่างเช่น กิจกรรม STAT3 ที่มากเกินไปมีความเกี่ยวข้องกับการเพิ่มโอกาสที่มะเร็งผิวหนังจะกลับมาเป็นซ้ำหลังจากได้รับการรักษา และระดับกิจกรรม STAT5 ที่สูงผิดปกติมีความเชื่อมโยงกับโอกาสที่ผู้ป่วยจะเสียชีวิตจากมะเร็งต่อมลูกหมาก มาก ขึ้น^{[ 65 ] [ 64 ]} สัญญาณ JAK-STAT ที่เปลี่ยนแปลงไปอาจเกี่ยวข้องกับการพัฒนามะเร็งเต้านมสัญญาณ JAK-STAT ในต่อมน้ำนม (ซึ่งตั้งอยู่ภายในเต้านม) สามารถส่งเสริมการแบ่งเซลล์และลดการตายของเซลล์ในระหว่างตั้งครรภ์และวัยแรกรุ่น ดังนั้นหากมีการกระตุ้นมากเกินไป มะเร็งก็อาจเกิดขึ้นได้^{[ 66 ]}กิจกรรม STAT3 ที่สูงมีบทบาทสำคัญในกระบวนการนี้ เนื่องจากสามารถทำให้เกิดการถอดรหัสยีน เช่นBCL2และc-Mycซึ่งเกี่ยวข้องกับการแบ่งเซลล์^{[ 66 ]}

การกลายพันธุ์ในJAK2อาจนำไปสู่โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวและมะเร็งต่อมน้ำเหลือง^{[ 6 ]}โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การกลายพันธุ์ในเอ็กซอน 12, 13, 14 และ 15 ของยีน JAK2 ถูกเสนอให้เป็นปัจจัยเสี่ยงในการเกิดมะเร็งต่อมน้ำเหลืองหรือมะเร็งเม็ดเลือดขาว^{[ 6 ]}นอกจากนี้ STAT3 และ STAT5 ที่กลายพันธุ์สามารถเพิ่มการส่งสัญญาณ JAK-STAT ในเซลล์ NK และ T ซึ่งส่งเสริมการเพิ่มจำนวนของเซลล์เหล่านี้อย่างมาก และเพิ่มโอกาสในการเกิดมะเร็งเม็ดเลือด ขาว ^{[ 66 ]}นอกจากนี้ เส้นทางการส่งสัญญาณ JAK-STAT ที่ถูกควบคุมโดยอิริโทรโปเอติน (EPO) ซึ่งโดยปกติจะช่วยให้เกิดการพัฒนาของเซลล์เม็ดเลือดแดง อาจมีการเปลี่ยนแปลงในผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาว^{[ 67 ]}

เส้นทาง Janus kinase (JAK)/signal transducer และ activator of the transcription ( STAT ) เป็นจุดสนใจหลักในการกระตุ้นการอักเสบอย่างรุนแรงในCOVID-19 กล่าว คือการติดเชื้อSARS-CoV-2 กระตุ้นให้เกิดการอักเสบอย่างรุนแรงผ่านทางเส้นทาง JAK/STAT ส่งผลให้มีการดึงดูดเซลล์เดนดริติก เซลล์แมโครฟาจและ เซลล์ นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK) รวมถึงการแยกความแตกต่างของเซลล์ Bและเซลล์ Tที่นำไปสู่พายุไซโตไคน์^{[ 68 ]}

เนื่องจากการส่งสัญญาณ JAK-STAT ที่มากเกินไปเป็นสาเหตุของมะเร็งบางชนิดและความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกันจึงมีการเสนอให้ใช้สารยับยั้ง JAK เป็นยาในการรักษา ตัวอย่างเช่น ในการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวบางชนิด การกำหนดเป้าหมายและยับยั้ง JAK อาจช่วยขจัดผลกระทบของการส่งสัญญาณ EPO และอาจป้องกันการเกิดมะเร็งเม็ดเลือดขาวได้[ ^{67 ] ตัวอย่าง}หนึ่งของยาที่ยับยั้ง JAK คือruxolitinibซึ่งใช้เป็นสารยับยั้ง JAK2 ^{[ 64 ]}นอกจากนี้ยังมีการพัฒนาสารยับยั้ง STAT และสารยับยั้งหลายชนิดกำหนดเป้าหมายที่ STAT3 ^{[ 66 ]}มีรายงานว่าการรักษาที่กำหนดเป้าหมายที่ STAT3 สามารถเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วยมะเร็งได้^{[ 66 ]}ยาอีกชนิดหนึ่งชื่อTofacitinibถูกนำมาใช้ในการรักษาโรคสะเก็ดเงินและโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ และได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการรักษา โรคโค รห์นและโรคแผลในลำไส้ใหญ่^{[ 56 ]}