RO5203648

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่ออื่นๆ	RO-5203648
ประเภทของยา	สารกระตุ้นบางส่วนของตัวรับที่เกี่ยวข้องกับอะมีนชนิดติดตาม 1 (TAAR1)
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC (4 S )-4-(3,4-ไดคลอโรฟีนิล)-4,5-ไดไฮโดร-1,3-ออกซาโซล-2-เอมีน
หมายเลข CAS	1043491-54-8
PubChem CID	24966113
เคมสไปเดอร์	34959808
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล3680154
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 9 H 8 Cl 2 N 2 O
มวลโมลาร์	231.08  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม C1[C@@H](N=C(O1)N)C2=CC(=C(C=C2)Cl)Cl
อินชิ นิ้วChI=1S/C9H8Cl2N2O/c10-6-2-1-5(3-7(6)11)8-4-14-9(12)13-8/h1-3,8H,4H2,(H2,12,13)/t8-/m1/s1 รหัส: HGGPGNSCBBAGJN-MRVPVSSYSA-N

RO5203648เป็น ตัว กระตุ้นบางส่วนของตัวรับที่เกี่ยวข้องกับอะมีนชนิดติดตาม 1 (TAAR1) ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}เป็น ตัวกระตุ้นบางส่วน ที่มีศักยภาพและมีความจำเพาะ สูงต่อ TAAR1 ทั้งในสัตว์ฟันแทะและไพรเมต^{[ 2 ] [ 3 ]}ยานี้ช่วยยับยั้งผลของสารกระตุ้นทางจิตเช่นโคเคนและเมทแอมเฟตามีน^{[ 1 ] [ 2 ]}นอกจากนี้ยังก่อให้เกิดผลทางพฤติกรรมอื่นๆ อีกหลายอย่าง เช่น ผลคล้ายยาต้านซึมเศร้า ผลคล้าย ยาต้านโรคจิตและผลต้านการเสพติด^{[ 1 ] [ 2 ] [ 4 ]}การวิจัยเกี่ยวกับ RO5203648 ทำให้เกิดความสนใจในตัวกระตุ้น TAAR1 สำหรับการรักษาการติดยาเสพติด ที่อาจเกิด ขึ้น ได้ ^{[ 1 ]} RO5203648 เองไม่ได้ถูกพัฒนาขึ้นเพื่อใช้ทางการแพทย์เนื่องจากคาดว่าเภสัชจลนศาสตร์ ในมนุษย์ จะ ไม่ดี ^{[ 3 ]}

RO5203648 จับกับ TAAR1 ของหนู หนู แร ต ลิงไซโนโมลัสและมนุษย์ด้วยความสัมพันธ์ สูง (K _i = 0.5–6.8  nM) ^{[ 1 ] [ 2 ]}เป็นตัวกระตุ้นบางส่วนที่มีศักยภาพ ในทุกสายพันธุ์ ( EC _{50 )}คำแนะนำเครื่องมือ: ความเข้มข้นที่มีประสิทธิภาพสูงสุดครึ่งหนึ่ง= 4.0 ถึง 31  nM) โดยมีประสิทธิภาพ 48 ถึง 73% เมื่อเทียบกับสารกระตุ้น TAAR1 ภายในร่างกายβ-phenethylamineและtyramineและสารกระตุ้น TAAR1 เต็มรูปแบบRO5166017 [ ^{1 ] [ 2 ] [ 3 ] RO5203648}มีความจำเพาะ สูงต่อ TAAR1 โดยแสดงความจำเพาะต่อ TAAR1 ของหนูมากกว่า เป้าหมาย อื่นๆ149 เป้าหมาย ≥130 เท่า^{[ 2 ] [ 3 ]}

พบว่า RO5203648 เพิ่มอัตราการยิงของเซลล์ประสาทโดปามี นใน บริเวณเวนทรัลเทกเมนทัล (VTA) และ เซลล์ประสาท เซโรโทนินใน นิวเคลียส ดอร์ซัลราเฟ (DRN) ใน ชิ้นส่วนสมอง ของหนู ที่แยกออกมาจากร่างกาย^{[ 1 ] [ 5 ] [ 2 ]}ซึ่งแตกต่างจากRO5166017 ซึ่งเป็น ตัวกระตุ้น TAAR1 แบบเต็มรูปแบบที่ยับยั้งอัตราการยิงของเซลล์ประสาทเหล่านี้ แต่คล้ายคลึงกับEPPTB ซึ่งเป็น ตัว ต้าน TAAR1 ที่เพิ่มอัตราการยิงของเซลล์ประสาทเหล่านี้อย่างมาก^{[ 1 ] [ 5 ] [ 2 ]} RO5203648 ไม่แสดงผลเหล่านี้ในเซลล์ประสาทของหนูที่ขาด TAAR1 ซึ่งบ่งชี้ว่าการทำงานของมันเกิดจากการโต้ตอบกับ TAAR1 ^{[ 2 ]} RO5203648 เพียงอย่างเดียวไม่มีผลต่อการปล่อยหรือการดูด ซึมโดปามีนที่ถูกกระตุ้น ^ด้วย ไฟฟ้า (วัดโดยค่าเทา) ในชิ้นส่วนนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ (NAc) ของหนูทดลอง นอกร่างกาย [ ^{5 ] [ 6 ]}ในทางกลับกัน RO5203648 ป้องกัน การเพิ่มขึ้นของโดปามีนที่เกิดจาก โคเคนในระบบนี้โดยไม่ส่งผลต่อการยับยั้งการดูดซึมโดปามีนของโคเคน^{[ 1 ] [ 5 ] [ 6 ]}ดังนั้น การยับยั้งการทำงานของโดปามีนของโคเคนจึงน่าจะเป็นอิสระจาก ปฏิสัมพันธ์ของ ตัวขนส่งโดปามีน (DAT) ^{[ 1 ] [ 6 ]} RO5203648 ไม่มีผลต่อ การไหลออกหรือการยับยั้งการดูดซึมโดปามีนที่เกิดจาก เมทแอมเฟ ตามีนใน ไซแนปโทโซมของสไตรอา ตั มของหนูทดลองในหลอดทดลอง^{[ 7 ] [ 8 ] [ 4 ]}อย่างไรก็ตาม RO5203648 ทำให้การเพิ่มขึ้นของโดปามีนที่เกิดจากเมทแอมเฟตามีนใน NAc ในสัตว์ฟันแทะในร่างกายลด ลงและล่าช้า ^{[ 5 ] [ 4 ]}ดังนั้น เช่นเดียวกับโคเคน การควบคุมการทำงานของเมทแอมเฟตามีนโดย RO5203648 ดูเหมือนจะเป็นอิสระจากปฏิกิริยาของ DAT ^{[ 7 ] [ 5 ] [ 4 ]}

การศึกษา ในหลอดทดลองบางส่วนชี้ให้เห็นว่าการกระตุ้น TAAR1 โดยแอมเฟตามีนและβ-phenethylamineอาจเป็นตัวกลางใน การเหนี่ยว นำการปล่อยโมโนอะมีนและการยับยั้งการดูดซึมกลับโดยสารเหล่านี้^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 14 ]}อย่างไรก็ตาม การศึกษาในภายหลังไม่สามารถทำซ้ำผลลัพธ์เหล่านี้ได้ภายใต้เงื่อนไขที่คล้ายคลึงกัน^{[ 7 ]} นอกจากนี้ ดังที่ได้อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ RO5203648 ไม่มีผลต่อการปล่อยโดปามีนที่เกิดจากเมทแอมเฟตามีนและการยับยั้ง การดูดซึมกลับในไซแนปโทโซมในหลอดทดลอง^{[ 7 ] [ 8 ] [ 5 ] [ 4 ]}การเพิ่มขึ้นของโดปามีนและ ผลคล้าย สารกระตุ้นทางจิตของแอมเฟตามีนไม่เพียงแต่ได้รับการรักษาไว้เท่านั้น แต่ยังเพิ่มขึ้นอีกด้วยในหนูที่ขาด TAAR1 ในร่างกาย^{[ 9 ] [ 8 ] [ 15 ] [ 16 ]}มีการค้นพบที่สอดคล้องกันในร่างกาย โดยใช้แอมเฟตามีนร่วมกับตัวกระตุ้นและ ตัวยับยั้ง TAAR1 รวมถึงการแสดงออกเกินของ TAAR1 ^{[ 8 ]} ดูเหมือนว่า การกระตุ้น TAAR1 โดยแอมเฟตามีน เช่น แอมเฟตามีน เมทแอมเฟตามีน และMDMAจะยับยั้งผล ของ โมโนอะมิเนอร์จิก โดยอัตโนมัติ ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} ในทางกลับกัน แคทิโนนส่วนใหญ่ไม่มีฤทธิ์กระตุ้น TAAR1 และนี่อาจช่วยเพิ่มผลของพวกมันเมื่อเทียบกับแอมเฟตามีน^{[ 18 ] [ 20 ]}

RO5203648 ไม่ส่งผลกระทบต่อการเคลื่อนไหวพื้นฐานอย่างมีนัยสำคัญ[ 2 ^{]ในทาง}กลับกัน พบว่ายาชนิดนี้สามารถ ยับยั้ง การเคลื่อนไหวมากเกินไปที่เกิดจากโคเคนในหนูและหนูแรตได้โดยขึ้นอยู่กับขนาดยา ในขณะที่ยาชนิดนี้สามารถยับยั้ง การเคลื่อนไหวมากเกินไปที่เกิดจาก เดกซ์โทรแอมเฟตามี นได้เฉพาะ ในหนูแรตที่ขนาดยาสูงเท่านั้น และไม่ส่งผลกระทบต่อการเคลื่อนไหวมากเกินไปที่เกิดจากเดกซ์โทรแอมเฟตามีนในหนู^{[ 1 ] [ 21 ] [ 5 ] [ 2 ]} RO5203648 ลดการเคลื่อนไหวมากเกินไปในช่วงต้น แต่เพิ่มการเคลื่อนไหวมากเกินไปในช่วงปลายที่เกิดจากเมทแอมเฟตามีน^{[ 1 ] [ 4 ]}เมื่อให้ RO5203648 และเมทแอมเฟตามีนอย่างต่อเนื่อง RO5203648 จะลดการเคลื่อนไหวมากเกินไปที่เกิดจากเมทแอมเฟตามีนลงได้โดยขึ้นอยู่กับขนาดยาและค่อยๆ ลดลง^{[ 1 ] [ 4 ]}สารกระตุ้น TAAR1 เต็มรูปแบบ เช่นRO5166017และRO5256390ยังยับยั้งการเคลื่อนไหวมากเกินไปที่เกิดจากสารกระตุ้นทางจิต^{[ 21 ]} RO5203648 ยับยั้งการเคลื่อนไหวมากเกินไปโดยธรรมชาติในสภาพแวดล้อมใหม่ใน หนูที่ขาด ตัวขนส่งโดปามีน (DAT) ในลักษณะเดียวกับยาต้านโรคจิตเช่นฮาโลเพอริดอลและโอแลนซาพีน^{[ 2 ] [ 22 ]}นอกจากนี้ยังพบว่า RO5203648 ยับยั้งการเคลื่อนไหวมากเกินไปที่เกิดจากสารต้านตัวรับ NMDA L-687,414หรือในหนูที่ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมที่มีตัวรับ NMDA ที่ทำงานน้อย[ 1 ^{] [ 2 ]ผลของ} RO5203648 ต่อการเคลื่อนไหวมากเกินไปที่เกิดจากโดปามีนมากเกินไปและกลูตาเมตน้อยเกินไปนั้นคล้ายคลึงกับผลของสารกระตุ้น TAAR1 เต็มรูปแบบ RO5166017 ^{[ 21 ] [ 2 ]}

ยาชนิดนี้แสดงฤทธิ์ต้านอาการแข็งเกร็งกระตุ้นการทำงานของสมองคล้ายยาต้านโรคจิตคล้าย ยาต้านอาการ ซึม เศร้า คล้าย ยาคลายความวิตก กังวลต้านการเสพติดและส่งเสริมการตื่นตัวในสัตว์ทดลอง^{[ 2 ] [ 3 ] [ 1 ] [ 6 ] [ 23 ]} RO5203648 เช่นเดียวกับRO5256390 ซึ่งเป็นตัวกระตุ้น TAAR1 เต็มรูปแบบ พบว่าสามารถยับยั้งการใช้โคเคนและเมทแอมเฟตามีนด้วยตนเองและด้วยเหตุนี้จึงสันนิษฐานได้ว่า สามารถยับยั้ง ผลที่ให้รางวัลและเสริมแรง ของยาเหล่านี้ได้ ^{[ 1 ] [ 5 ] [ 23 ]} RO5203648 ยังยับยั้ง การกระตุ้นการเคลื่อนไหวที่เกิดจากเมทแอมเฟตามีนแต่กลับทำให้เกิดการกระตุ้นร่วมกับเมทแอมเฟตามีนในปริมาณสูงสุด^{[ 5 ] [ 4 ]} RO5203648 เพียงอย่างเดียวไม่ได้ถูกใช้ในสัตว์ทดลอง ซึ่งแสดงให้เห็นว่าไม่มีผลเสริมแรงและความเสี่ยงต่อการใช้ในทางที่ผิด^{[ 21 ] [ 4 ]}

RO5203648 แสดงให้เห็นเภสัชจลนศาสตร์ ที่ดี เมื่อให้ทางปากและทางหลอดเลือดดำในหนู หนูแรต และลิง^{[ 2 ]}อย่างไรก็ตาม พบว่ามีการเมตาบอไลซ์ อย่างรวดเร็วมาก ในเซลล์ตับ ของมนุษย์ ในหลอดทดลอง^{[ 3 ]}

ในแง่ของโครงสร้างทางเคมี RO5203648 เป็น อนุพันธ์ของ 2-อะมิโนออกซาโซลีน[ ^{3 ] [ 24 ] กลุ่ม} นี้ยังรวมถึง ลิแกนด์ TAAR1 ที่เลือกได้อีกหลายตัวรวมถึงRO5166017 ซึ่งเป็นตัว กระตุ้นเกือบสมบูรณ์RO5256390ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นสมบูรณ์และRO5263397ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นบางส่วน^{[ 3 ]} RO5203648 ยังมีความสัมพันธ์เชิงโครงสร้าง อย่างใกล้ชิด กับสารปลดปล่อยโมโนอะมีนและ สาร กระตุ้นจิตประสาทอะมิโนเร็กซ์และโคลมิโนเร็กซ์^{[ 24 ]}

RO5203648 ได้รับการอธิบายครั้งแรกในปี 2012 ^{[ 2 ]}เป็นตัวกระตุ้นบางส่วนของ TAAR1 ที่เลือกได้ ตัวแรก ที่ได้รับการพัฒนา^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}ยานี้ตามมาหลังจากยาต้าน TAAR1 ตัวแรก EPPTBและตัวกระตุ้น TAAR1 เต็มรูปแบบตัวแรกRO5166017 [ 2 ^{]อยู่ระหว่าง}การตรวจสอบเพื่อการใช้งานทางคลินิกที่เป็นไปได้ในมนุษย์ แต่แสดงให้เห็นถึงการเผาผลาญ ในมนุษย์อย่างรวดเร็วมาก ในหลอดทดลอง [ ^{3 ] ด้วย}เหตุนี้ จึงถูกยกเลิกจากการพัฒนา และสารประกอบอื่นๆ เช่น ตัวกระตุ้นบางส่วนของ TAAR1 RO5263397จึงถูกนำมาพัฒนาแทน^{[ 3 ]}

• RO5073012 – ตัวกระตุ้นบางส่วนแบบอ่อนของ TAAR1
• RO5166017 – สารกระตุ้นตัวรับ TAAR1 แบบบางส่วนหรือเต็มรูปแบบ
• RO5256390 – สารกระตุ้นตัวรับ TAAR1 แบบบางส่วนหรือเต็มรูปแบบ
• RO5263397 – สารกระตุ้นบางส่วนของ TAAR1
• EPPTB – สารต้าน/ตัวกระตุ้นผกผันของ TAAR1