แกรนูลิน
| กร็อง | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | GRN , CLN11, GEP, GP88, PCDGF, PEPI, PGranulin, สารตั้งต้นของแกรนูลิน | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | โอมิม : 138945 ; เอ็มจีไอ : 95832 ; โฮโมโลยีน : 1577 ; GeneCards : GRN ; OMA : GRN - ออโธโลจี | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| แกรนูลิน | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 โครงสร้างของสารละลายของเปปไทด์ที่พับตัวได้ดีโดยอิงจากซับโดเมนอะมิโนเทอร์มินัล 31 เรซิเดิวของแกรนูลินเอของมนุษย์ | |||||||
| ตัวระบุ | |||||||
| เครื่องหมาย | แกรนูลิน | ||||||
| พีแฟม | PF00396 | ||||||
| อินเตอร์โปร | IPR000118 | ||||||
| โปรไซต์ | PDOC00634 | ||||||
| สโคป2 | 1pcn / SCOPe / SUPFAM | ||||||
| |||||||
แกรนูลินเป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนGRN [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] โปรตีนแกรนูลินแต่ละตัวจะถูกแยกออกมาจากโปรแก รนูลินซึ่งเป็น โปรตีน ที่มี กรดอะมิโน 593 ตัวและมีน้ำหนักโมเลกุล 68.5 kDa [ 8 ]แม้ว่าหน้าที่ของโปรแกรนูลินและแกรนูลินจะยังไม่ได้รับการระบุอย่างแน่ชัด แต่โปรตีนทั้งสองรูปแบบนี้มีส่วนเกี่ยวข้องกับการพัฒนา การอักเสบ การเพิ่มจำนวนเซลล์ และการรักษาสมดุลของโปรตีนการค้นพบการกลายพันธุ์ของยีน GRN ในกลุ่มผู้ป่วยโรคสมองเสื่อมส่วนหน้าและ ส่วนขมับในปี 2006 ได้กระตุ้นให้เกิดการวิจัยมากมายเพื่อค้นหาหน้าที่และการมีส่วนร่วมของโปรแกรนูลินในร่างกายในโรคต่างๆ แม้ว่าจะมีงานวิจัยเกี่ยวกับบทบาทของโปรแกรนูลินในร่างกายเพิ่มมากขึ้น แต่การศึกษาเกี่ยวกับสารตกค้างของแกรนูลินที่เฉพาะเจาะจงยังคงมีจำกัด
โปรแกรนูลิน
โปรแกรนูลินเป็นโปรตีนตั้งต้นของแกรนูลิน การแตกตัวของโปรแกรนูลินจะสร้างเปปไทด์แกรนูลินที่มีฤทธิ์ขนาด 6 kDa หลายชนิด ผลิตภัณฑ์จากการแตกตัวที่มีขนาดเล็กกว่าเหล่านี้เรียกว่าแกรนูลิน A, แกรนูลิน B, แกรนูลิน C เป็นต้น อีพิเทลิน 1 และ 2 มีความหมายเหมือนกันกับแกรนูลิน A และ B ตามลำดับ การแตกตัวของโปรแกรนูลินเป็นแกรนูลินเกิดขึ้นในเมทริกซ์นอกเซลล์หรือไลโซ โซม อี ลาส ตา ส โปร ตีเนส 3และเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเนสเป็นโปรตีเอสที่สามารถแตกตัวโปรแกรนูลินเป็นเปปไทด์แกรนูลินแต่ละชนิดได้[ 8 ] [ 9 ]โปรแกรนูลินและแกรนูลินสามารถแยกแยะได้เพิ่มเติมโดยบทบาทที่ตรงกันข้ามกันในเซลล์ ในขณะที่โปรแกรนูลินเกี่ยวข้องกับการต้านการอักเสบเปปไทด์แกรนูลินที่แตกตัวแล้วมีส่วนเกี่ยวข้องกับพฤติกรรม ที่ก่อให้เกิด การอักเสบ การศึกษาใน C. elegansแสดงให้เห็นว่าเปปไทด์แกรนูลินอาจมีส่วนร่วมในกิจกรรมที่เป็นพิษด้วย[ 9 ]
การแสดงออก
โปรแกรนูลินมีการแสดงออกในเซลล์หลายประเภททั้งในส่วนปลายและในระบบประสาทส่วนกลางการแสดงออกของโปรแกรนูลินอยู่ในระดับต่ำในช่วงพัฒนาการระยะแรก แต่จะเพิ่มขึ้นเมื่อเซลล์เจริญเติบโตเต็มที่[ 10 ]เซลล์ประเภทที่แสดงออกโปรแกรนูลิน ได้แก่เซลล์ประสาทไมโครเกลียแอสโทรไซต์และเซลล์บุผนังหลอดเลือด [ 11 ] พบว่าโปรแกรนูลินมีการแสดงออกสูงในไมโครเกลียและมีการเพิ่มขึ้นในระหว่างการบาดเจ็บ[ 11 ] [ 10 ]ภายในสมอง mRNA ของโปรแกรนูลินมีการแสดงออกสูงในเซลล์พีระมิดัล เซลล์ฮิปโปแคมปัสและเซลล์เพอร์คินเจ[ 8 ]
โครงสร้าง
แต่ละเปปไทด์โดเมนแกรนูลินมีความยาว 60 กรดอะมิโน เปปไทด์แกรนูลิน อุดมไปด้วย ซิสเทอีนและสามารถสร้างพันธะไดซัลไฟด์ได้ 6 พันธะต่อหน่วย[ 9 ]พันธะไดซัลไฟด์ก่อตัวเป็นแกนกลางคล้ายแท่งที่เคลื่อนย้ายเปปไทด์แกรนูลินแต่ละตัวเข้าสู่โครงสร้างแผ่นเบต้า แบบเรียงซ้อน [ 11 ] [ 8 ]โครงสร้างของโปรตีนแกรนูลินคล้ายกับโครงสร้างของโปรตีนจากตระกูลโปรตีนที่ประกอบด้วยฮอร์โมนปัจจัยการเจริญเติบโตตัวปรับช่องไอออนและ สาร ยับยั้งเอนไซม์[ 11 ]เนื่องจากความคล้ายคลึงกันทางโครงสร้างของโปรแกรนูลินกับโปรตีนเหล่านี้ จึงมีการวิจัยมากมายเพื่อตรวจสอบบทบาทที่เป็นไปได้ของโปรแกรนูลินในฐานะปัจจัยการเจริญเติบโต เมื่อโปรแกรนูลินถูกหลั่งเข้าไปในเมทริกซ์นอกเซลล์มักจะมีการเติมหมู่ ไกลโคซิลที่ตำแหน่ง การเติมหมู่ไกลโคซิลแบบ N-linked ที่ได้รับการยืนยันแล้ว 4 ตำแหน่งและตำแหน่งที่ยังไม่แน่นอนอีก 1 ตำแหน่ง[ 11 ] [ 9 ]ปลายด้าน n ของโปรแกรนูลินถูกสันนิษฐานว่ามีส่วนเกี่ยวข้องกับการหลั่งโปรแกรนูลินผ่านถุงเก็บสารหลั่ง[ 11 ]โดยเฉพาะอย่างยิ่ง โปรแกรนูลินอาจมีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมการขับถ่ายเอ็กโซโซม[ 12 ]ปลายด้าน C ของโปรแกรนูลินถูกสันนิษฐานว่าเป็นคู่พันธะหลักของSORT1ซึ่งเป็นตัวรับของโปรแกรนูลินนอกเซลล์[ 13 ] [ 11 ]ความแตกต่างทางโครงสร้างระหว่างเปปไทด์แกรนูลินแต่ละตัวยังไม่ได้รับการระบุลักษณะ
คู่ค้าที่โต้ตอบกัน
ในเมทริกซ์นอกเซลล์โปรแกรนูลินจะจับกับตัวรับบนเซลล์หลายชนิด ส่งผลให้เกิดการกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณหรือการกลืนกินเข้าไปในเซลล์ การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นถึงการมีส่วนร่วมของโปรแกรนูลินในการจับกับSORT1และการลำเลียงโปรแกรนูลินที่จับแล้วไปยังไลโซโซม[ 11 ]การศึกษาล่าสุดชิ้นหนึ่งแสดงให้เห็นว่าโปรแกรนูลินอาจเป็นตัวกลางในการ ลำเลียง โปรซาโปซินไปยังไลโซโซมผ่านทางSORT1 [ 14 ]อย่างไรก็ตาม การไม่มี SORT1 ไม่ได้ป้องกันโปรแกรนูลินจากภายนอกจากการส่งเสริมการเจริญเติบโตของเส้นประสาทหรือเพิ่มการอยู่รอดของเซลล์ GRN knockout ซึ่งบ่งชี้ว่าตัวรับอื่นๆ มีส่วนเกี่ยวข้องในการเป็นตัวกลางในการทำงานของโปรแกรนูลินนอกเซลล์[ 15 ] ตัวอย่างเช่น เซลล์ประสาท SORT1 -/- ยังคงสามารถจับกับโปรแกรนูลินได้[ 15 ]การศึกษาอื่นๆ ได้แนะนำว่าปัจจัยเนื้องอกเนโครซิสและตัวรับ EPH A2อาจเป็นตัวอำนวยความสะดวกของโปรแกรนูลิน[ 11 ]หลังจากจับกับตัวรับแล้ว โปรแกรนูลินอาจกระตุ้นและปรับเปลี่ยนเส้นทางการส่งสัญญาณ เช่นMAPK/ERK , PI3K/AktและFAK [ 9 ] [ 15 ] การวิเคราะห์การเสริมคุณค่า ทางชีววิทยาของยีนเผยให้เห็นความสัมพันธ์ระหว่างโปรแกรนูลินและการส่งสัญญาณของตัวรับน็อตช์[ 9 ]นอกจากนี้ยังพบว่าแกรนูลินมีปฏิสัมพันธ์กับไซคลิน T1 [ 16 ]และ TRIB3 [ 17 ]
การทำงาน
การพัฒนา
แม้ว่าการแสดงออกของโปรแกรนูลินจะเพิ่มขึ้นเมื่อเซลล์เจริญเติบโตเต็มที่[ 10 ]แต่เซลล์เหล่านี้ก็ยังคงมีส่วนร่วมในการพัฒนาของเซลล์หลายประเภท โปรแกรนูลินถูกตั้งสมมติฐานว่าเป็นปัจจัยบำรุงระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับการสร้างคอร์เทกซ์ เซลล์ต้นกำเนิดแบบเหนี่ยวนำให้เกิดความสามารถในการสร้างเซลล์ประสาท (IPSC) ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน GRN แสดงให้เห็นถึงความสามารถในการสร้างเซลล์ประสาทคอร์เทกซ์ที่ลดลง[ 18 ]การศึกษาในหนูเมื่อเร็วๆ นี้ชี้ให้เห็นว่าโปรแกรนูลินอาจมีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมการพัฒนาในช่วงต้นของ เนื้อเยื่อ สมองน้อยโดยการเลือกเส้นใยปีนป่าย แต่ละเส้น เมื่อพวกมันตัดกันและสร้างไซแนปส์กับเซลล์ Purkinje [ 19 ] นอกจากนี้ การศึกษาหลายชิ้นยังบ่งชี้ว่าโปรแกรนูลินมีส่วนเกี่ยวข้องกับการตัดแต่งไซแนปส์ซึ่งเป็นกระบวนการของไมโครเกลียที่เกิดขึ้นระหว่างการพัฒนาของเครือข่ายประสาท[ 20 ]ไซโตไคน์ซึ่งเป็นเครื่องหมายของเซลล์ประสาทสำหรับการกำจัดไซแนปส์ พบว่ามีการเพิ่มขึ้นในเซลล์ประสาทที่มีการกลายพันธุ์ของยีน GRN [ 20 ]การติดแท็กไซโตไคน์ที่เพิ่มขึ้นส่งผลให้ความหนาแน่นและกิจกรรมของไมโครเกลียรอบๆไซแนปส์เพิ่ม ขึ้น [ 20 ]โปรแกรนูลินอาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับการกำหนดเพศในระหว่างการพัฒนาของตัวอ่อนด้วย[ 8 ]
การอักเสบและการสมานแผล
ระดับโปรแกรนูลินจะสูงขึ้นเมื่อเนื้อเยื่อเกิดการอักเสบ หลังจากการบาดเจ็บเซลล์เคราติโนไซต์แมโครฟาจและนิวโทรฟิลจะเพิ่มการผลิตโปรแกรนูลิน[ 8 ]นิวโทรฟิลสามารถหลั่งอีลาสตาสเข้าไปในเมทริกซ์นอกเซลล์ซึ่งสามารถแยกโปรแกรนูลินออกเป็นเปปไทด์แกรนูลิน ซึ่งส่งเสริมการอักเสบต่อไป[ 8 ] SLPI ซึ่งเป็นสารยับยั้งอีลาสตาสยังถูกปล่อยออกมาจากนิวโทรฟิลและแมโครฟาจเพื่อปรับการแยกโปรแกรนูลิน[ 8 ]การเติมแกรนูลิน B ใน เซลล์ เยื่อบุผิว ที่เพาะเลี้ยง ทำให้เซลล์หลั่งIL-8ซึ่งเป็นสารเคมีที่ดึงดูดโมโนไซต์และนิวโทรฟิล ซึ่งชี้ให้เห็นถึงการมีส่วนร่วมของเปปไทด์แกรนูลินในการส่งเสริมการอักเสบ[ 8 ]การเติมSLPIและโปรแกรนูลินจากภายนอกสามารถบรรเทาการตอบสนองการอักเสบที่เพิ่มขึ้นของหนูที่ไม่สามารถยับยั้งการแยกโปรแกรนูลินได้[ 8 ]
การเพิ่มจำนวนเซลล์
โปรแกรนูลินมีการแสดงออกสูงในเซลล์ที่มีการแบ่งตัวสูง[ 8 ]การศึกษาหลายชิ้นบ่งชี้ว่าโปรแกรนูลินมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดเนื้องอกและการเจริญเติบโตของเซลล์ประสาท โปรแกรนูลินส่งเสริมการแบ่งตัวในวัฒนธรรมเซลล์เยื่อบุผิว[ 8 ]เมื่อเพาะเลี้ยงเซลล์เยื่อบุผิวสองสายพันธุ์ในอาหารเลี้ยงเชื้อที่มี PGRN แบบรีคอมบิแนนท์ การแบ่งตัวก็ถูกกระตุ้น[ 9 ]การกำจัดโฮโมล็อกของโปรแกรนูลินทั้งสองตัวใน แบบจำลอง ปลาซีบราฟิ ช ช่วยลดการเจริญเติบโตของแอกซอน[ 10 ]ใน เซลล์ ประสาทคอร์ติคัลและเซลล์ประสาท สั่งการหลัก โปรแกรนูลินควบคุมการเจริญเติบโตและการอยู่รอดของเซลล์ ประสาท [ 10 ]ในเซลล์ประสาทสั่งการหลัก พบว่าโปรแกรนูลินช่วยเพิ่มการเจริญเติบโตของนิวไรต์โดยการควบคุมไกลโคเจนซินเทสไคเนส-3 เบต้า [ 10 ] โปรแกรนูลินอาจทำหน้าที่เป็นปัจจัยการเจริญเติบโตแบบออโตครีนในการเกิดเนื้องอก[ 15 ]
หน้าที่ของไลโซโซม
การค้นพบการกลายพันธุ์ของ GRN ที่นำไปสู่ความผิดปกติของการสะสมในไลโซโซมทำให้เกิดการศึกษามากมายที่สำรวจบทบาทของโปรแกรนูลินในการควบคุมสมดุลของโปรตีนผ่านทาง เส้นทาง ไลโซโซมการศึกษาการรบกวนเครือข่ายยีนการถอดรหัสแสดงให้เห็นว่าโปรแกรนูลินมีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมากกับการทำงานและการจัดระเบียบของไลโซโซม[ 21 ]การศึกษาภาพแสดงให้เห็นการอยู่ร่วมกันของโปรแกรนูลินและเครื่องหมายไลโซโซมLAMP-1 [ 11 ] การแสดงออกของโปรแกรนูลินถูกควบคุมโดยTFEBซึ่งเป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ทำหน้าที่เป็นตัวกลางของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ไลโซโซม[ 11 ]โปรแกรนูลินอาจมีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุม กิจกรรม ของโปรตีเอสโปรตีเอสที่อาจถูกควบคุมโดยโปรแกรนูลิน ได้แก่ โปรซาโปซิน ซึ่งถูกตัดเป็นเปปไทด์ซาโปซินในไลโซโซมและแคเทปซิน Dซึ่งเป็นโปรตีเอสหลักที่เกี่ยวข้องกับการสลายโปรตีนที่รวมตัวกัน[ 9 ]การกลายพันธุ์ของ GRN มีพยาธิสภาพทางระบบประสาทและลักษณะทางคลินิกที่คล้ายคลึงกับ การกลายพันธุ์ของ CHMP2BและVCPซึ่งทั้งสองยีนมีส่วนเกี่ยวข้องกับการขนส่งและการสลายโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของไลโซโซม[ 8 ]
ความสำคัญทางคลินิก
ภาวะสมองเสื่อมส่วนหน้าและส่วนขมับ
การกลายพันธุ์ แบบ เฮ เทอโรไซกัสของยีน GRN ที่นำไปสู่ภาวะพร่องโปรแกรนูลินทำให้เกิดภาวะสมองเสื่อมส่วนหน้าและ ส่วนขมับ [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]การกลายพันธุ์เหล่านี้รวมถึง การกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์, ตำแหน่งการเชื่อมต่อ , เปปไทด์สัญญาณไร้ความหมาย, การหยุด ชะงัก ของลำดับโคแซก และ การกลายพันธุ์แบบมิสเซนส์ซึ่งส่งผลให้เกิดการสลายตัวที่เกิดจากไร้ความหมายหรือการผลิตโปรตีนที่ไม่ทำงาน[ 8 ]ผู้ป่วยที่มี FTD ที่เกิดจาก GRN (GRN-FTD) แสดงให้เห็นถึงการฝ่อ ของสมองที่ไม่สมมาตร แม้ว่าอายุที่เริ่มเป็นโรค ความคืบหน้าของโรค และอาการทางคลินิกจะแตกต่างกันไป ซึ่งบ่งชี้ว่าอาจมีปัจจัยทางพันธุกรรมหรือสิ่งแวดล้อมอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการแสดงออกของโรค[ 10 ] [ 8 ]ตัวบ่งชี้ทางพยาธิวิทยา ได้แก่ การสะสมของ ยูบิควิติ นในไซโตพลาสซึม ที่อุดมไปด้วยโปรตีน TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) ที่ มี การฟอสฟอริเลชัน สูง การรวมตัวของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับออโตฟาจี โปรตีน p62 ที่จับกับยูบิค วิติน การรวมตัวภายใน นิวเคลียสแบบเลนติฟอร์มเส้นประสาทที่เสื่อมสภาพ และการอักเสบ[ 15 ] [ 8 ] [ 9 ]ผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซโกตแสดงให้เห็นการลดลง ของระดับโปรแกรนูลิน ในซีรั่ม 70–80% เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม[ 15 ]เซลล์ต้นกำเนิดที่ได้รับการปรับเปลี่ยนใหม่จะฟื้นฟูระดับ mRNA ของ GRN ให้เป็น 50% ซึ่งชี้ให้เห็นเพิ่มเติมว่ามีปัจจัยทางพันธุกรรมหรือสิ่งแวดล้อมอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการแสดงออกของโรค FTD [ 15 ]หนูแสดงให้เห็นการลดลงของ การไหลเวียน ของออโตฟาจีและการกำจัดที่ขึ้นอยู่กับออโตฟาจี[ 9 ]ไฟโบรบลาสต์ที่ได้จาก FTLD-GRN ของมนุษย์แสดงให้เห็นการลดลงของกิจกรรมโปรตีเอสไลโซโซมและลิมโฟบลาสต์ที่มีวัสดุสะสมคล้ายโรคไลโปฟัสซิโนซิสของเซลล์ประสาท[ 9 ]เซลล์ประสาทคอร์เทกซ์ IPSC ของ FTLD-GRN มีเวสิเคิลขนาดใหญ่ขึ้น มีการสะสม ของไลโปฟัสซินและขาดแคเทปซิน D [ 9 ]
โรคเซลล์ประสาทเซรอยด์ไลโปฟัสซิโนซิส
การกลายพันธุ์ แบบโฮโมไซกัสของยีน GRN ทำให้เกิด โรค เซลล์ประสาทเซรอยด์ไลโปฟัสซิโนซิ ส (NCL) ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการสะสมของไลโปฟัสซิน เรืองแสงอัตโนมัติ ช่องว่างขนาดใหญ่ การทำงาน ของไลโซโซมบกพร่อง การเสื่อมของจอประสาทตาและสมอง การตอบสนอง การอักเสบที่รุนแรง เกินไป ไมโครกลิโอซิส แอสโตรกลิโอซิส และความผิดปกติทางพฤติกรรม เช่น พฤติกรรมคล้าย OCDและพฤติกรรมคล้ายการขาดการยับยั้งชั่งใจ[ 15 ] [ 9 ]หนูที่กลายพันธุ์คู่ GRN ที่มีอายุมากจะมี ไล โปฟัสซินสะสมและไลโซโซม ขนาดใหญ่ขึ้น ในขณะที่กลุ่มหนึ่งพบTDP-43 ที่ถูกฟอสโฟรี เลต[ 9 ]
โรคอื่นๆ
นอกจากนี้ Progranulin ยังอาจเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของมะเร็ง โรคหลอดเลือดแดงแข็งและโรคเมตาบอลิก อื่นๆ โรคอัลไซ เมอ ร์โรคกล้ามเนื้ออ่อนแรง (ALS) และโรคสมองอักเสบ TDP-43 ที่เกี่ยวข้องกับอายุแบบลิมบิกเด่น (LATE) [ 25 ]
โปรแกรนูลินสามารถส่งเสริม การแสดงออกของ ไซคลิน D1ในเซลล์มะเร็งเต้านม และการฟอสโฟรีเลชันของโปรตีนผ่าน ทางเส้นทางการส่งสัญญาณของเอนไซม์ไคเนส ที่ควบคุมภายนอกเซลล์ [ 8 ] โปรแกรนูลิ นมีการแสดงออกสูงในมะเร็งรังไข่ มะเร็งต่อมหมวกไตและเซลล์เยื่อบุผิว ที่ไม่ตายตัว [ 8 ]มีความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นของโปรแกรนูลินและความรุนแรงของมะเร็ง[ 9 ]การปล่อยแกรนูลินโดยแมโครฟาจมีความเกี่ยวข้องกับการแพร่กระจายของมะเร็งตับอ่อนไปยังตับอ่อน[ 26 ]พยาธิใบไม้ในตับของมนุษย์Opisthorchis viverriniมีส่วนช่วยในการพัฒนาของมะเร็งท่อน้ำดี (ตับ) โดยการหลั่งฮอร์โมนการเจริญเติบโตคล้ายแกรนูลิน[ 27 ]
โปรแกรนูลินอาจมีส่วนเกี่ยวข้องในการส่งเสริมความก้าวหน้าของหลอดเลือดแดงแข็งตัว[ 15 ]ในขณะที่โปรแกรนูลินอาจมีฤทธิ์ต้านหลอดเลือดแดงแข็งตัว แต่แกรนูลินอาจมีฤทธิ์ส่งเสริมหลอดเลือดแดงแข็งตัวได้[ 15 ]ระดับโปรแกรนูลินในซีรั่มและพลาสมาที่เพิ่มขึ้น ในผู้ป่วย เบาหวานชนิดที่ 2และภาวะอ้วน ลงพุง บ่งชี้ว่าโปรแกรนูลินมีส่วนเกี่ยวข้องกับ โรคเมตาบอ ลิก[ 15 ]
การศึกษาการเชื่อมโยงจีโนมทั่วทั้งจีโนม (GWAS) ล่าสุดพบว่าความแปรผันทางพันธุกรรมในGRNเกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์แบบไม่ทราบสาเหตุที่เกิดขึ้นในวัยชรา (LOAD)ความแปรผันทางพันธุกรรมเหล่านี้เปลี่ยนแปลงเส้นทางการย่อยสลายของโปรตีนที่พับผิดรูป ส่งผลให้เกิด การสะสม ของเบต้าอะไมลอยด์ ที่พับผิดรูป และการก่อตัวของคราบพลั ค [ 28 ]
อ่านเพิ่มเติม
- Serrero G (สิงหาคม 2546). "การทบทวนปัจจัยการเจริญเติบโตแบบออโตครีน: ปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้จากเซลล์ PC (โปรแกรนูลิน) ผู้เล่นสำคัญในการเกิดเนื้องอกมะเร็งเต้านม" Biochemical and Biophysical Research Communications . 308 (3): 409– 413. doi : 10.1016/S0006-291X(03)01452-9 . PMID 12914763 .
- Ahmed Z, Mackenzie IR, Hutton ML, Dickson DW (กุมภาพันธ์ 2550). "Progranulin ในภาวะความเสื่อมของกลีบสมองส่วนหน้าและส่วนขมับ และการอักเสบของระบบประสาท"วารสารNeuroinflammation . 4 : 7. doi : 10.1186/1742-2094-4-7 . PMC 1805428 . PMID 17291356 .
- Pickering-Brown SM (กรกฎาคม 2550). "Progranulin และความเสื่อมของกลีบสมองส่วนหน้าและส่วนขมับ". Acta Neuropathologica . 114 (1): 39– 47. doi : 10.1007/s00401-007-0241-6 . PMID 17572900 . S2CID 21253398 .
- Bhandari V, Palfree RG, Bateman A (มีนาคม 1992). "การแยกและลำดับของ cDNA ของสารตั้งต้นแกรนูลินจากไขกระดูกมนุษย์เผยให้เห็นโดเมนแกรนูลินที่อุดมด้วยซิสเทอีนแบบเรียงต่อกัน" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 89 ( 5): 1715– 1719. Bibcode : 1992PNAS...89.1715B . doi : 10.1073/pnas.89.5.1715 . PMC 48523. PMID 1542665 .
- Plowman GD, Green JM, Neubauer MG, Buckley SD, McDonald VL, Todaro GJ, Shoyab M (มิถุนายน 1992). "สารตั้งต้นของเอพิเทลินเข้ารหัสโปรตีนสองชนิดที่มีกิจกรรมตรงข้ามกันในการเจริญเติบโตของเซลล์เยื่อบุผิว"วารสารเคมีชีวภาพ 267 ( 18): 13073– 13078. doi : 10.1016/S0021-9258(18)42382-4 . PMID 1618805 .
- Bateman A, Belcourt D, Bennett H, Lazure C, Solomon S (ธันวาคม 1990). "แกรนูลินส์ เปปไทด์ชนิดใหม่จากเม็ดเลือดขาว". Biochemical and Biophysical Research Communications . 173 (3): 1161– 1168. doi : 10.1016/S0006-291X(05)80908-8 . PMID 2268320 .
- Maruyama K, Sugano S (มกราคม 1994). "Oligo-capping: วิธีง่ายๆ ในการแทนที่โครงสร้าง cap ของ mRNA ยูคาริโอตด้วยโอลิโกไรโบนิวคลีโอไทด์" Gene . 138 ( 1– 2): 171– 174. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
- Baba T, Hoff HB, Nemoto H, Lee H, Orth J, Arai Y, Gerton GL (มีนาคม 1993). "อะโครแกรนิน ไกลโคโปรตีนที่อุดมด้วยซิสเทอีนในอะโครโซม เป็นสารตั้งต้นของเปปไทด์ที่ควบคุมการเจริญเติบโต ได้แก่ แกรนูลินและเอพิเทลิน และมีการแสดงออกในเซลล์ร่างกายและเซลล์สืบพันธุ์เพศผู้" Molecular Reproduction and Development . 34 (3): 233– 243. doi : 10.1002/mrd.1080340302 . PMID 8471244 . S2CID 2665745 .
- Kardana A, Bagshawe KD, Coles B, Read D, Taylor M (เมษายน 1993). "ลักษณะเฉพาะของ UGP และความสัมพันธ์กับชิ้นส่วนเบต้าคอร์"วารสารมะเร็งอังกฤษ 67 ( 4): 686– 692. doi : 10.1038/bjc.1993.127 . PMC 1968365 . PMID 8471426 .
- Zhou J, Gao G, Crabb JW, Serrero G (พฤษภาคม 1993). "การทำให้บริสุทธิ์ของปัจจัยการเจริญเติบโตแบบออโตครีนที่มีความคล้ายคลึงกับสารตั้งต้นของเอพิเทลินของหนูจากสายเซลล์ที่มีเนื้องอกสูง"วารสารเคมีชีวภาพ 268 ( 15): 10863– 10869. doi : 10.1016/S0021-9258(18)82064-6 . PMID 8496151 .
- Andersson B, Wentland MA, Ricafrente JY, Liu W, Gibbs RA (เมษายน 1996). "วิธีการ "อะแดปเตอร์คู่" สำหรับการสร้างไลบรารีช็อตกันที่ดีขึ้น" Analytical Biochemistry . 236 (1): 107– 113. doi : 10.1006/abio.1996.0138 . PMID 8619474 .
- Bhandari V, Daniel R, Lim PS, Bateman A (ตุลาคม 1996). "การวิเคราะห์โครงสร้างและหน้าที่ของโปรโมเตอร์ของยีนแกรนูลิน/เอพิเทลินของมนุษย์"วารสารชีวเคมี319 (ส่วนที่ 2) (2): 441–447 . doi : 10.1042/bj3190441 . PMC 1217788. PMID 8912679 .
- Yu W, Andersson B, Worley KC, Muzny DM, Ding Y, Liu W และ คณะ (เมษายน 1997). "การจัดลำดับ cDNA แบบต่อกันขนาดใหญ่" . Genome Research . 7 (4): 353– 358. doi : 10.1101/gr.7.4.353 . PMC 139146 . PMID 9110174 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (ตุลาคม 1997). "การสร้างและลักษณะเฉพาะของไลบรารี cDNA ที่อุดมด้วยความยาวเต็มและอุดมด้วยปลาย 5'" Gene . 200 ( 1– 2): 149– 156. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
- Trinh DP, Brown KM, Jeang KT (มีนาคม 1999). "ปัจจัยการเจริญเติบโตของเอพิเทลิน/แกรนูลิน: โคแฟคเตอร์ภายนอกเซลล์สำหรับโปรตีน Tat ของ HIV-1 และ HIV-2". Biochemical and Biophysical Research Communications . 256 (2): 299– 306. doi : 10.1006/bbrc.1999.0317 . PMID 10079180 .
- He Z, Bateman A (กรกฎาคม 1999). "การแสดงออกของยีนโปรแกรนูลินควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์เยื่อบุผิวและส่งเสริมการเจริญเติบโตของเนื้องอกในร่างกาย" Cancer Research . 59 (13): 3222– 3229. PMID 10397269 .
- Thornton MA, Poncz M, Korostishevsky M, Yakobson E, Usher S, Seligsohn U, Peretz H (กันยายน 1999). "ยีน alphaIIb ของเกล็ดเลือดมนุษย์ไม่ได้เชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับคู่หูอินทิกริน beta3" Blood . 94 (6): 2039– 2047. doi : 10.1182/blood.V94.6.2039 . PMID 10477733 .
ลิงก์ภายนอก
- ข้อมูลจาก GeneReviews/NCBI/NIH/UW เกี่ยวกับภาวะสมองเสื่อมส่วนหน้าและส่วนขมับที่เกี่ยวข้องกับยีนควบคุมลักษณะทางพันธุกรรม (GRN-Related Frontotemporal Dementia)