พาราปโทซิส (จากภาษากรีก παρά paraแปลว่า "เกี่ยวข้องกับ" และอะพอปโทซิส ) เป็นประเภทของการตายของเซลล์แบบมีโปรแกรมซึ่ง มีลักษณะ ทางสัณฐานวิทยาแตกต่างจากอะพอปโทซิสและเนโครซิสคุณลักษณะเด่นของพาราปโทซิสคือการเกิดช่องว่างในไซโทพลาสซึมโดยไม่ขึ้นกับ การกระตุ้นหรือการยับยั้งของเอนไซม์แคสเปส และไม่มีลักษณะทางสัณฐานวิทยาของอะพอปโทซิ สพาราปโทซิสขาดคุณลักษณะเด่นหลายประการของอะพอปโทซิส เช่นการโป่งพอง ของเยื่อหุ้มเซลล์ การควบแน่น ของโครมาตินและการแตกตัวของนิวเคลียสเช่นเดียวกับอะพอปโทซิสและประเภทอื่นๆ ของการตายของเซลล์แบบมีโปรแกรม เซลล์มีส่วนเกี่ยวข้องในการทำให้ตัวเองตาย และ จำเป็นต้องมี การแสดงออกของยีนซึ่งแตกต่างจากเนโครซิสที่เป็นการตายของเซลล์แบบไม่เป็นโปรแกรมที่เกิดจากการบาดเจ็บของเซลล์

พบว่าพาราปโทซิสเกิดขึ้นในเซลล์ที่ตายจากการพัฒนาผิดปกติและภาวะเสื่อมของระบบประสาท บางชนิด รวมถึงถูกกระตุ้นโดยยา ต้านมะเร็ง หลายชนิด

Paraptosis ไม่ได้รับการยอมรับว่าเป็นรูปแบบหนึ่งของการตายของเซลล์โดยคณะกรรมการกำหนดชื่อวิทยาศาสตร์เกี่ยวกับการตายของเซลล์ในบทความทบทวนปี 2018 การใช้คำนี้ถูกห้ามโดยชัดแจ้งโดยคณะกรรมการในการแก้ไขปี 2012 ^{[ 1 ]}

การใช้คำว่า "paraptosis" ครั้งแรกที่มีการรายงานคือโดย Sabina Sperandio และคณะในปี 2000 กลุ่มดังกล่าวใช้ตัวรับอินซูลินไลค์โกรทแฟคเตอร์ 1 ของมนุษย์ (IGF-1R)เพื่อกระตุ้นการตายของเซลล์ในเซลล์ 293Tและไฟโบรบลาสต์ ตัวอ่อนของหนู โดยสังเกตเห็นความแตกต่างที่ชัดเจนจากรูปแบบอื่นของการตายของเซลล์ พวกเขาบัญญัติศัพท์ "paraptosis" ซึ่งมาจากคำบุพบทภาษากรีกparaที่แปลว่า ข้างๆ หรือเกี่ยวข้องกับและapoptosis ^{[ 2 ] [ 3 ]}

แม้ว่า Sperandio จะเป็นคนแรกที่ตีพิมพ์คำว่า paraptosis แต่ก็ไม่ใช่ครั้งแรกที่มีการสังเกตการตายของเซลล์ที่มีคุณสมบัติของ paraptosis ก่อนหน้านี้มีการใช้คำต่างๆ เช่น "cytoplasmic" และ "type 3 cell death" เพื่ออธิบายรูปแบบการตายของเซลล์เหล่านี้ รูปแบบเหล่านี้มีความคล้ายคลึงกับ paraptosis มากในเชิงสัณฐานวิทยา และเป็นไปได้ว่าบางกรณีของการตายของเซลล์ที่เดิมอธิบายว่าเป็นหนึ่งในรูปแบบเหล่านี้ อาจเป็นการเกิด paraptosis ก็ได้^{[ 2 ] [ 4 ]}

แผนภาพแสดงความแตกต่างระดับเซลล์ระหว่างวิถีการทำงานต่างๆ

พาราปโทซิสเป็นรูปแบบหนึ่งของการตายของเซลล์แบบโปรแกรมประเภท III ที่มีลักษณะเฉพาะของการรวมกันของลักษณะอะพอพโทซิสและเนโครซิสบางประการ พาราปโทซิสไม่แสดงการแตกตัวของนิวเคลียสการก่อตัวของ อะพอพ โทติกบอดี้หรือการแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนของการควบแน่นของโครมาติน ซึ่งทั้งหมดนี้พบได้ในอะพอพโทซิส แต่พาราปโทซิสแสดงเส้นทางการตายของเซลล์ที่ค่อนข้างดั้งเดิม^{[ 5 ]}เทียบได้กับเนโครซิส รวมถึงการก่อตัวของแวคิวโอลในไซโตพลาสซึมที่เป็นลักษณะเฉพาะและการบวมของไมโทคอนเดรียในระยะหลัง^{[ 2 ]}และการจับกลุ่มกัน^{[ 6 ]}จำนวนและขนาดของแวคิวโอลจะเพิ่มขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป ในที่สุด ขนาดของแวคิวโอลจะถึงจุดที่ไม่สามารถย้อนกลับได้และเซลล์ไม่สามารถฟื้นตัวได้^{[ 6 ]}

เช่นเดียวกับอะพอพโทซิส เทคนิคการย้อมสีสามารถใช้เพื่อระบุเซลล์พาราพโทซิสได้โดยการเน้นการเคลื่อนย้ายของฟอสฟาติดิลเซอรีนจากเยื่อหุ้มเซลล์ด้านไซโตพลาสมิก (ด้านใน) ไปยังพื้นผิวเซลล์หรือเยื่อหุ้มเซลล์ด้านนอก^{[ 7 ]}

การเปลี่ยนแปลงรูปร่างของพาราปโทซิสนั้นคล้ายคลึงกับการเปลี่ยนแปลงรูปร่างที่เกิดขึ้นระหว่างการพัฒนาของระบบประสาท^{[ 2 ]}

แทบจะในทันที การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่สำคัญ เช่น เซลล์กลม การจัดระเบียบไซโตพลาสซึมใหม่ และการเกิดช่องว่างในเซลล์ที่กำลังเกิดพาราปโทซิส สามารถมองเห็นได้ด้วยกล้องจุลทรรศน์แบบใช้แสง^{[ 8 ]}มีการขยายตัวของไมโตคอนเดรียและเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม ลักษณะที่บวมนี้อาจเกิดจากความไม่สมดุลของไอออนภายในเซลล์และการสลายตัวแบบออสโมติก ในที่สุด เมื่อแตกออก อนุภาคและสารต่างๆ จะถูกปล่อยออกมา ได้แก่ (1) กลุ่ม B-1 ที่มีการเคลื่อนที่สูง ( HMGB1 ) ^{[ 9 ]} (2) โปรตีนช็อกความร้อน^{[ 10 ]} และ (3) โปรตีเอส อื่นๆ อีกหลายชนิดสารเหล่านี้เป็น "สัญญาณอันตราย" และส่งผลให้เกิดการอักเสบ^{[ 11 ]}

แม้ว่าแม่แบบบางอย่างของการตายของเซลล์ตามโปรแกรมจะทราบกันว่าอาศัย การสังเคราะห์โปรตีน ใหม่แต่การตายของเซลล์แบบพาราพโทซิสที่เกิดจาก IGFIR-IC ในเซลล์ 293T ถูกยับยั้งโดยแอคติโนไมซิน Dและไซโคลเฮกซิไมด์ซึ่งแสดงให้เห็นถึงการพึ่งพาการถอดรหัสและการแปล^{[ 2 ]}

การเหนี่ยวนำให้เกิดพาราปโทซิสได้รับการระบุว่าเกิดขึ้นผ่านเส้นทางการส่งสัญญาณเชิงบวกสองเส้นทาง ได้แก่MAPKและJNKโดยใช้ IGF-IR ที่ระดับตัวรับ ดังนั้น พาราปโทซิสจึงสามารถป้องกันได้โดยการยับยั้งโปรตีนไคเนส เฉพาะ ของเส้นทางเหล่านี้^{[ 4 ]}

การโต้ตอบของ AIP1 (ผ่านทางปลายคาร์บอกซิล ) กับเอนโดฟิลินสามารถเหนี่ยวนำให้เกิดการสร้างแวคิวโอลภายในเซลล์ได้^{[ 12 ]} AIP1/Alix ถูกกำหนดให้เป็น "ตัวยับยั้งเฉพาะตัวแรก" ของพาราปโทซิส^{[ 4 ]}

ฟีโนไทป์คล้ายพาราปโทซิสยังได้รับการอธิบายในเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ของมนุษย์หลังจากการกระตุ้นมากเกินไปของไทโรซีนไคเนส c-Srcที่ไม่ใช่ตัวรับซึ่งชี้ให้เห็นถึงการมีส่วนร่วมที่เป็นไปได้ของการส่งสัญญาณ Src ในพาราปโทซิส^{[ 13 ]}

การตายของเซลล์ที่เกิดจาก IGFIR-IC ในเซลล์ 293T แสดงให้เห็นการตายของเซลล์โดยไม่มีกิจกรรมของแคสเปสที่เกี่ยวข้อง ซึ่งแตกต่างจากอะพอพโทซิสที่โปรตีนโปรอะพอพโทติกBaxกระตุ้นการทำงานของแคสเปสและทำให้เกิดการตายของเซลล์ นอกจากนี้ การวิจัยยังพบว่าสารยับยั้งแคสเปส (zVAD.fmk, p53 , BAF), สารยับยั้งที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม x ( xiap ) และBcl-xL (จากตระกูล Bcl-2) ไม่สามารถป้องกันการตายของเซลล์ในเซลล์ 293T เมื่อถูกกระตุ้นโดย IGFIR-IC ได้ ดังนั้นจึงสรุปได้ว่าพาราพโทซิสแตกต่างจากอะพอพโทซิส (การตายของเซลล์ประเภทที่ 1) ตรงที่ไม่ได้รับผลกระทบจากสารยับยั้งอะพอพโทซิส^{[ 2 ]}

ในการเกิดอะพอพโทซิสHMGB1ซึ่งเป็นโปรตีนโครมาติน จะถูกกักไว้ภายในนิวเคลียส ส่งผลให้เกิดการก่อตัวของอะพอพโทติกบอดี้ ในขณะที่ในพาราพโทซิส HMGB1 จะถูกปล่อยออกมา^{[ 14 ]}

ความแตกต่างที่สำคัญที่สุดที่สังเกตได้ (ณ เดือนเมษายน 2557) ระหว่างพาราปโทซิสและ การตายของเซลล์แบบ ออโตฟาจิก (การตายของเซลล์ประเภทที่ 2) คือ พาราปโทซิสไม่มีถุงออโตฟาจิกที่เป็นลักษณะเฉพาะที่พบในการตายของเซลล์แบบออโตฟาจิก^{[ 2 ]}ดังที่คาดไว้ สารยับยั้งการตายของเซลล์แบบออโตฟาจิก (เช่น 3-เมทิลอะดีนีน) จะไม่มีประสิทธิภาพในการยับยั้งพาราปโทซิส^{[ 8 ]}

เซลล์จะประสบกับการเปลี่ยนแปลงทั้งทางสัณฐานวิทยาและโปรตีนเมื่อเกิดพาราพโทซิส การเปลี่ยนแปลงของโปรตีนโครงสร้าง การส่งสัญญาณ และโปรตีนไมโทคอนเดรีย ล้วนได้รับการสังเกตพบในระหว่างพาราพโทซิส^{[ 8 ]}

ในเซลล์ที่กำลังเกิดกระบวนการพาราปโทซิส:

α-Tubulinมีความเข้มข้นมากกว่าในเอนโดโซมและกอลจิ (เยื่อหุ้มเซลล์สีอ่อน) และมีปริมาณน้อยกว่าในไซโตโซลและเยื่อหุ้มเซลล์สีเข้ม (ซึ่งประกอบด้วยไมโตคอนเดรียและไลโซโซม ) ^{[ 8 ]}

β-Tubulinโดยรวมลดลงในเศษส่วนเซลล์พาราพโทซิส ^{[ 8 ]}

Tropomyosinเช่นเดียวกับ α-tubulin แสดงให้เห็นว่ามีอยู่ในเอนโดโซมและกอลจิในปริมาณที่สูงกว่า ในขณะที่มีปริมาณลดลงในไซโตโซลและเยื่อหุ้มสีเข้ม ^{[ 8 ]}

PEBP หรือโปรตีนยับยั้งไคเนส Raf (RKIP) ลดลงในเซลล์พาราพโทซิส ดังนั้นการควบคุม PEBP และ/หรือสารยับยั้งไคเนสอื่นๆ ที่เกิดขึ้นจึงดูเหมือนจะบ่งชี้ถึงการมีส่วนร่วมใน เส้นทาง MAPKและJNKเนื่องจาก PEBP ที่ลดลงจะทำให้ระดับของ MAPK และ JNK สะสมมากพอที่จะกระตุ้นให้เซลล์ตายได้^{[ 8 ]}

ATP synthaseประกอบด้วยซับยูนิตหลายตัวและพบในไมโตคอนเดรีย เมื่อเกิดพาราปโทซิส พบว่ามีปริมาณซับยูนิต ß ของ ATP synthase สูงขึ้นใน P20 ^{[ 8 ]}

การย้อมสีไมโตคอนเดรียเผยให้เห็นว่าเซลล์พาราพโทติกทรงกลมที่มีระดับโปรฮิบิติน สูงขึ้น ดูเหมือนจะกำลังมีการจัดระเบียบเครือข่ายไมโตคอนเดรียใหม่^{[ 8 ]}

เซลล์พาราปโทติกแสดงให้เห็นการเพิ่มขึ้นของโปรฮิบิติน 3.4 เท่า ระดับโปรฮิบิตินที่เพิ่มขึ้นร่วมกับการกระตุ้นพาราปโทติกสามารถส่งผลให้เกิดการตายของเซลล์ที่ไม่สามารถยับยั้งได้ด้วยสารยับยั้งแคสเปส^{[ 8 ]}

สารต้านมะเร็งหลายชนิดได้รับการพิสูจน์แล้วว่าทำให้เกิดพาราพโทซิสในเซลล์มะเร็งของมนุษย์หลากหลายชนิด ซึ่งรวมถึงสารประกอบหลายชนิดที่ได้จากแหล่งธรรมชาติ^{[ 15 ] [ 16 ]} รวมถึงสารประกอบเชิงซ้อนของโลหะ^{[ 17 ] [ 18 ]}พาราพโทซิสยังเป็นหัวข้อที่น่าสนใจสำหรับการวิจัยมะเร็งในฐานะวิธีการรักษาโรคมะเร็งที่ดื้อต่ออะพอพโทซิส^{[ 15 ] [ 19 ]}

Paclitaxelซึ่งมักจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้า Taxol เป็นยาต้านมะเร็งที่ใช้ในการรักษามะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่ จากการศึกษาหนึ่งพบว่าที่ความเข้มข้นสูง (70 μM) สามารถกระตุ้นให้เซลล์ตายแบบพาราพโทซิสได้ และอาจเป็นกลไกสำคัญในการรักษามะเร็งที่ดื้อต่ออะพอพโทซิส^{[ 19 ]}

นักวิจัยรายงานว่าพบว่าγ-Tocotrienolซึ่งเป็นวิตามินอีชนิดหนึ่งที่ได้จากน้ำมันปาล์ม กระตุ้นให้ เซลล์ มะเร็งลำไส้ใหญ่ ตายแบบพาราปโทซิส นอกจากการกระตุ้นให้เกิดพาราปโทซิสแล้ว γ-tocotrienol ยังยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณ Wntซึ่งมีบทบาทในการพัฒนาของเนื้องอก การรวมกันของคุณสมบัติทั้งสองนี้อาจเป็นกลไกใหม่ในการรักษามะเร็งลำไส้ใหญ่^{[ 16 ]}

มีรายงานว่าสารสกัดโสมอเมริกันนึ่ง สามารถ "ฆ่าเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ได้อย่างมีประสิทธิภาพ" ^{[ 20 ]} โดยเฉพาะอย่างยิ่ง อนุพันธ์ของโปรโตพานาซาไดออล Rg3 และ Rh2 เป็นจินเซโนไซด์หลักที่พบในสารสกัด^{[ 20 ]} ในเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่HCT116การเกิดช่องว่างในไซโตพลาสมิกถูกกระตุ้นโดย Rh2 ^{[ 21 ]}นอกจากนี้ การเกิดช่องว่างที่เกิดจาก Rh2 ยังถูกยับยั้งโดยสารยับยั้งเฉพาะของ MEK1/2 คือ^{U0126 ไซโคลเฮกซิไมด์ [} 21 ] ซึ่งยืนยัน^{คุณสมบัติลักษณะ}เฉพาะสองประการของพาราพโทซิส ได้แก่ การส่งสัญญาณผ่านMAP ไคเนสและการแปลโปรตีนที่จำเป็น^{[ 4 ]} Rh2 ยังกระตุ้นให้ ระดับ ROS เพิ่มขึ้น ซึ่งกระตุ้น เส้นทางการส่งสัญญาณ NF-κBในขณะที่การปิดกั้น ROSด้วย NACหรือคาตาเลสจะป้องกันการกระตุ้น การส่งสัญญาณ NF-κBและช่วยเพิ่มการตายของเซลล์ที่เกิดจาก Rh2 อีกด้วย สิ่งนี้ชี้ให้เห็นถึงผลต้านมะเร็งที่เพิ่มขึ้นของสารต้านอนุมูลอิสระของ Rh2 ^{[ 21 ]}

โฮโนคิโอลสารประกอบที่ได้จากแมกโนเลีย ออฟฟิซิแนลิสสามารถชักนำให้เกิดพาราพโทซิสใน เซลล์ มะเร็งเม็ดเลือดขาว ของมนุษย์ ได้ ในเซลล์สายพันธุ์ NB4 พาราพโทซิสเป็นวิธีการตายของเซลล์หลัก ในเซลล์ K562อะพอพโทซิสเป็นกลไกหลัก โดยพบพาราพโทซิสเป็นครั้งคราว^{[ 15 ]}นักวิจัยระบุว่าสิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการตายของเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวสามารถเกิดขึ้นได้จากหลายเส้นทาง^{[ 15 ]}

ในการทดลองหนึ่ง สารประกอบฟอสฟีนคอปเปอร์(I) ทำให้เกิดพาราพโทซิสในเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่โดยการเหนี่ยวนำความเครียดของเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม^{[ 17 ]}สารประกอบคอปเปอร์อีกชนิดหนึ่งคือสารประกอบ A0 ไทออกโซไตรอะโซลคอปเปอร์(II) ก็ทำให้เกิดพาราพโทซิสใน เซลล์ ไฟโบรซาร์โคมา HT1080 ผ่านความเครียดของเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมและการเกิดช่องว่างในไซโตพลาสซึม นอกจาก ผลกระทบ ที่เป็นพิษต่อเซลล์เช่น การเพิ่มขึ้นของกลูตาไธโอน ที่ถูกออกซิไดซ์ และการป้องกันกิจกรรมของโปรตีเอโซมแล้ว A0 ยังป้องกันกิจกรรมของแคสเปส-3 ซึ่งอาจยับยั้งอะพอพโทซิสและทำให้เซลล์ตายผ่านพาราพโทซิส^{[ 18 ]}

การทำงานของโปรตีนยับยั้งเนื้องอกp53 ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ขึ้นอยู่กับระดับของไอโซฟอร์ม p53 คือ p44 ในการทดลองกับหนูทรานส์เจนิกที่มีการแสดงออกของ p44 มากเกินไป พบว่ามีการกระตุ้นIGF-1R มากเกินไป ซึ่งส่งผลให้เกิดการแก่ชราและเสียชีวิตเร็วขึ้น หนูเหล่านี้ยังประสบกับการตายของเซลล์ประสาทในบริเวณสมองที่เกี่ยวข้องกับการสร้างและการเรียกคืนความทรงจำ การเสื่อมของระบบประสาทที่เกิดจาก IGF-1R นี้เกิดจากทั้งพาราปโทซิสและการตายของเซลล์แบบออโตฟาจี^{[ 22 ]} IGF-1R เป็นหัวข้อสำคัญในการวิจัยเกี่ยวกับโรคทางระบบประสาทเสื่อม เนื่องจากพบความบกพร่องในการส่งสัญญาณของ IGF-1R รวมถึงระดับ IGF-1R ที่เพิ่มขึ้นในสมองของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์^{[ 23 ]}

การตายของเซลล์แบบโปรแกรมที่คล้ายกับพาราปโทซิสได้รับการสังเกตพบในทั้งพืชและโปรติสต์การตายแบบอะพอพโทซิสที่คล้ายกับที่พบในสัตว์นั้นไม่เกิดขึ้นในพืช เนื่องจากผนังเซลล์ของเซลล์พืชป้องกันการกลืนกินในการทดลองกับยาสูบ มีการใช้ บลีโอไมซินเพื่อทำให้เกิดการแตกของสายคู่ในดีเอ็นเอของเซลล์ จากนั้นเซลล์จะเกิดการตายของเซลล์แบบโปรแกรมโดยมีการเกิดแวคิวโอลจำนวนมากและไม่มีการแตกตัวของดีเอ็นเอและการยับยั้งแคสเปส คล้ายกับพาราปโทซิส^{[ 24 ]} การศึกษาเกี่ยวกับสาหร่ายDunaliella viridisแสดงให้เห็นถึงความสามารถของโปรติสต์ในการเกิดการตายของเซลล์แบบโปรแกรมผ่านหลายประเภท รวมถึงพาราปโทซิสและอะพอพโทซิส ขึ้นอยู่กับสิ่งกระตุ้นจากสิ่งแวดล้อมที่แตกต่างกัน^{[ 25 ]} การรวมกันของปัจจัยเหล่านี้ทำให้เกิดการคาดการณ์ว่าพาราปโทซิสอาจเป็นรูปแบบดั้งเดิมของการตายของเซลล์แบบโปรแกรม ซึ่งได้รับการอนุรักษ์ไว้ในสิ่งมีชีวิตหลายรูปแบบ^{[ 24 ]}

• อะพอพโทซิส
• ออโตฟาจี
• ความเป็นพิษต่อเซลล์
• เนื้อเยื่อตาย
• พาร์ธาเนโทส
• การตายของเซลล์ตามโปรแกรม
• ภาวะพังผืด