ฟอสโฟลิเปส A 2
ตำแหน่งการ ตัดของฟอสโฟลิเพส โปรดทราบว่าเอนไซม์ที่แสดงกิจกรรมทั้ง PLA 1และ PLA 2เรียกว่าฟอสโฟลิเพส B
ตัวระบุ
หมายเลข EC	3.1.1.4
หมายเลข CAS	9001-84-7
ฐานข้อมูล
อินท์เอ็นซ์	มุมมองของ IntEnz
เบรนด้า	เบรนด้าเข้าร่วม
เอ็กซ์แพซี่	มุมมองของ NiceZyme
เคกก์	รายการ KEGG
เมตาไซค์	วิถีการเผาผลาญ
ไพรแอม	ประวัติโดยย่อ
โครงสร้างPDB	RCSB PDB PDBe PDBsum
ออนโทโลยีของยีน	อามิโก้ / ควิกโก้
ค้นหา พีเอ็มซี บทความ พับเมด บทความ เอ็นซีบีไอ โปรตีน

ฟอสโฟลิเปส เอ2
ฟอสโฟลิเป ส A 2จากพิษผึ้งsPLA 2 ระนาบกลางของเยื่อไขมันสองชั้น - จุดสีดำ ขอบเขตของบริเวณแกนไฮโดรคาร์บอน - จุดสีแดง (ด้านนอกเซลล์) ชั้นของฟอสเฟตไขมัน - จุดสีเหลือง
ตัวระบุ
เครื่องหมาย	ฟอสโฟลิป_เอ2_1
พีแฟม	PF00068
อินเตอร์โปร	IPR001211
โปรไซต์	PDOC00109
สโคป2	1bbc / SCOPe / SUPFAM
ซูเปอร์แฟมิลี OPM	82
โปรตีน OPM	1g4i
โครงสร้างโปรตีนที่มีอยู่: พีดีบี   IPR001211 PF00068 ( ECOD ; PDBsum )   อัลฟาโฟลด์ IPR001211 PF00068

เอนไซม์ฟอสโฟลิเปส A ₂ (EC 3.1.1.4, PLA ₂ , ชื่อทางระบบคือฟอสฟาติดิลโคลีน 2-อะซิลไฮโดรเลส ) ทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยาการแตกตัวของกรดไขมันในตำแหน่งที่ 2 ของฟอสโฟลิปิดโดยไฮโดรไลซ์พันธะระหว่าง "หาง" กรดไขมันตัวที่สองกับ โมเลกุล กลีเซอรอล :

ฟอสฟาติดิลโคลีน + H₂O ₌ 1-อะซิลกลีเซอโรฟอสโฟโคลีน + คาร์บอกซิเลต

ฟอสโฟลิเปสชนิดนี้จะจดจำ พันธะ อะ ซิล sn ₂ ของฟอสโฟลิปิด โดยเฉพาะ และไฮโดร ไลซ์ พันธะดังกล่าวด้วยตัวเร่งปฏิกิริยา ปลดปล่อยกรดอะราคิ โดนิก และ ไลโซฟ อสฟาติดิลโคลี น ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของกรดไลโซฟอสฟาติดิกเมื่อได้รับการดัดแปลงโดยไซโคลออกซิเจเนสหรือไลโปออก ซิเจเนส กรดอะรา คิโดนิก จะถูกดัดแปลงเป็นสารประกอบที่ออกฤทธิ์ที่เรียกว่าไอโคซานอยด์ไอโคซานอยด์ประกอบด้วยโปรสตาแกลนดินและลิวโคไตรอีนซึ่งจัดอยู่ในกลุ่มสารต้านการอักเสบและสารสื่อกลางการอักเสบ^{[ 1 ]}

เอนไซม์ PLA ₂พบได้ทั่วไปในเนื้อเยื่อของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม รวมถึงพิษของแมงมุม แมลง และงู^{[ 2 ]}พิษจากผึ้งส่วนใหญ่ประกอบด้วยเมลิตตินซึ่งเป็นสารกระตุ้น PLA ₂เนื่องจากการมีอยู่และกิจกรรมของ PLA ₂ ที่เพิ่มขึ้น อันเป็นผลมาจากการถูกงูกัดหรือแมลงกัดกรดอะราคิโดนิ ก จึงถูกปล่อยออกมาจากเยื่อหุ้มฟอสโฟลิปิดอย่างไม่สมดุล ส่งผลให้เกิดการอักเสบและปวดบริเวณนั้น^{[ 3 ]} นอกจากนี้ยังมีฟอสโฟลิเปส A 2 ของโปรคาริโอต_ด้วย

ฟอสโฟลิเพสประเภทเพิ่มเติมได้แก่ฟอสโฟลิเพส A _{1 ฟอ} ^สโฟลิเพส B ฟอ ^สโฟลิเพส Cและ ฟอ สโฟลิเพส D [ ⁴ ]

ฟอสโฟลิเพส A2 _{ประกอบด้วย}โปรตีนหลายตระกูล ที่ไม่เกี่ยวข้อง กัน แต่มีกิจกรรมเอนไซม์ร่วมกัน ตระกูลที่โดดเด่นที่สุดสองตระกูลคือ ฟอสโฟลิเพส A2 ที่หลั่งออกมาและฟอสโฟลิเพส A2 _{ที่อยู่} ในไซโตพลา สม ตระกูลอื่นๆ ได้แก่ ฟอสโฟลิเพส A2 ที่ไม่ขึ้นกับ Ca2 ⁺ (iPLA2 ₎และฟอสโฟลิเพส_A2 ที่เกี่ยวข้องกับไลโปโปรตีน (Lp-PLA2 ₎หรือที่รู้จักกันในชื่อ อะเซทิลไฮโดรเลสของปัจจัยกระตุ้นเกล็ดเลือด (PAF-AH)

ฟอสโฟลิเปส A ₂ใน รูปแบบ นอกเซลล์ได้รับการแยกจากพิษ ต่าง ^ๆ ( งู [ ^{5 ]}ผึ้งและแตน ) และจากเนื้อเยื่อสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่ ศึกษาเกือบทุกชนิด (รวมถึงตับอ่อนและไต ) ตลอดจนจากแบคทีเรียพวกมันต้องการCa ²⁺สำหรับการทำงาน

เอนไซม์ sPLA ₂ จากตับอ่อน ทำหน้าที่ย่อยสารประกอบฟอสโฟลิปิดในไขมัน จากอาหารในขั้นต้น ส่วนเอนไซม์ฟอสโฟลิเป ส ในพิษงูช่วยทำให้เหยื่อเป็นอัมพาตโดยการกระตุ้นการสลาย เซลล์

ในหนู กลุ่ม III sPLA ₂มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตของอสุจิ^{[ 6 ]}และกลุ่ม X เชื่อว่ามีส่วนเกี่ยวข้องกับความสามารถในการทำงานของ อสุจิ ^{[ 7 ]}

sPLA ₂ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าส่งเสริมการอักเสบในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมโดยการเร่งปฏิกิริยาขั้นตอนแรกของวิถีกรดอะราคิโดนิ ก โดยการสลายฟอสโฟลิ ปิด ส่งผลให้เกิดกรดไขมันรวมถึงกรดอะราคิโดนิกจากนั้นกรดอะราคิโดนิกนี้จะถูกเผาผลาญเพื่อสร้างโมเลกุลที่ก่อให้เกิดการอักเสบและลิ่มเลือด หลายชนิด เชื่อกันว่าระดับ sPLA _{2 ที่มากเกินไปมีส่วนทำให้เกิด} โรคอักเสบ หลายชนิด และได้รับการพิสูจน์แล้วว่าส่งเสริมการอักเสบของหลอดเลือดที่สัมพันธ์กับเหตุการณ์หลอดเลือดหัวใจใน^โรคหลอดเลือดหัวใจและกลุ่มอาการหลอดเลือดหัวใจเฉียบพลัน [ ^{8 ]}และอาจนำไปสู่กลุ่มอาการหายใจลำบากเฉียบพลัน^{[ 9 ]} และการลุกลามของต่อมทอนซิลอักเสบ^{[ 10 ]}

ในเด็ก ระดับ sPLA ₂ ที่มากเกินไป มีความเกี่ยวข้องกับการอักเสบที่เชื่อว่าทำให้โรคหอบหืด รุนแรงขึ้น ^{[ 11 ]}และการอักเสบของพื้นผิวตา ( ตาแห้ง ) ^{[ 12 ]}

พบกิจกรรมsPLA _{2 ที่เพิ่มขึ้นใน} น้ำไขสันหลังของมนุษย์ที่เป็นโรคอัลไซเมอร์และ โรค ปลอกประสาทเสื่อมแข็งและอาจใช้เป็นตัวบ่งชี้การเพิ่มขึ้นของความสามารถในการซึมผ่านของ สิ่งกีดขวางระหว่างเลือด และน้ำไขสันหลัง^{[ 13 ]}

มีสมาชิกที่ผิดปกติของตระกูลฟอสโฟลิเปส A ₂เช่นPLA2G12Bที่ไม่มีกิจกรรมฟอสโฟลิเปสกับสารตั้งต้นฟอสโฟลิเปสทั่วไป^{[ 14 ]}การขาดกิจกรรมเอนไซม์ของPLA2G12Bบ่งชี้ว่ามันอาจมีฟังก์ชันเฉพาะที่แตกต่างจาก sPLA ₂ อื่นๆ มีการแสดงให้เห็นว่าใน หนูที่ไม่มี PLA2G12Bระดับ VLDL ลดลงอย่างมาก ซึ่งบ่งชี้ว่ามันอาจมีผลต่อการหลั่งไลโปโปรตีน^{[ 15 ] [ 16 ]}

เอนไซม์PLA _{2 กลุ่ม IV} ที่อยู่ภายในเซลล์ก็ขึ้นอยู่กับแคลเซียมเช่นกัน แต่มีโครงสร้างสามมิติ ที่แตกต่างกัน และมีขนาดใหญ่กว่า PLA ₂ ที่หลั่งออกมาอย่างเห็นได้ชัด (มากกว่า 700 หน่วยย่อย) โดยประกอบด้วยโดเมน C2และโดเมนเร่งปฏิกิริยาขนาดใหญ่

ฟอสโฟลิเปสเหล่านี้มีส่วนเกี่ยวข้องกับ กระบวนการ ส่งสัญญาณภายในเซลล์เช่นการตอบสนองต่อการอักเสบพวกมันปลดปล่อยกรดอะราคิโดนิ ก จากฟอสโฟลิปิดในเยื่อหุ้มเซลล์ กรดอะราคิโดนิกเป็นทั้งโมเลกุลส่งสัญญาณและสารตั้งต้นสำหรับการสังเคราะห์โมเลกุลส่งสัญญาณอื่นๆ ที่เรียกว่าอีโคซานอย ด์ ซึ่งรวมถึงลิวโคไตรอีนและพรอสตาแกลนดิน อีโคซานอยด์บางชนิดถูกสังเคราะห์จากไดอะซิลกลีเซอรอลซึ่งถูกปลดปล่อยออกจากชั้นไขมันโดยฟอสโฟลิเปสซี (ดูด้านล่าง)

ฟอสโฟลิเพส A ₂สามารถจำแนกตามความคล้ายคลึงของลำดับได้^{[ 17 ]}

ระดับ Lp-PLA ₂ ที่เพิ่มขึ้น มีความเกี่ยวข้องกับโรคหัวใจ และอาจมีส่วนทำให้เกิดภาวะหลอดเลือดแดงแข็ง [ ^{18 ] อย่างไรก็ตาม}บทบาทของ Lp-PLA ₂ในภาวะหลอดเลือดแดงแข็งอาจขึ้นอยู่กับตัวพาในพลาสมา และหลักฐานหลายประการชี้ให้เห็นว่า Lp-PLA ₂ ที่เกี่ยวข้องกับ HDL อาจมีส่วนสำคัญต่อกิจกรรมต้านการเกิดหลอดเลือดแดงแข็งของ HDL ^{[ 19 ]}

Two reaction mechanisms have been suggested for sPLA ₂ s, the single-water mechanism and the assisted water mechanism. ^{[ 20 ]} The single-water catalytic mechanism is initiated by a His-48/Asp-99/calcium complex within the active site. The calcium ion polarizes the sn-2 carbonyl oxygen. Whether it can simultaneously coordinate with the catalytic water molecule, w5, is unclear. His-48 improves the nucleophilicity of the catalytic water via a bridging second water molecule, w6. In the assisted-water mechanism, two water molecules are necessary to traverse the distance between the catalytic histidine and the ester . The basicity of His-48 is thought to be enhanced through hydrogen bonding with Asp-99. An asparagine substitution for His-48 maintains wild-type activity, as the amide functional group on asparagine can also function to lower the p K _a , or acid dissociation constant , of the bridging water molecule. การจำลองด้วยคอมพิวเตอร์ของกลไกปฏิกิริยาของ sPLA ₂ ในน้ำไขข้อของมนุษย์และพิษงู แสดงให้เห็นว่าทั้งกลไกน้ำเดี่ยวและกลไกน้ำช่วยนั้นเป็นไปได้^{[ 21 ] [ 22 ]}เนื่องจากความแตกต่างของพลังงานอิสระของขั้นตอนที่จำกัดอัตรามีขนาดเล็ก ขั้นตอนหลังนี้มีลักษณะเป็นการสลายตัวของสารตัวกลางรูปทรงสี่เหลี่ยมที่ประกอบด้วยออกซิแอนไอออน ที่ประสานกับแคลเซียม บทบาทของแคลเซียมยังสามารถทำซ้ำได้ด้วยแคตไอออนขนาดเล็กอื่นๆ เช่น โคบอลต์และนิกเกล^{[ 23 ]}ก่อนที่จะออกฤทธิ์ในการย่อยอาหาร โปรฟอร์มของ PLA ₂จะถูกกระตุ้นโดยทริปซิน

PLA ₂ยังสามารถระบุลักษณะได้ว่ามีช่องที่มี ผนัง ไฮโดรโฟบิกซึ่งมีกรดอะมิโนไฮโดรโฟบิก เช่นPhe , LeuและTyrทำหน้าที่จับกับสารตั้งต้น อีกองค์ประกอบหนึ่งของ PLA _{2 คือ} สะพานไดซัลไฟด์เจ็ดแห่งที่มีอิทธิพลต่อการควบคุมและการพับโปรตีนที่เสถียร^{[ 23 ]}

การทำงาน ของ PLA ₂สามารถปลดปล่อยฮิสตามีนจากเซลล์มาสต์ในช่องท้องของหนูได้^{[ 25 ]} นอกจากนี้ยังทำให้เกิดการปลดปล่อยฮิสตามีนในเบโซฟิลของมนุษย์ด้วย^{[ 26 ]}

เนื่องจากความสำคัญของ PLA ₂ในการตอบสนองต่อการอักเสบการควบคุมเอนไซม์จึงเป็นสิ่งจำเป็น cPLA ₂ถูกควบคุมโดยการฟอสโฟรีเลชันและความเข้มข้นของแคลเซียม cPLA ₂จะถูกฟอสโฟรีเลชันโดยMAPKที่ซีรีน -505 เมื่อการฟอสโฟรีเลชันเกิดขึ้นพร้อมกับการไหลเข้าของไอออนแคลเซียม cPLA ₂จะถูกกระตุ้นและสามารถเคลื่อนย้ายไปยังเยื่อหุ้มเซลล์เพื่อเริ่มการเร่งปฏิกิริยา^{[ 27 ]}

การฟอสฟอริเลชันของ cPLA ₂อาจเป็นผลมาจากการจับกันของลิแกนด์กับตัวรับ ซึ่งรวมถึง:

• ตัวรับ5-HT ₂ ^{[ 28 ]}
• mGLUR1 ^{[ 28 ]}
• ตัวรับbFGF ^{[ 28 ]}
• ตัวรับ IFN-α ^{[ 28 ]}
• ตัวรับ IFN-γ ^{[ 28 ]}

ในกรณีที่มีการอักเสบ การใช้กลูโคคอร์ติคอยด์จะกระตุ้นการผลิตโปรตีนลิโปคอร์ทิน (โดยผ่านกลไกในระดับยีน) ซึ่งอาจยับยั้ง cPLA2 _และลดการตอบสนองต่อการอักเสบได้

ในเซลล์สมองปกติ การควบคุม PLA ₂ทำให้เกิดความสมดุลระหว่าง การเปลี่ยน กรดอะราคิโดนิกเป็นสารสื่อกลางที่ก่อให้เกิดการอักเสบและการนำกลับเข้าสู่เยื่อหุ้มเซลล์ หากไม่มีการควบคุมกิจกรรมของ PLA ₂ อย่างเข้มงวด จะมีการผลิตสารสื่อกลางที่ก่อให้เกิดการอักเสบในปริมาณที่ไม่สมดุลความเครียดออกซิเดชันและการอักเสบของระบบประสาทที่เกิดขึ้นนั้นคล้ายคลึงกับโรคทางระบบประสาท เช่นโรคอัลไซเมอร์โรคลมชักโรค ปลอก ประสาทเสื่อมแข็งและภาวะขาด เลือด ไลโซฟอสโฟลิ ปิดเป็นโมเลกุลอีกกลุ่มหนึ่งที่ถูกปล่อยออกมาจากเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของปัจจัยกระตุ้นเกล็ดเลือด (PAF) ระดับ PAF ที่ผิดปกติยังเกี่ยวข้องกับความเสียหายทางระบบประสาทสารยับยั้งเอนไซม์ ที่เหมาะสม จะมุ่งเป้าไปที่กิจกรรมของ PLA ₂บนเยื่อหุ้มเซลล์ประสาทที่อยู่ภายใต้ความเครียดออกซิเดชันและการอักเสบ อย่างรุนแรงโดยเฉพาะ ดังนั้น สารยับยั้ง PLA ₂ ในสมองโดยเฉพาะจึง อาจเป็นแนวทางการรักษาทางเภสัชกรรมสำหรับความผิดปกติหลายอย่างที่เกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บของระบบประสาท^{[ 29 ]}

การเพิ่มขึ้นของกิจกรรมฟอสโฟลิเปส A2 _เป็นปฏิกิริยาระยะเฉียบพลันที่เพิ่มขึ้นในระหว่างการอักเสบ ซึ่งพบว่าสูงขึ้นอย่างมากในกรณีหมอนรอง กระดูกสันหลังเคลื่อน เมื่อเทียบกับโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ การอักเสบและสาร Pเป็นสาเหตุของความเจ็บปวด

การเพิ่มขึ้นของฟอสโฟลิเปส A ₂ยังเกี่ยวข้องกับความผิดปกติทางจิตเวช เช่นโรคจิตเภทและความผิดปกติทางพัฒนาการแบบครอบคลุม (เช่นออทิสติก ) แม้ว่ากลไกที่เกี่ยวข้องจะยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด^{[ 30 ] [ 31 ]}

ไอโซเอนไซม์ฟอสโฟลิเพส A ₂ ของมนุษย์ ได้แก่:

• กลุ่มที่ 1: PLA2G1B
• กลุ่มที่ 2: PLA2G2A , PLA2G2C , PLA2G2D , PLA2G2E , PLA2G2F
• กลุ่มที่ 3: PLA2G3
• กลุ่มที่ 4: PLA2G4A , PLA2G4B , PLA2G4C , PLA2G4D , PLA2G4E , PLA2G4F
• กลุ่ม V: PLA2G5
• กลุ่มที่ VI: PLA2G6
• กลุ่มที่ 7: PLA2G7
• กลุ่ม X: PLA2G10
• กลุ่มที่ XII: PLA2G12A , PLA2G12B

นอกจากนี้ โปรตีนของมนุษย์ต่อไปนี้ยังมีโดเมน ฟอสโฟลิเปส A ₂ อยู่ด้วย :

• โอซี90

• พอล ซิกเลอร์

• Phospholipase+A2 ในฐานข้อมูล Medical Subject Headings (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา