SLC39A9
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่น	SLC39A9 , ZIP-9, ZIP9, สมาชิกที่ 9 ของกลุ่มตัวนำสารละลาย 39
รหัสภายนอก	MGI : 1914820 ; HomoloGene : 6935 ; GeneCards : SLC39A9 ; OMA : SLC39A9 - orthologs
ตำแหน่งของยีน ( มนุษย์ ) คริส. โครโมโซม 14 (มนุษย์) [ 1 ] วงดนตรี 14q24.1 เริ่ม 69,398,015 bp [ 1 ] จบ 69,462,390 bp [ 1 ]
ตำแหน่งของยีน ( เมาส์ ) คริส. โครโมโซม 12 (เมาส์) [ 2 ] วงดนตรี 12|12 C3 เริ่ม 80,690,657 bp [ 2 ] จบ 80,730,116 bp [ 2 ]
รูปแบบการแสดงออกของ RNA บีจี มนุษย์ เมาส์ (ออร์โธล็อก) สูงสุดที่แสดงใน ต่อมน้ำลายพาโรติด เยื่อบุลำไส้เล็กส่วนเจจูนัม คอร์ปัส เอพิไดดิมิส เยื่อบุลำไส้ใหญ่ส่วนซิกมอยด์ ผิวหนังต้นขา เกาะลางเกอร์ฮันส์ ส่วนหัวของท่ออสุจิ เซลล์สโตรมัลของเยื่อบุโพรงมดลูก เยื่อบุตา ผิวหนังบริเวณสะโพก สูงสุดที่แสดงใน ต่อมน้ำตา ต่อมน้ำลาย เนื้อเยื่อบุผิวของกระเพาะอาหาร ต่อมใต้ขากรรไกร ลำไส้เล็กส่วนต้น ลำไส้ใหญ่ ลำไส้ใหญ่ ฟันกราม ต่อมน้ำลายพาโรติด ลำไส้เล็กส่วนต้น ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม ไบโอ GPS ไม่มีข้อมูล
ออนโทโลยีของยีน หน้าที่ระดับโมเลกุล กิจกรรมการขนส่งไอออนโลหะผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ ส่วนประกอบของเซลล์ ส่วนประกอบสำคัญของเยื่อหุ้มเซลล์ เมมเบรน กระบวนการทางชีวภาพ การขนส่งไอออนโลหะ การขนส่งไอออนสังกะสี การขนส่งไอออน การขนส่งผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ แหล่งที่มา: Amigo / QuickGO
ออร์โธล็อก สายพันธุ์ มนุษย์ หนู เอนเทรซ 55334 328133 วงดนตรี ENSG00000029364 ENSMUSG00000048833 ยูนิโปรท Q9NUM3 Q8BFU1 RefSeq (mRNA) NM_001252148 NM_001252150 NM_001252151 NM_001252152 NM_018375 NM_001330185 NM_026244 RefSeq (โปรตีน) NP_001239077 NP_001239079 NP_001239080 NP_001239081 NP_001317114 NP_060845 NP_080520 สถานที่ตั้ง (UCSC) Chr 14: 69.4 – 69.46 Mb บทที่ 12: 80.69 – 80.73 เมกะไบต์ การค้นหาใน PubMed [ 3 ] [ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ ดู/แก้ไขเมาส์

โปรตีน ขนส่งสังกะสี ZIP9หรือที่รู้จักกันในชื่อโปรตีน Zrt- และ Irt-like 9 ( ZIP9 ) และสมาชิก 9 ของกลุ่มตัวขนส่งสารละลาย 39เป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนSLC39A9 [ ^{5 ] โปรตีน}นี้เป็นสมาชิกตัวที่เก้าจากโปรตีนในกลุ่ม ZIP ทั้งหมด 14 ตัว และเป็นตัวรับแอนโดรเจนในเยื่อหุ้มเซลล์ (mAR) ที่เชื่อมต่อกับโปรตีน Gซึ่งจัดเป็นโปรตีนขนส่งสังกะสี^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}โปรตีนในกลุ่ม ZIP ทำหน้าที่ขนส่งโลหะสังกะสีจากสิ่งแวดล้อมภายนอก เซลล์ เข้าสู่เซลล์ผ่านเยื่อหุ้มเซลล์^{[ 6 ]}

เซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมี โปรตีนขนส่งสังกะสีสองกลุ่มหลักได้แก่ โปรตีนที่ส่งออกสังกะสีจากไซโตพลาส ซึม ไปยังพื้นที่นอกเซลล์ ( efflux ) ซึ่งเรียกว่าZnT (ตระกูล SLC30)และโปรตีน ZIP (ตระกูล SLC39) ^{[ 9 ]}ซึ่งมีหน้าที่ในทิศทางตรงกันข้าม ( influx ) ^{[ 10 ]}โปรตีนในตระกูล ZIP ได้รับการตั้งชื่อว่าโปรตีนคล้าย Zrt และ Irt เนื่องจากมีความคล้ายคลึงกับ โปรตีน Zrtและ Irt ซึ่งเป็นโปรตีนขนส่งที่ควบคุมด้วยสังกะสีและเหล็กในยีสต์และอะราบิโดป ซิสตามลำดับ ซึ่งถูกค้นพบก่อนโปรตีน ZIP และ ZnT ^{[ 10 ]}ตระกูล ZIP ประกอบด้วยสี่กลุ่มย่อย (I, II, LIV-1 และ gufA) และ ZIP9 เป็นสมาชิกเพียงตัวเดียวของ^{กลุ่ม}ย่อย I [ ^{11 ]}

โปรตีน ZIP9 สามารถพบได้ ใน เซลล์มนุษย์ ใน 3 รูปแบบ ที่แตกต่างกัน รูปแบบมาตรฐานของโปรตีนนี้มีความยาว 307 กรดอะมิโนโดยมีมวลโมเลกุลเท่ากับ32 251  Daในไอโซฟอร์มที่สอง กรดอะมิโน 135–157 หายไป ดังนั้นความยาวและน้ำหนักโมเลกุลจึงลดลงเหลือ 284 กรดอะมิโน และ29,931 ดาล ตัน ในไอโซฟอร์มที่สาม กรดอะมิโน 233–307 หายไป ดังนั้นไอโซฟอร์มนี้จึงมีกรดอะมิโนเพียง 232 ตัว และมีมวลโมเลกุลเท่ากับ29,931 ดาลตัน24 626  Daนอกจากนี้ กรดอะมิโนตัวสุดท้ายของไอโซฟอร์ม 3 ซึ่งปกติคือซีรีนจะถูกแทนที่ด้วยกรดแอสปาร์ติก^{[ 12 ]}

ตัวรับแอนโดรเจนเมมเบรน ZIP9 ถูกค้นพบครั้งแรกในสมองรังไข่และเนื้อเยื่ออัณฑะของปลาแอตแลนติกโครเกอร์ ( Micropogonias undulatus) และตั้งชื่อว่า "AR2" ในปี 1999 พร้อมกับตัวรับแอนโดรเจน อีกตัวหนึ่ง ซึ่งพบเฉพาะในเนื้อเยื่อสมองเท่านั้น และตั้งชื่อว่า "AR1" ในเวลานั้น^{[ 13 ]}ในตอนแรก AR1 และ AR2 ถูกคิดว่าเป็นตัวรับแอนโดรเจนนิวเคลียร์ (nAR)อย่างไรก็ตาม การศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับ คุณสมบัติ ทางชีวเคมีและ หน้าที่ การทำงานในปี 2003 แสดงให้เห็นว่าพวกมันเกี่ยวข้องกับกลไกที่ไม่ใช่จีโนมในเยื่อหุ้มเซลล์และเป็นตัวรับแอนโดรเจนเมมเบรน [ ^{14 ] ใน}ปี 2005 มีการค้นพบความคล้ายคลึงกันระหว่างลำดับ นิวคลีโอ ไทด์และกรดอะมิโนของ AR2 และโปรตีนในตระกูล ZIP ในสัตว์มีกระดูกสันหลัง อื่นๆ ซึ่งบ่งชี้ว่า AR2 มาจากตระกูลโปรตีนนี้^{[ 15 ]}การศึกษาในปี 2014 ใช้เทคโนโลยีการวิจัยล่าสุดเพื่อโคลนและแสดงcDNAเฉพาะของรังไข่ปลาแอตแลนติกตัวเมีย ซึ่งเข้ารหัสโปรตีนที่แสดงลักษณะของไอโซฟอร์มมาตรฐานของ ZIP9 ในฐานะ ตัวรับแอนโดรเจนเมมเบรน ( mAR) ใหม่ ^{[ 7 ]}

แตกต่างจากกลุ่มย่อย ZIP อื่นๆ ที่ประกอบด้วย โดเมน ทรานส์เมมเบรน (TM) 8 โดเมนพร้อมปลาย C ที่อยู่นอกเซลล์ ZIP9 ประกอบด้วยโครงสร้าง TM 7 โดเมนพร้อมปลาย C ที่อยู่ภายในเซลล์^{[ 7 ]} ZIP9 สั้นกว่าโปรตีน ZIP อื่นๆ และมีกรดอะมิโนเพียงประมาณ 307 ตัวในโครงสร้าง อย่างไรก็ตาม เช่นเดียวกับโปรตีน ZIP อื่นๆ ระหว่างโดเมน III และ IV ภายในลูป ภายในเซลล์ มันมีคลัสเตอร์ที่อุดมไปด้วยฮิสติดีน^{[ 7 ]} ZIP9 และโปรตีน ZIP อื่นๆ มี กรดอะมิโน ที่มีขั้วหรือมีประจุ ในโดเมน TM ซึ่งอาจมีบทบาทสำคัญในการสร้าง ช่องทางการถ่ายโอนไอออน และดังนั้นจึง มีบทบาทในการนำไอออนสังกะสีเข้าสู่ไซโตพลาสซึม^{[ 15 ]}

ZIP9 นำไอออนสังกะสีเข้าสู่ไซโตโซลและยีนของมันถูกแสดงออก ใน เนื้อเยื่อเกือบทุกส่วนของร่างกายมนุษย์^{[ 8 ]}ตำแหน่งย่อยของเซลล์ของ ZIP9 อยู่ในพลาสมานิวเคลียสเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมและเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรีย [ ^{8 ] หนึ่ง}ในหน้าที่ของ ZIP9 คือการรักษาสมดุลของสังกะสีในเส้นทางการหลั่งซึ่งโปรตีนนี้จะอยู่ภายในเครือข่ายทรานส์กอลจิโดยไม่คำนึงถึงการเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของสังกะสี^{[ 11 ]}

ZIP9 เป็นโปรตีน ZIP เพียงตัวเดียวที่ส่งสัญญาณผ่าน การจับกับ โปรตีน Gและสารเภสัชกรรมจะลดการจับกับลิแกนด์เมื่อ ZIP9 แยกตัวออกจากโปรตีน G ^{[ 5 ]}นอกจากนี้ ZIP9 ยังเป็นสมาชิกเพียงตัวเดียวในตระกูล ZIP ที่มีลักษณะmAR ^{[ 5 ]}

เทสโทสเตอโรน มี ความสัมพันธ์สูงกับ ZIP9 โดยมีค่าK _dเท่ากับ 14 nM และทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นของตัวรับ^{[ 5 ]}ในทางตรงกันข้ามแอนโดรเจนภายในร่างกาย อื่นๆ เช่น ไดไฮโดรเทสโทสเตอโรน (DHT) และแอนโดรสเตนไดโอนแสดงความสัมพันธ์ ต่ำ กับตัวรับ โดยน้อยกว่า 1% ของเทสโทสเตอโรน แม้ว่า DHT จะยังคงมีประสิทธิภาพในการกระตุ้นตัวรับที่ความเข้มข้นสูงเพียงพอ^{[ 5 ]}ยิ่งไปกว่านั้นแอนโดรเจนสังเคราะห์ เช่นไมโบเลอโรนและเมทริโบโลน (R-1881) แอนโดรเจนภายในร่างกาย11-คีโตเทสโทสเตอโรนและฮอร์โมนสเตียรอยด์ อื่นๆ เช่น เอสตราไดออลและคอร์ติซอล ล้วนเป็นคู่แข่งที่ไม่มีประสิทธิภาพสำหรับตัวรับ^{[ 5 ]}เนื่องจากไมโบเลอโรนและเมทริโบโลนจับกับและกระตุ้นตัวรับแอนโดรเจน ในนิวเคลียส (AR) แต่ไม่ใช่ ZIP9 จึงอาจนำมาใช้เพื่อแยกความแตกต่างระหว่างการตอบสนองของเทสโทสเตอโรนที่เกิดจาก AR และ ZIP9 ได้^{[ 5 ]}ไบคาลูทา ไมด์ ซึ่งเป็นสารต้านแอนโดรเจนที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ได้รับการระบุว่าเป็นสารต้านของ ZIP9 ^{[ 17 ]}

การรักษาสมดุลของสังกะสีมีความสำคัญต่อสุขภาพของมนุษย์มาก เนื่องจากสังกะสีมีอยู่ในโครงสร้างของโปรตีนบางชนิด เช่นเมทัลโลเอนไซม์ ที่ขึ้นอยู่กับสังกะสี และปัจจัยการถอดรหัสที่มีนิ้วสังกะสี [ ^{18 ] นอกจาก}นี้ สังกะสียังเกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณสำหรับ การเจริญเติบโต ของเซลล์การแพร่กระจายการแบ่งตัวและอะพอพโท ซิ ส^{[ 18 ] [ 19 ]}ด้วยเหตุนี้ การทำงานผิดปกติของโปรตีนขนส่งสังกะสีจึงอาจเป็นอันตรายต่อเซลล์ และบางส่วนเกี่ยวข้องกับมะเร็งชนิด ต่างๆ โรคเบาหวานและการอักเสบ^{[ 18 ]} ตัวอย่างเช่น พบว่าเทสโทสเตอโรน ผ่านการกระตุ้น ZIP9 จะเพิ่ม ระดับสังกะสีภายใน เซลล์ใน มะเร็งเต้านมมะเร็งต่อมลูกหมากและเซลล์ฟอลลิเคิลรังไข่และกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิสในเซลล์เหล่านี้ ซึ่งการกระทำนี้อาจเกิดขึ้นบางส่วนหรือทั้งหมดโดยความเข้มข้นของสังกะสีที่เพิ่มขึ้น^{[ 5 ] [ 20 ]}

การกลายพันธุ์ในยีน SLC39A9 อาจเกิดขึ้นเนื่องจากการลบส่วนของเบสคู่ q24.1-24.3 บนโครโมโซมคู่ที่ 14 ของมนุษย์การกลายพันธุ์ แบบลบส่วนกลางนี้ จะลบยีน SLC39A9 พร้อมกับยีนอื่นๆ อีก 18 ยีนที่อยู่ใกล้กับยีน SLC39A9 บนโครโมโซมคู่ที่ 14 แม้ว่าจะยังไม่สามารถระบุโรคที่เกี่ยวข้องกับยีนได้อย่างเฉพาะเจาะจง แต่การลบส่วนของเบสคู่นี้ทำให้เกิดโรคต่างๆ เช่นความผิดปกติของหัวใจแต่กำเนิด ความบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อยนิ้วสั้นและผู้ป่วยทุกรายที่มีการลบส่วนของเบสคู่นี้จะมีภาวะตาห่าง และ สันจมูกกว้างปัญหาทางคลินิกเฉพาะของผู้ป่วย ได้แก่อวัยวะผิดตำแหน่ง อัณฑะ ไม่ลงถุง (หรือที่เรียกว่า ภาวะคริปโทร์คิดิสม์ ) และการหมุนผิดปกติของลำไส้เล็ก มีการรายงานการกลายพันธุ์แบบลบที่เกี่ยวข้องกับยีน SLC39A9 ในผู้ป่วย 23 รายที่เป็นมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับระบบไหลเวียนโลหิต เช่นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดบีเซลล์และมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังบีเซลล์ (CLL) ^{[ 21 ] [ 22 ]} ยีนไคเมอริกเป็นผลมาจากการจำลองดีเอ็นเอ ที่ผิดพลาด และเกิดขึ้นเมื่อลำดับการเข้ารหัสสองลำดับขึ้นไปของโครโมโซมเดียวกันหรือต่างกันรวมกันเพื่อสร้างยีนใหม่เพียงยีนเดียว SLC39A9 สร้าง ผลิตภัณฑ์ ยีนไคเมอริกกับยีนที่เรียกว่า PLEKHD1 ซึ่งเข้ารหัสโปรตีนภายในเซลล์ที่พบในสมองส่วนซีรีเบลลัม การศึกษาที่ทำในซีแอตเทิล สหรัฐอเมริกา ได้ยืนยันการมีอยู่ของผลิตภัณฑ์โปรตีนฟิวชั่นของยีน SLC39A9-PLEKHD1 ในผู้ป่วยโรคจิตเภท 124 ราย และมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับพยาธิสรีรวิทยาของโรค^{[ 23 ] [ 24 ]}โปรตีนฟิวชั่นมีคุณสมบัติจากยีนต้นกำเนิดทั้งสอง และยังมีความสามารถในการโต้ตอบกับเส้นทางการส่งสัญญาณของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับไคเนส เช่นAktและErkซึ่งนำไปสู่การฟอสโฟรีเลชั่นที่เพิ่มขึ้นภายในสมองและส่งผลให้เกิดโรคจิตเภท^{[ 23 ] [ 24 ]} ยีน SLC39A9 ยังสร้างทรานสคริปต์ฟิวชั่นกับยีนอีกตัวหนึ่งที่เรียกว่าMAP3K9ซึ่งเข้ารหัสเอนไซม์ไคเนส MAP3 ยีนฟิวชั่น SLC39A9-MAP3K9 นี้มีการเกิดขึ้นซ้ำๆ ในมะเร็งเต้านมดังที่แสดงให้เห็นจากการศึกษาตัวอย่างมะเร็งเต้านมปฐมภูมิ 120 ตัวอย่างจากผู้หญิงชาวเกาหลีในปี 2015 ^{[ 25 ] [ 26 ]}

การศึกษาในปี 2014 ได้ชี้แจงบทบาทตัวกลางของ ZIP9 ในการก่อให้เกิดมะเร็งเต้านมและ มะเร็งต่อมลูกหมากในมนุษย์ เนื่องจากมันกระตุ้นให้ เกิด อะพอพโทซิสเมื่อมีเทสโทสเตอโรนในเซลล์มะเร็งเต้านมและมะเร็งต่อมลูกหมาก^{[ 8 ]}ซึ่งแตกต่างจากZIP1 , 2และ3 การแสดงออกของ mRNAของ ZIP9 เพิ่มขึ้นในเซลล์มะเร็งต่อมลูกหมากและมะเร็งเต้านมที่ได้จากการตรวจ ชิ้นเนื้อ ซึ่งอาจเป็นเพราะเซลล์ที่แบ่งตัวอย่างรวดเร็วต้องการสังกะสีมากขึ้น^{[ 8 ]}

การรักษาเซลล์กลิโอบลาสโตมาด้วยTPENแสดงให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของ ZIP9 ในเซลล์กลิโอบลาสโตมาช่วยเพิ่ม การเคลื่อนย้าย ของเซลล์มะเร็งสมองโดยมีอิทธิพลต่อP53และGSK-3ßรวมถึงเส้นทางการส่งสัญญาณ^ERKและ AKT ใน การฟอสโฟรีเลชันหลังจากการกระตุ้นตัวรับ B-cell [ ^{18 ] [ 27 ]}

เซลล์เบต้าของตับอ่อนต้องได้รับสังกะสีอย่างต่อเนื่องเพื่อให้ทำงานได้อย่างปกติและควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้^{[ 19 ]}เส้นทางการหลั่งอินซูลินในมนุษย์ขึ้นอยู่กับกิจกรรมของสังกะสีเป็นอย่างมาก^{[ 28 ]}เซลล์สูญเสียไอออนสังกะสีจำนวนมากในระหว่างการหลั่งอินซูลินและจำเป็นต้องได้รับสังกะสีมากขึ้น และการแสดงออกของ ZIP9 mRNAในกระบวนการนี้จะเพิ่มขึ้น^{[ 29 ]}ด้วยเหตุนี้ ZIP9 ซึ่งเกี่ยวข้องกับการนำสังกะสีเข้าสู่เซลล์ จึงอาจเป็นเป้าหมายสำหรับการศึกษาการรักษาในอนาคตเกี่ยวกับโรคเบาหวานประเภทที่ 2 ^{[ 29 ]}

• จีพีอาร์ซี6เอ
• ตัวขนส่งไอออน
• ตัวรับแอนโดรเจนในเยื่อหุ้มเซลล์
• โปรตีนขนส่งสังกะสี
• แอตแลนติกโครเกอร์
• จีพีซีอาร์