NEDD9
โครงสร้างที่มีอยู่ พีดีบี การค้นหาออร์โธล็อก: PDBe RCSB รายชื่อรหัส PDB 2L81
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่น	NEDD9 , CAS-L, CAS2, CASL, CASS2, HEF1, เซลล์ต้นกำเนิดประสาทที่แสดงออก, ควบคุมลดลงตามพัฒนาการ 9
รหัสภายนอก	โอมิม : 602265 ; เอ็มจีไอ : 97302 ; โฮโมโลยีน : 4669 ; GeneCards : NEDD9 ; OMA : NEDD9 - ออโธล็อก
ตำแหน่งของยีน ( มนุษย์ ) คริส. โครโมโซม 6 (มนุษย์) [ 1 ] วงดนตรี 6p24.2 เริ่ม 11,183,298 bp [ 1 ] จบ 11,382,348 bp [ 1 ]
ตำแหน่งของยีน ( เมาส์ ) คริส. โครโมโซม 13 (เมาส์) [ 2 ] วงดนตรี 13|13 A3.3- A4 เริ่ม 41,463,057 bp [ 2 ] จบ 41,640,838 bp [ 2 ]
รูปแบบการแสดงออกของ RNA บีจี มนุษย์ เมาส์ (ออร์โธล็อก) สูงสุดที่แสดงใน ปอดข้างขวา กลีบปอดล่าง โกลเมอรูลัส โกลเมอรูลัสเมตาเนฟริก กลีบปอดส่วนบน กลีบปอดบนด้านซ้าย ส่วนหางของท่ออสุจิ ต่อมน้ำลายพาโรติด คอร์ปัส เอพิไดดิมิส ส่วนหัวของท่ออสุจิ สูงสุดที่แสดงใน เซลล์คิวมูลัส กลีบปอดซ้าย สันอวัยวะสืบพันธุ์ แกรนูโลไซต์ กลีบปอดขวา เดซิดัว แกสตรูลา ลำไส้ใหญ่ด้านซ้าย ฟันกราม ร่างกายซิเลียรี ข้อมูลการแสดงออกอ้างอิงเพิ่มเติม ไบโอจีพีเอส ข้อมูลการแสดงออกอ้างอิงเพิ่มเติม
ออนโทโลยีของยีน หน้าที่ระดับโมเลกุล การจับโปรตีน การจับโปรตีนไทโรซีนไคเนส ส่วนประกอบของเซลล์ ไซโตพลาซึม จุดเชื่อมต่อเซลล์ เครื่องมือของกอลจิ แกนหมุน คอร์เทกซ์ของเซลล์ แกนหมุน การฉายภาพเซลล์ โครงสร้างเซลล์ นิวเคลียส การยึดเกาะเฉพาะจุด ลาเมลลิโพเดียม นิวคลีโอพลาสม์ ไซโตซอล เยื่อหุ้มพลาสมา กระบวนการทางชีวภาพ เส้นทางการส่งสัญญาณที่ควบคุมโดยอินทิกริน การควบคุมการเจริญเติบโต วงจรเซลล์ การยึดเกาะของเซลล์ การจัดระเบียบโครงร่างเซลล์ การส่งสัญญาณ การประกอบกลุ่มเส้นใยแอคติน การแบ่งเซลล์ การควบคุมเชิงบวกของการเคลื่อนย้ายเซลล์ การควบคุมเชิงบวกของกิจกรรมโปรตีนไทโรซีนไคเนส การควบคุมเชิงบวกของการแพร่กระจายของเซลล์ที่ขึ้นอยู่กับการยึดเกาะกับพื้นผิว การเคลื่อนย้ายเซลล์ การจัดเรียงตัวใหม่ของเส้นใยแอคติน การกระตุ้นกิจกรรมของ GTPase แหล่งที่มา: Amigo / QuickGO
ออร์โธล็อก สายพันธุ์ มนุษย์ หนู เอนเทรซ 4739 18003 วงดนตรี ENSG00000111859 ENSMUSG00000021365 ยูนิโปรท Q14511 โอ35177 RefSeq (mRNA) NM_001142393 NM_001271033 NM_006403 NM_182966 NM_001111324 NM_017464 RefSeq (โปรตีน) NP_001135865 NP_001257962 NP_006394 NP_892011 NP_001104794 NP_059492 สถานที่ตั้ง (UCSC) Chr 6: 11.18 – 11.38 Mb Chr 13: 41.46 – 41.64 Mb การค้นหาใน PubMed [ 3 ] [ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ ดู/แก้ไขเมาส์

โปรตีน NEDD-9 ( Neural precursor cell expressed developmentally down-regulated protein 9 ) เป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนNEDD9 ^{[ 5 ]} NEDD-9 ยังเป็นที่รู้จักในชื่อenhancer of filamentation 1 ( EF1 ), CRK-associated substrate-related protein ( CAS-L ) และCas scaffolding protein family member 2 ( CASS2 ) พาราโลก ที่สำคัญของ ยีน นี้คือBCAR1

ในปี 1992 Kumar และคณะได้อธิบายแท็กลำดับที่สอดคล้องกับบริเวณ 3′ ที่ไม่ได้แปลของ NEDD9 เป็นครั้งแรก โดยอิงจากการโคลนกลุ่มยีนที่แสดงออกอย่างเด่นชัดในสมองของหนูตัวอ่อน แต่ไม่ใช่หนูโตเต็มวัย ซึ่งเป็นกลุ่มยีนที่กำหนด ให้แสดงออก ในเซลล์ต้นกำเนิดประสาทและมีการควบคุมลดลงตามพัฒนาการ^{[ 6 ]}ในปี 1996 สองกลุ่มได้อธิบายลำดับที่สมบูรณ์ของยีน NEDD9 อย่างอิสระ และได้ทำการวิเคราะห์การทำงานเบื้องต้นของโปรตีน NEDD9 Law และคณะได้ทำการแสดงออกเกินของไลบรารี cDNA ของมนุษย์ในS. cerevisiaeและคัดกรองยีนที่ส่งผลต่อการควบคุมวงจรเซลล์และขั้วเซลล์พร้อมกัน ทำให้เกิดฟีโนไทป์การแตกหน่อของยีสต์แบบเส้นใย และด้วยเหตุนี้จึงระบุโปรตีน HEF1 (Human Enhancer of Filamentation 1) ^{[ 7 ]}การศึกษานี้ระบุ HEF1/NEDD9 ว่าเป็นพันธมิตรที่โต้ตอบกับfocal adhesion kinase ( FAK ) โดยเชื่อมโยงกับการส่งสัญญาณของอินทิกรินนอกจากนี้ Minegishi และคณะยังได้โคลนยีนที่เข้ารหัสโปรตีนที่มีการฟอสโฟรีเลตมากเกินไปหลังจากการเชื่อมต่อของβ1-อินทิกรินในเซลล์ Tและตั้งสมมติฐานว่ามีบทบาทในกระบวนการกระตุ้นร่วม ของเซลล์ T โดยตั้งชื่อยีนนี้ว่าCas-L (โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับสารตั้งต้นที่เกี่ยวข้องกับ Crk ชนิดลิมโฟไซต์ ) ^{[ 8 ]}

พิกัดจีโนมของยีน NEDD9 คือ 6:11,183,530-11,382,580 ในชุดประกอบ GRCh37 หรือ 6:11,183,298-11,382,348 ในชุดประกอบ GRCh38 ยีนนี้อยู่บนสายลบ ตำแหน่งทางไซโตเจเนติกคือ 6p25-p24 โดยอิงตามระบบการตั้งชื่อที่พัฒนาโดย คณะกรรมการการตั้งชื่อยีนของ องค์การจีโนมมนุษย์ (HUGO) ( HGNC ) NEDD9 เป็นสัญลักษณ์ที่ได้รับการอนุมัติจาก HGNC รหัสอย่างเป็นทางการคือ 7733 (HGNC), 4739 (Entrez Gene) และ ENSG00000111859 (Ensembl) CAS-L, CASL, HEF1, dJ49G10.2, dJ761I2.1, CAS2, CASS2 เป็นสัญลักษณ์นามแฝง ยีน NEDD9 มีการอนุรักษ์ไว้ในลิงแรซัส สุนัข วัว หนู ไก่ ปลาซีบราและกบ ในสัตว์มีกระดูกสันหลัง ยีนนี้เป็นสมาชิกของกลุ่มยีน 4 ยีน โดยมียีนพาราโลกัสอื่นๆ ที่รู้จักกันในชื่อBCAR1 (p130Cas), EFS (Sin) และ CASS4 (HEPL)

โปรโมเตอร์ NEDD9 มีตำแหน่งเริ่มต้นการถอดรหัส 2 ตำแหน่ง ทรานสคริปต์รูปแบบต่างๆ NM_006403.3 และ NM_001142393.1 เข้ารหัสโปรตีนที่มีปลายN-terminus ที่แตกต่างกัน (MKYK และ MWTR ตามลำดับ) ในหนูเอ็กซอน แรกทางเลือกสองตัว คือ MKYK และ MWAR หน้าที่ของพวกมันยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด NM_001142393 เริ่มการแปลรหัสที่ตำแหน่งต้นน้ำเมื่อเทียบกับ NM_006403.3 แต่ทรานสคริปต์ทั้งสองมี 7 เอ็กซอน มีการตรวจพบทรานสคริปต์ที่สั้นกว่าโดยมีเอ็กซอนหายไปหรือมีเอ็กซอนปลาย 3' ทางเลือกในหลายการศึกษา อย่างไรก็ตาม บทบาทของพวกมันในเซลล์ยังไม่ชัดเจน

บริเวณ 5' ของโปรโมเตอร์ NEDD9 ถูกควบคุมโดยall-trans retinoic acid (ATRA) และมีองค์ประกอบการตอบสนองต่อ retinoic acid (RARE) ซึ่งถูกจับโดยheterodimer ของ retinoid X receptor (RXR)/retinoic acid receptor (RAR) โดยเฉพาะ ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} NEDD9 ยังถูกกระตุ้นโดยสารมลพิษในสิ่งแวดล้อมอย่างไดออกซินโดยอาศัยการควบคุมผ่านตัวรับ aryl hydrocarbon (AhR) ^{[ 12 ]}การศึกษาหนึ่งพบว่า NEDD9 ถูกยับยั้งโดยเอสโตรเจนโดยอาศัยการจับกับตัวยับยั้งร่วม SAFB1 ^{[ 13 ]} NEDD9 ถูกกระตุ้นโดยสัญญาณ Wntในมะเร็งลำไส้ใหญ่โดยอาศัยการจับกับปัจจัย T-cell factor (TCF) ในบริเวณโปรโมเตอร์^{[ 14 ]} NEDD9 ถูกเหนี่ยวนำโดยภาวะขาดออกซิเจนและการสูญเสียVHLโดยอาศัยการจับกันของปัจจัยการถอดรหัส ที่ถูกเหนี่ยวนำโดยภาวะขาดออกซิเจน ( HIF ) กับโปรโมเตอร์ของ NEDD9 ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}โพรสตาแกลนดิน E2 เหนี่ยวนำการถอดรหัสของ NEDD9 ^{[ 18 ]}มีรายงานว่า ปัจจัยการถอดรหัส Fox Forkhead box C1 ( FoxC1 ) ^{[ 19 ]} และปัจจัยการถอดรหัสPAX5 ^{[ 20 ]} เหนี่ยวนำการถอดรหัสของ NEDD9 TGF-betaเหนี่ยวนำการถอดรหัสของ NEDD9 ^{[ 21 ]} จากการตรวจสอบลำดับ โปรโมเตอร์ของ NEDD9 ยังมีตำแหน่งการจับที่มีศักยภาพสำหรับปัจจัยการถอดรหัสเพิ่มเติมอีกจำนวนหนึ่ง รวมถึงSTAT5AและNF-kappa B

ใน3'UTRของ NEDD9 มีการจับคู่กับตำแหน่งที่ 2-8 ของmiR-145 ที่โตเต็มที่ บริเวณการจับของ NEDD9 ในโลคัสของ miR-145 จะช่วยให้ 3'UTR ของ NEDD9 จับกับบริเวณจีโนมของ miR-145 ได้โดยตรง และการศึกษาบางชิ้นชี้ให้เห็นว่า miR นี้ควบคุม NEDD9 ในกลิโอบลาสโตมา^{[ 22 ]}มะเร็งต่อมลูกหมาก^{[ 23 ]}และเซลล์มะเร็งไต^{[ 24 ]}มีการอธิบายถึง RNA ที่ไม่เข้ารหัสชื่อ B2 ซึ่งขยายจาก 10 kb เหนือ exon 1 ของ NEDD9 ไปจนถึง exon 4 แต่บทบาทหน้าที่ของncRNA นี้ ยังไม่ชัดเจน^{[ 25 ]} NEDD9 มีการแสดงออกสูงในสมองของตัวอ่อน^{[ 26 ]}และในเนื้อเยื่อจำนวนมากในตัวอ่อนและสิ่งมีชีวิตที่โตเต็มวัย การแสดงออกที่สูงขึ้นเกี่ยวข้องกับมะเร็ง ดังที่กล่าวไว้ด้านล่าง

NEDD9 เป็นสมาชิกของ ตระกูลโปรตีน CAS (Crk-associated substrate) ซึ่งมีสมาชิก 4 ตัวในสัตว์มีกระดูกสันหลัง ยีน พาราโลกัสอื่นๆ ที่รู้จักกัน ได้แก่BCAR1 (p130Cas) ^{[ 27 ]} EFS (Sin) ^{[ 28 ] [ 29 ]}และCASS4 (HEPL) ^{[ 30 ]}ไม่พบยีนที่เกี่ยวข้องกับ NEDD9 ในแบคทีเรีย ยีสต์ หรือC. elegansมีสมาชิกในตระกูลเพียงตัวเดียวในD. Melanogasterซึ่งเรียกว่า DCas ^{[ 31 ] [ 32 ]}

ในมนุษย์ NEDD9 มีความยาว 834 กรดอะมิโน NEDD9 เป็นโปรตีนโครงสร้างที่ไม่เร่งปฏิกิริยาซึ่งมีตำแหน่งเชื่อมต่อสำหรับโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ เส้นทาง การส่งสัญญาณ หลาย เส้นทาง ควบคุมขนาดและระยะเวลาของลำดับการส่งสัญญาณของเซลล์^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]} โครงสร้างโดยรวมของ NEDD9 แสดงเป็นภาพกราฟิกในรูปที่ 1

โดเมนเหล่านี้ได้แก่:

โดเมน SH3

โดเมนN-terminalที่มีการอนุรักษ์สูงนี้ ทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการจับ NEDD9 กับโมทีฟ โพลีโพรลีน ของ ^{โปรตีน}ที่มีปฏิสัมพันธ์ที่สำคัญจำนวนหนึ่ง โดยมีพันธมิตรที่ได้รับการศึกษาอย่างดีบางส่วน ได้แก่^FAK [ ^{7 ] และ}ไค เนส PYK2 /RAFTK ที่เกี่ยวข้อง ^{[ 37 ]} C3G [ ^{38 ]} PTP- PEST ^{[ 39 ]} PTP1B ^{[ 40 ]}และCIZ ^{[ 41} ]

โดเมนซับสเตรต (SD)

บริเวณที่ไม่มีโครงสร้างนี้ประกอบด้วยโมทีฟ YxxP หลายตัว ซึ่งจะถูกฟอสโฟรีเลตโดยไคเนสในกลุ่ม src (เช่นFYN , LCKและSRC ) เพื่อสร้างไซต์การจับสำหรับโปรตีนที่มีโดเมน SH2 เช่น Crk ^{[ 8 ]}การฟอสโฟรีเลตของโมทีฟเหล่านี้สามารถถูกกระตุ้นได้ด้วยแรงทางกล เช่นการยืดตัวของไซโตสเกเลตัน^{[ 42 ]} เหตุการณ์การฟอสโฟรีเลตอื่นๆ ในบริเวณนี้เกิดขึ้นจากไคเนส Aurora-A ซึ่งฟอสโฟรีเลตสารตกค้าง S296 สำหรับกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมวงจรเซลล์^{[ 43 ]}

บริเวณที่อุดมไปด้วยเซอรีน (SR)

บริเวณ SR น่าจะพับเป็นมัดเกลียว 4 อัน โดยอิงจากความคล้ายคลึงที่คาดการณ์ไว้กับ BCAR1 ซึ่งโครงสร้างได้รับการแก้ไขแล้ว^{[ 44 ]}

โดเมนการกำหนดเป้าหมายการยึดเกาะโฟกัส (FAT)

โดเมนปลาย Cที่คล้าย FAT ^{[ 45 ]}มีการอนุรักษ์สูงใน โปรตีน ยึดเกาะโฟกัสและเพียงพอสำหรับการกำหนดตำแหน่ง ของไคเนสยึดเกาะโฟกัส (FAK) ไปยังจุดยึดเกาะโฟกัส^{[ 46 ]}มันสร้างโครงสร้างมัดเกลียวสี่อันและเกี่ยวข้องกับการโต้ตอบกับโปรตีน NSP (ตระกูลโปรตีนที่มี SH2 ใหม่) ^{[ 47 ] [ 48 ]}และโปรตีนอื่นๆ เช่น ตระกูลโปรตีนเกลียว-ห่วง-เกลียว Id ^{[ 49 ]}

ในแง่ของการดัดแปลงหลังการแปล NEDD9 อยู่ภายใต้การฟอสโฟรีเลชัน อย่างมีนัยสำคัญ โดยขึ้นอยู่กับสภาวะการเจริญเติบโต ในเซลล์ยึดเกาะที่กำลังเจริญเติบโตอย่างแข็งขันส่วนใหญ่ NEDD9 จะเคลื่อนที่เป็นคู่ขนาด 115 และ 105 kDa NEDD9 p115 ที่มีการฟอสโฟรีเลชันของซีรีน/ทรีโอนีนมากเกินไปนั้นพบได้บ่อยในเซลล์ ระยะ G2 / M ^{[ 50 ]}ซึ่งบ่งชี้ว่าการดัดแปลงเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการเพิ่มการแปลตำแหน่งไปยังเซนโทรโซมและแกนไมโทติกการศึกษาหนึ่งระบุว่าการเปลี่ยน p115 เป็น p105 ถูกกระตุ้นโดยการหลุดออกจากเซลล์ผ่านการควบคุมโครงสร้างเซลล์ของฟอสฟาเทส^{PP2A [} 51 ] ^{แม้ว่างาน}อื่น ๆ จะพบผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกัน^{[ 52 ]}

NEDD9 มีอยู่ตลอดวงจรเซลล์แต่มีมากที่สุดในเซลล์ระยะ G2/M ^{[ 50 ]} NEDD9 อยู่ภายใต้ การตัดด้วย แคสเปสและการย่อยสลายด้วยโปรตีเอโซม^{[ 34 ] [ 35 ]}ในสภาวะที่เซลล์หลุดออก และโดยเฉพาะอย่างยิ่งในระยะเริ่มต้นของอะโนอิซิสหรืออะพอพโทซิส NEDD9 จะถูกตัดอย่างรวดเร็วโดยแคสเปส 3 และ/หรือ 7 ที่ไซต์ DLVD (เรซิเดนซ์ 363) และที่ไซต์ DDYD (เรซิเดนซ์ 630) ^{[ 53 ]} เพื่อสร้างชิ้นส่วนปลาย N ขนาด 55 KDa และชิ้นส่วนปลาย C ขนาด 28 KDa การตัดนี้ถูกป้องกันโดยการก่อตัวของจุดยึดเกาะ ซึ่งบ่งชี้ว่า NEDD9 เป็นตัวรับรู้สถานะการยึดเกาะที่เปลี่ยนแปลงไป^{[ 50 ] [ 54 ]}การแสดงออกมากเกินไปของ p28 ในเซลล์ทำให้เซลล์กลมและหลุดออก และกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิส^{[ 54 ]}อาจเป็นเพราะผลลบเด่นต่อคอมเพล็กซ์การส่งสัญญาณส่งเสริมการอยู่รอดที่จุดยึดเกาะ ข้อมูลทั้งหมดนี้ชี้ให้เห็นว่าการผลิตการดัดแปลงหลังการแปลของ NEDD9 ที่แตกต่างกันนั้นถูกควบคุมโดยการยึดเกาะ/การหลุดออกของเซลล์ ซึ่งในทางกลับกันทำให้สามารถควบคุมการหมุนเวียนของ NEDD9 และการมีส่วนร่วมในกระบวนการของเซลล์ที่แตกต่างกันได้

P115 เป็นเป้าหมายหลักสำหรับการย่อยสลาย NEDD9 โดยโปรตีเอโซม^{[ 51 ]}การย่อยสลาย NEDD9 โดยโปรตีเอโซมถูกกระตุ้นโดยสิ่งเร้าหลายอย่าง รวมถึงการเหนี่ยวนำสัญญาณ TGF-beta ^{[ 55 ]}ตัวกระตุ้นของตัวรับ TGF-beta คือ Smad3 อาจมีปฏิสัมพันธ์โดยตรงกับหน่วยย่อย APC10 ของ APC และดึงดูดคอมเพล็กซ์ APC หน่วยย่อย CDH1 ของคอมเพล็กซ์ APC จดจำ NEDD9 และควบคุมการยูบิควิตินและการย่อยสลาย NEDD9 ในภายหลัง^{[ 56 ]} NEDD9 ยังถูกย่อยสลายโดยโปรตีเอโซมเมื่อสิ้นสุดไมโทซิส หลังจากเสร็จสิ้นกิจกรรมกับ Aurora-A ที่สนับสนุนความก้าวหน้าของไมโทซิส^{[ 50 ]}

ในเซลล์ระยะอินเตอร์เฟส NEDD9 ส่วนใหญ่จะอยู่บริเวณจุดยึดเกาะ อย่างไรก็ตาม โปรตีนบางส่วนก็อยู่ในไซโตพลาสซึม และมีโปรตีนจำนวนเล็กน้อยอยู่ที่เซนโทรโซม^{[ 43 ]}และฐานของซีเลีย^{[ 57 ]}เมื่อเข้าสู่ระยะไมโทซิส NEDD9 จะเคลื่อนที่ไปตามแกนไมโทซิส และในที่สุดก็จะไปอยู่ที่มิดบอดี้ในระหว่างการแบ่งไซโทพลาซึม^{[ 43 ]}

NEDD9 เป็นตัวกลางในเส้นทางการส่งสัญญาณที่สำคัญหลายเส้นทางซึ่งเกี่ยวข้องกับกระบวนการของเซลล์ เช่น การเพิ่มจำนวน การอยู่รอด การอพยพ และอื่นๆ (ดูรูปทางด้านขวา) ^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]}

การส่งสัญญาณอินทิกริน ซึ่งควบคุมการเคลื่อนที่ของเซลล์ การแพร่กระจายและการยึดเกาะกับเมทริกซ์นอกเซลล์ (ECM) และการอยู่รอด เป็นเส้นทางการส่งสัญญาณที่ได้รับการยอมรับมากที่สุดสำหรับ NEDD9 อินทิกรินเป็นโปรตีนทรานส์เมมเบรนที่เริ่มต้นการสร้างจุดยึดเกาะ ซึ่งเป็นโครงสร้างที่ให้การส่งสัญญาณแบบสองทิศทางระหว่าง ECM และโครงกระดูกไซโตสเกเลตันของแอคติน NEDD9 ช่วยให้การก่อตัวและควบคุมการหมุนเวียนของจุดยึดเกาะมีความเสถียร ส่งผลต่อการเคลื่อนที่ของเซลล์ และการบุกรุกและการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง^{[ 58 ]}เมื่ออินทิกรินถูกกระตุ้น FAK หรือไคเนสที่เกี่ยวข้อง RAFTK จะดึง NEDD9 เข้าสู่ตำแหน่งจุดยึดเกาะ จับกับมันผ่านโดเมน SH3 ที่ปลาย N และฟอสโฟรีเลตตำแหน่งการจับ Src ของ NEDD9 ซึ่งทำให้ SRC หรือไคเนสในตระกูล SRC สามารถจับกับ NEDD9 ผ่านโดเมน SH2 ของมันได้ การฟอสโฟรีเลชันของโดเมนซับสเตรต NEDD9 โดย Src และไคเนสอื่นๆ ส่งผลให้เกิดไซต์การจับสำหรับ Crk และอะแดปเตอร์อื่นๆ ที่เชื่อมโยงกับโมทีฟการจับ SH2 คอมเพล็กซ์ NEDD9 Crk กระตุ้น GTPase ตระกูล Rho และ Ras ผ่านการดึงดูดปัจจัยแลกเปลี่ยนนิวคลีโอไทด์ (GEF) เช่น DOCK1, DOCK3 ^{[ 36 ]} DOCK180 และ C3G ^{[ 59 ]}

GTPase เหล่านี้ควบคุมการเคลื่อนที่ของเซลล์ การแพร่กระจาย และยังมีส่วนช่วยในการลุกลามและการรุกรานของเนื้องอก ในเซลล์หลายชนิด การแสดงออกมากเกินไปของ NEDD9 จะเพิ่มการแพร่กระจายและรูปร่างเสี้ยวพระจันทร์ (ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้การเคลื่อนที่สูง) ^{[ 54 ]}อย่างไรก็ตาม ในไฟโบรบลาสต์ งานวิจัยบางชิ้นพบว่าการขาด NEDD9 นำไปสู่การหมุนเวียนของจุดยึดเกาะที่รวดเร็วยิ่งขึ้น ซึ่งนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของการอพยพใน NEDD9-/- เมื่อเทียบกับชนิดปกติ^{[ 58 ]}

ในเซลล์มะเร็ง NEDD9 สามารถขับเคลื่อนการเคลื่อนที่แบบเมเซนไคมอลได้โดยการกระตุ้น RAC1 GTPase และ WAVE ที่ซับซ้อนร่วมกับ GEF DOCK3 ซึ่งจะทำให้เกิดการยับยั้ง GTPase Rho และการเคลื่อนที่แบบอะมีบอยด์^{[ 60 ]} การบุกรุกเกิดขึ้นพร้อมกับการสลายโปรตีนของ ECM ผ่านการกระตุ้นของเมทัลโลโปรตีเนส MMP14, MMP2 และ MMP9 ^{[ 61 ]}

NEDD9 มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเคลื่อนที่ของเซลล์ T ที่ถูกกระตุ้นด้วยเคโมไคน์และการกระตุ้นอินทิกรินผ่านตัวรับเซลล์ T (TCR) ในลิมโฟไซต์ การส่งสัญญาณของอินทิกรินหรือ TCR จะกระตุ้นการฟอสโฟรีเลชันของ NEDD9 โดยไทโรซีนไคเนส Fyn และ Lck (ไคเนสในตระกูล SRC) ซึ่งจำเป็นต่อการเคลื่อนที่ของเซลล์ T ^{[ 62 ]}นอกจากนี้ ในการตอบสนองต่อสัญญาณเคโมไคน์ ไคเนสในตระกูล Abl จะส่งเสริมการกระตุ้น GTPase RAP1 โดยการฟอสโฟรีเลชันของ NEDD9 ^{[ 63 ]} NEDD9 เชื่อมโยงกับโปรตีนตัวส่งสัญญาณ Chat-H/SHEP1/NSP3 ซึ่งเป็นสมาชิกของตระกูลโปรตีน NSP ซึ่งสนับสนุนการกระตุ้น RAP1 การเคลื่อนที่ของเซลล์ และการยึดเกาะต่อไป^{[ 64 ]} ในเซลล์ B การเชื่อมโยงของ NEDD9 กับ NSP3 ช่วยเพิ่มการไฮเปอร์ฟอสโฟรีเลชันของซีรีน/ทรีโอนีนของ NEDD9 ที่เกิดจากอินทิกรินหลังจากการจับกับตัวรับเซลล์ B (BCR) ซึ่งส่งเสริมการยึดเกาะ การเคลื่อนที่ และการเข้าสู่บริเวณขอบของม้ามของลิมโฟ ไซต์ B ^{[ 65 ]} ตัวรับเอสโตรเจน โปรตีนที่ทำปฏิกิริยากับ NEDD9 ได้แก่ p130/CAS และโปรตีน NSP2/BCAR3 มีส่วนเกี่ยวข้องกับความต้านทานต่อยาต้านเอสโตรเจน^{[ 66 ] [ 67 ]}และความก้าวหน้าของมะเร็งเต้านม^{[ 68 ]}ข้อมูลบางส่วนชี้ให้เห็นถึงบทบาทของ NEDD9 ในการตอบสนองของเซลล์ต่อเอสโตรเจน รวมถึงความก้าวหน้าไปสู่ความต้านทานต่อยาต้านเอสโตรเจน ความก้าวหน้าของมะเร็งเต้านม และการรุกราน^{[ 69 ] [ 70 ] [ 71 ]}

RTKs (EGFR) NEDD9 ยังมีส่วนช่วยในการส่งสัญญาณไปยังตัวรับไทโรซีนไคเนส (RTKs) ปลายทาง บทบาทของ NEDD9 ในการส่งสัญญาณแบบไขว้ระหว่างตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (EGFR) และอินทิกรินได้รับการพิสูจน์แล้วในมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSLC) พบว่าการยับยั้ง EGFR ช่วยลดการฟอสโฟรีเลชันของไทโรซีนของ NEDD9 ^{[ 72 ]} Nedd9 มีปฏิสัมพันธ์โดยตรงกับโปรตีนตัวกระตุ้น EGFR Shc ​​ทำให้สามารถส่งผลต่อการส่งสัญญาณปลายทางที่เกี่ยวข้องกับ EGFR หนูที่ขาด Nedd9 มีกิจกรรมของตัวกระตุ้น EGFR ERK และ AKT ลดลง^{[ 73 ]}โปรตีน NSP ยังเป็นโครงสร้างหลายโดเมนซึ่งจับกับ RTKs ที่ถูกกระตุ้นเพื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้าภายนอกเซลล์และดึงดูดทั้ง NEDD9 และ BCAR1 เพื่อช่วยในการบูรณาการการส่งสัญญาณระหว่าง RTKs และอินทิกริน NEDD9 ยังถูกกระตุ้นโดย PDGF ^{[ 74 ]}และ RTK อื่นๆ แม้ว่าจะต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมก็ตาม

TGF-beta เป็นตัวควบคุมการปรับโครงสร้างเนื้อเยื่อและการเปลี่ยนผ่านจากเยื่อบุผิวเป็นเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (EMT) ในการพัฒนา และส่งเสริมการแพร่กระจายของมะเร็ง การศึกษาหลายชิ้นระบุว่า NEDD9 เป็นตัวกระตุ้นปลายทางในเส้นทางการส่งสัญญาณของ TGF-beta ซึ่งจำเป็นต่อการส่งเสริม EMT ^{[ 21 ] [ 55 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ]}ในเซลล์ MCF-7 NEDD9 ควบคุมการแสดงออกของโปรตีนเยื่อบุผิว E-cadherin ในเชิงลบ ป้องกันการเชื่อมโยงของ E-cadherin กับเยื่อหุ้มเซลล์และกระตุ้น SRC-kinase ^{[ 78 ]} SRC ที่ถูกกระตุ้นจะทำให้เกิดการนำเข้าสู่เซลล์และการย่อยสลาย E-cadherin ในไลโซโซม^{[ 78 ]}สอดคล้องกับการค้นพบเหล่านี้คือการศึกษาที่แสดงให้เห็นถึงการลดระดับของเครื่องหมายเยื่อบุผิว (E-cadherin, occludin, β-catenin) และการเพิ่มระดับของเครื่องหมายเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (N-cadherin, vimentin, fibronectin) ที่เกิดขึ้นพร้อมกันเพื่อตอบสนองต่อการแสดงออกเกินของ NEDD9 ในเซลล์ MCF-10 ^{[ 79 ]}

NEDD9 จับกับไคเนสไมโทติก Aurora-A ที่เซนโทรโซมโดยตรง และส่งเสริมกิจกรรมของมัน ทำให้เซลล์สามารถเข้าสู่ไมโทซิสได้^{[ 43 ] [ 80 ]} การสลายตัวของ NEDD9 ในตอนท้ายของไมโทซิสมีส่วนช่วยในการสลาย Aurora-A อย่างทันท่วงที^{[ 43 ] [ 80 ] [ 81 ]} เซลล์ที่แสดงออก NEDD9 มากเกินไปจะแสดงให้เห็นถึงการแบ่งไซโทพลีเนซิสที่บกพร่อง ส่งผลให้เกิดการสะสมของแกนไมโทติกแบบหลายขั้วและจำนวนเซนโทรโซมที่ผิดปกติ ในทางกลับกัน เซลล์ที่มี NEDD9 ลดลงจะมีเซนโทรโซมแยกออกจากกันก่อนกำหนดและขาดกิจกรรมการจัดระเบียบไมโครทิวบูลในระหว่างไมโทซิส นำไปสู่ความอุดมสมบูรณ์ของแกนแบบขั้วเดียวหรือแบบไม่สมมาตร^{[ 43 ]}ป้องกันไม่ให้เซลล์เข้าสู่ไมโทซิส NEDD9 ยังควบคุมการกระตุ้น Aurora-A ที่ฐานของซีเลียในขณะที่เซลล์ดูดซับซีเลียในช่วงต้น G1 ^{[ 57 ]} ซิเลียเป็นออร์แกเนลล์ขนาดเล็กที่ยื่นออกมาจากพื้นผิวของเซลล์ที่ยึดเกาะ ซึ่งเป็นตำแหน่งการทำงานของโปรตีน เช่น Hedgehog และโพลีซิสติน โดยการมีอิทธิพลต่อความเสถียรของซิเลีย NEDD9 จึงอยู่ในตำแหน่งที่จะส่งผลต่อระบบการส่งสัญญาณเหล่านี้ ปฏิสัมพันธ์ของ NEDD9 กับ Aurora A kinase อาจมีบทบาทในการรุกรานของเนื้องอกด้วย NEDD9 จับกับและควบคุมการอะเซทิเลชันของคอร์แทคติน (CTTN) ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับ Aurora A kinase (AURKA)/HDAC6 การลดระดับของ NEDD9 หรือ AURKA ส่งผลให้ปริมาณของ CTTN ที่ถูกอะเซทิเลชันเพิ่มขึ้น และการจับกันของ CTTN กับ F-actin ลดลง การแสดงออกมากเกินไปของ CTTN กลายพันธุ์ที่เลียนแบบการดีอะเซทิเลชัน (9KR) นั้นเพียงพอที่จะฟื้นฟูพลวัตของแอคตินที่ขอบนำและประสิทธิภาพในการเคลื่อนที่ของเซลล์เนื้องอก การยับยั้งกิจกรรมของ AURKA และ HDAC6 โดย alisertib และ tubastatin A ในแบบจำลองมะเร็งเต้านมแบบปลูกถ่ายในสัตว์ทดลอง ส่งผลให้จำนวนการแพร่กระจายไปยังปอดลดลง^{[ 82 ]}

หนูทรานส์เจนิกที่มีการขาด NEDD9 แบบโฮโมไซกัสมีชีวิตและสืบพันธุ์ได้ แต่มีความผิดปกติทางภูมิคุ้มกันซึ่งส่งผลให้เกิดภาวะก่อนเป็นมะเร็งในภายหลัง ความบกพร่องในระยะแรกนั้นไม่ชัดเจน แต่จะเพิ่มขึ้นในภายหลัง การเคลื่อนที่ของเซลล์ B ไปยังม้ามและการเคลื่อนที่ของลิมโฟไซต์บกพร่อง^{[ 73 ] [ 83 ]}

SNP NS760678 ของ NEDD9 ซึ่งตั้งอยู่ในบริเวณอินทรอนิกส์ ได้รับการศึกษาถึงความสัมพันธ์ที่เป็นไปได้กับ โรค อัลไซเมอร์ ที่เกิดขึ้นในวัยชรา (LOAD) ^{[ 84 ] [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ]} อย่างไรก็ตาม ในปี 2012 Wang และคณะได้ทำการวิเคราะห์แบบเมตาและสรุปว่าจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อให้ได้ข้อสรุปที่ชัดเจน^{[ 87 ]} SNP นี้และการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องจะได้รับการอธิบายอย่างละเอียดมากขึ้นใน^{[ 89 ]}

การแสดงออกของ NEDD9 ที่เปลี่ยนแปลงไป (โดยทั่วไปคือระดับสูงขึ้น) มีความสัมพันธ์อย่างมากกับโรคมะเร็ง NEDD9 แทบจะไม่กลายพันธุ์ แต่แสดงการแสดงออกหรือการฟอสโฟรีเลชันที่เปลี่ยนแปลงไป (ซึ่งเกี่ยวข้องกับกิจกรรมที่เพิ่มขึ้น) บ่อยครั้งในสภาวะทางพยาธิวิทยา รวมถึงความผิดปกติของเซลล์ภูมิคุ้มกันและมะเร็ง การแสดงออกของ NEDD9 ที่มากเกินไปได้รับการบันทึกไว้ว่าเกิดขึ้นได้ และในบางกรณีเชื่อมโยงกับกระบวนการเกิดเนื้องอกของมะเร็งหลายชนิด นอกจากตัวอย่างมะเร็งเต้านมที่กล่าวถึงข้างต้นแล้ว มะเร็งเหล่านี้ยังรวมถึงมะเร็งลำไส้ใหญ่^{[ 14 ] [ 15 ] [ 18 ] [ 90 ]}มะเร็งตับอ่อน^{[ 91 ]}มะเร็งศีรษะและลำคอ^{[ 92 ]} มะเร็ง รังไข่^{[ 93 ]} มะเร็ง กระเพาะอาหาร^{[ 94 ]}มะเร็งปอด^{[ 95 ]}มะเร็งระบบทางเดินปัสสาวะและอวัยวะสืบพันธุ์ (รวมถึงต่อมลูกหมาก) ^{[ 23 ] [ 96 ]}มะเร็งตับ^{[ 19 ]}และมะเร็งไต^{[ 17 ] [ 24 ]}เนื้องอกสโตรมาในระบบทางเดินอาหาร^{[ 97 ]}กลioblastoma ^{[ 22 ] [ 74 ] [ 98 ]}และ neuroblastoma ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 58 ]}

การแสดงออกของ Nedd9 อาจมีความสำคัญต่อการฟื้นตัวจากโรคหลอดเลือดสมอง Nedd9 มีการแสดงออกเพิ่มขึ้นในเซลล์ประสาทของเปลือกสมองและฮิปโปแคมปัสหลังจากภาวะขาดเลือดทั่วร่างกายชั่วคราวในหนู Nedd9 ที่ถูกเหนี่ยวนำจะถูกฟอสโฟรีเลตที่ไทโรซีน จับกับ FAK ในเดนไดรต์และโซมาของเซลล์ประสาท และส่งเสริมการเจริญเติบโตของนิวไรต์ ซึ่งมีส่วนช่วยในการฟื้นตัวของการทำงานของระบบประสาทหลังจากภาวะขาดเลือดในสมอง^{[ 99 ]}เมื่อเร็วๆ นี้ Nedd9 ได้รับการระบุว่ามีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคไตถุงน้ำหลายถุงแบบถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเด่น (ADPKD) การแสดงออกของ NEDD9 เพิ่มสูงขึ้นในโรคไตถุงน้ำหลายถุงแบบถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเด่น (ADPKD) ในมนุษย์และในแบบจำลอง ADPKD ในหนู และหนูที่มีแนวโน้มเป็น ADPKD ที่ขาด NEDD9 จะพัฒนา ADPKD ในรูปแบบที่รุนแรงกว่าหนูที่มี NEDD9 ปกติ^{[ 100 ]}

เนื่องจากบทบาทของ NEDD9 ในโรคมะเร็ง การศึกษาหลายชิ้นจึงพิจารณาถึงคุณค่าที่เป็นไปได้ของ NEDD9 ในฐานะเป้าหมายในการรักษาหรือแนวทางในการรักษา เนื่องจากขาดโดเมนไคเนสหรือโดเมนเร่งปฏิกิริยาที่กำหนดไว้ และเนื่องจาก NEDD9 อยู่ภายในเซลล์ทั้งหมด จึงเป็นโมเลกุลที่ยากต่อการกำหนดเป้าหมาย เนื่องจาก NEDD9 ทำหน้าที่เป็นโมเลกุลโครงสร้างสำหรับโปรตีนส่งสัญญาณอื่นๆ ที่มีบทบาทสำคัญในการพัฒนามะเร็ง ผลกระทบของการแสดงออกมากเกินไปของ NEDD9 ในการสนับสนุนการแพร่กระจายของมะเร็งจึงอาจลดลงได้ในทางทฤษฎีโดยการยับยั้งเป้าหมายปลายทางของมัน ในการศึกษาหนึ่ง การลบ Nedd9 ในเนื้องอกเต้านม MMTV-neu เพิ่มความไวต่อสารยับยั้ง FAK และ SRC ^{[ 101 ]}การลดระดับ NEDD9 ทำให้เซลล์มะเร็งเต้านมมีความไวต่อสารยับยั้ง Aurora A อย่าง alisertib มากขึ้น^{[ 81 ]} การพิจารณา NEDD9 ในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการตอบสนองต่อการรักษาเป็นทิศทางการวิจัยที่น่าสนใจ

มีการค้นพบว่า NEDD9 มีปฏิสัมพันธ์กับ: