เซลล์แมลงแสดงออกถึง ปัจจัยการถอดรหัสซิงค์ฟิงเกอร์ ขนาดเต็มCubitus interruptus (Ci) ซึ่งสร้างคอมเพล็กซ์กับ โปรตีนคล้าย ไคเนซิน Costal-2 (Cos2) และอยู่ในไซโตพลาสซึมที่จับกับไมโครทูบูล ของเซลล์ (รูปที่ 2) คอมเพล็กซ์ SCFกำหนดเป้าหมายโปรตีน Ci ขนาด 155 kDa แบบเต็มความยาวสำหรับ การตัดแยกโดยอาศัย โปรตีโอโซมซึ่งสร้างชิ้นส่วนขนาด 75 kDa (CiR) CiR สะสมในเซลล์และแพร่กระจายเข้าไปในนิวเคลียสซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้ง ร่วม สำหรับยีนเป้าหมาย Hedgehog ( Hh ) ^{[ 8 ]}ขั้นตอนที่นำไปสู่การสลายโปรตีน Ci ได้แก่ การฟอสโฟรีเลชันของโปรตีน Ci โดยโปรตีนไคเนส หลายชนิด ได้แก่PKA , GSK3βและCK1 (รูปที่ 2) ^{[ 9 ]}โปรตีน Slimb ของ Drosophilaเป็นส่วนหนึ่งของคอมเพล็กซ์ SCFที่กำหนดเป้าหมายโปรตีนสำหรับการยูบิควิตินิเลชัน Slimb จับกับโปรตีน Ci ที่ถูกฟอสโฟรีเลต

ในกรณีที่ไม่มี Hh (รูปที่ 3) โปรตีนทรานส์เมมเบรนบนพื้นผิวเซลล์ที่เรียกว่าPatched (PTCH) จะทำหน้าที่ป้องกันการแสดงออกและกิจกรรมที่สูงของตัวรับที่ทอดผ่านเมมเบรน 7 ส่วน^{[ 10 ]}ที่เรียกว่าSmoothened (SMO) Patched มีลำดับที่คล้ายกับโปรตีนขนส่งเมมเบรนที่รู้จัก เมื่อมี Hh ภายนอกเซลล์ (รูปที่ 3) มันจะจับกับและยับยั้ง Patched ทำให้ Smoothened สะสมและยับยั้งการแตกตัวของโปรตีน Ci กระบวนการนี้น่าจะเกี่ยวข้องกับการโต้ตอบโดยตรงระหว่าง Smoothened และ Costal-2 และอาจเกี่ยวข้องกับการกักเก็บคอมเพล็กซ์ที่มีโปรตีน Ci ไว้ในไมโครโดเมนซึ่งขั้นตอนที่นำไปสู่การแตกตัวของโปรตีน Ci จะถูกขัดขวาง^{[ 8 ]}กลไกที่การจับกันระหว่าง Hh กับ Patched นำไปสู่ระดับ Smoothened ที่เพิ่มขึ้นนั้นยังไม่ชัดเจน (ขั้นตอนที่ 1 ในรูปที่ 3) หลังจากการจับกันระหว่าง Hh กับ Patched ระดับ Smoothened จะเพิ่มขึ้นอย่างมากเหนือระดับที่คงอยู่ในเซลล์เมื่อ Patched ไม่ได้จับกับ Hh ^{[ 11 ]}มีการเสนอแนะว่าการฟอสโฟรีเลชันของ Smoothened มีบทบาทในการควบคุมระดับ Smoothened ที่ขึ้นอยู่กับ Hh ^{[ 12 ]}

ในเซลล์ที่มี Patched ที่ถูกกระตุ้นโดย Hh (รูปที่ 3) โปรตีน Ci ที่สมบูรณ์จะสะสมอยู่ในไซโตพลาสซึมของเซลล์ และระดับของ CiR จะลดลง ทำให้เกิดการถอดรหัสของยีนบางชนิด เช่นdecapentaplegic (dpp ซึ่งเป็นสมาชิกของ ตระกูลปัจจัยการเจริญเติบโต BMP ) สำหรับยีนอื่นๆ ที่ถูกควบคุมโดย Hh การแสดงออกไม่เพียงแต่ต้องสูญเสีย CiR เท่านั้น แต่ยังต้องมีการทำงานเชิงบวกของ Ci ที่ไม่ถูกตัดเพื่อทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นการ ถอดรหัส ด้วย^{[ 9 ]}โดยปกติแล้ว Costal-2 มีความสำคัญในการยึดโปรตีน Ci ไว้ในไซโตพลาสซึม แต่การโต้ตอบของ Smoothened กับ Costal-2 ทำให้โปรตีน Ci ที่สมบูรณ์บางส่วนสามารถเข้าไปในนิวเคลียสได้ โปรตีน Fused ของ Drosophila (Fu ในรูปที่ 3) เป็นโปรตีนไคเนสที่จับกับ Costal-2 Fused สามารถยับยั้ง Suppressor of Fused (SUFU) ซึ่งในทางกลับกันจะโต้ตอบกับ Ci เพื่อควบคุมการถอดรหัสยีนในเซลล์บางชนิด^{[ 13 ]}

โปรตีน Hedgehog มีบทบาทในการพัฒนาส่วนต่างๆ ของร่างกายในระยะตัวอ่อนและการสร้างระยางค์ในระยะตัวเต็มวัย ในระหว่างการสร้างส่วนต่างๆ ของร่างกายใน ตัวอ่อน แมลงหวี่เซลล์กลุ่มหนึ่งที่สังเคราะห์ปัจจัยการถอดรหัสengrailedสามารถแสดงออกถึงโปรตีนส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ Hedgehog (สีเขียวในรูปที่ 4) ได้ด้วย Hedgehog ไม่สามารถเคลื่อนที่ไปไกลจากเซลล์ที่สร้างมันได้ ดังนั้นมันจึงกระตุ้นเฉพาะเซลล์กลุ่มเล็กๆ ที่อยู่ติดกับเซลล์ที่แสดงออก engrailed เท่านั้น เมื่อทำงานในลักษณะเฉพาะที่เช่นนี้ Hedgehog จึงทำหน้าที่เป็น ปัจจัย แบบพาราครีนเฉพาะเซลล์ที่อยู่ด้านใดด้านหนึ่งของเซลล์ที่แสดงออก engrailed เท่านั้นที่มีความสามารถในการตอบสนองต่อ Hedgehog หลังจากที่ Hh ทำปฏิกิริยากับโปรตีนตัวรับ Patched (สีน้ำเงินในรูปที่ 4)

เซลล์ที่มีตัวรับ Patched ที่ถูกกระตุ้นด้วย Hh จะสังเคราะห์ โปรตีน Wingless (สีแดงในรูปที่ 4) หาก ตัวอ่อน ของแมลงหวี่ถูกเปลี่ยนแปลงเพื่อให้ผลิต Hh ในทุกเซลล์ เซลล์ที่มีความสามารถทั้งหมดจะตอบสนองและสร้างแถบเซลล์ที่แสดง Wingless ที่กว้างขึ้นในแต่ละส่วน ยีน winglessมีบริเวณควบคุมการถอดรหัสต้นน้ำที่จับกับปัจจัยการถอดรหัส Ci ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับ Hh ส่งผลให้ การถอดรหัส wingless เพิ่มขึ้น (ปฏิสัมพันธ์ 2 ในรูปที่ 3) ในแถบเซลล์ที่อยู่ติดกับแถบเซลล์ที่ผลิต Hh ^{[ 14 ]}

โปรตีนวิงเลสทำหน้าที่เป็นสัญญาณภายนอกเซลล์และกำหนดรูปแบบแถวของเซลล์ที่อยู่ติดกันโดยการกระตุ้นตัวรับบนพื้นผิวเซลล์Frizzledวิงเลสออกฤทธิ์ต่อเซลล์ที่แสดงออก engrailed เพื่อทำให้แถบการแสดงออกของ engrailed มีเสถียรภาพ วิงเลสเป็นสมาชิกของ ตระกูล Wntของโปรตีนส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ การส่งสัญญาณแบบโต้ตอบกันระหว่าง Hedgehog และ Wingless ทำให้ขอบเขตระหว่างพาราเซกเมนต์มีเสถียรภาพ (รูปที่ 4 ด้านบน) ผลกระทบของวิงเลสและ Hedgehog ต่อแถบเซลล์อื่นๆ ในแต่ละเซกเมนต์สร้างรหัสตำแหน่งที่อธิบายลักษณะทางกายวิภาคที่แตกต่างกันตามแกนหน้า-หลังของเซกเมนต์^{[ 15 ]}

โปรตีน Wingless ถูกเรียกว่า "wingless" เนื่องจากลักษณะฟีโนไทป์ของแมลงวันกลายพันธุ์wingless บางตัว Wingless และ Hedgehog ทำงานร่วมกันในระหว่าง การเปลี่ยนแปลงรูปร่างเพื่อประสานการสร้างปีก Hedgehog ถูกแสดงออกในส่วนท้ายของแขนขาที่กำลังพัฒนาของ Drosophila Hedgehog ยังมีส่วนร่วมในการประสานการพัฒนาของตา สมอง อวัยวะสืบพันธุ์ ลำไส้ และหลอดลม การลดระดับการแสดงออกของ hedgehog มีส่วนเกี่ยวข้องกับการพัฒนาตาที่ลดลงในแอมฟิพอดGammarus minus ^{[ 16 ]}

โซนิค เฮดจ์ฮ็อก (SHH) เป็นลิแกนด์ที่ได้รับการศึกษามากที่สุดในเส้นทางของสัตว์มีกระดูกสันหลัง ความรู้ส่วนใหญ่เกี่ยวกับการส่งสัญญาณเฮดจ์ฮ็อกได้มาจากการศึกษา SHH มันถูกแปลเป็นสารตั้งต้นขนาดประมาณ 45 kDa และผ่าน กระบวนการ เร่งปฏิกิริยาด้วยตนเอง (กระบวนการ "1" ในรูปที่ 5) เพื่อสร้าง โดเมนส่งสัญญาณ N-terminal ขนาดประมาณ 20 kDa (เรียกว่า SHH-N) และ โดเมน C-terminal ขนาดประมาณ 25 kDa ที่ไม่มีบทบาทในการส่งสัญญาณที่รู้จัก ในระหว่างการแตกตัวโมเลกุลคอเลสเตอรอลจะถูกเพิ่มเข้าไปที่ ปลาย คาร์บอกซิลของโดเมน N-terminal ^{[ 18 ]}ซึ่งเกี่ยวข้องกับการขนส่ง การหลั่ง และการโต้ตอบกับตัวรับของลิแกนด์ SHH สามารถส่งสัญญาณ แบบ ออโตครีนส่งผลต่อเซลล์ที่มันถูกผลิตขึ้นการหลั่งและ การส่งสัญญาณเฮดจ์ฮ็อก แบบพาราครีน ที่ตามมา ต้องอาศัยการมีส่วนร่วมของโปรตีน Dispatched (DISP) (กระบวนการ "2" ในรูปที่ 5)

เมื่อ SHH ไปถึงเซลล์เป้าหมาย มันจะจับกับ ตัวรับ Patched-1 (PTCH1) (กระบวนการ "3" ในรูปที่ 5 โมเลกุลสีน้ำเงิน) ในกรณีที่ไม่มีลิแกนด์ PTCH1 จะยับยั้งSmoothened (SMO) ซึ่งเป็นโปรตีนปลายทางในเส้นทาง (กระบวนการ "4") มีการเสนอแนะว่า SMO ถูกควบคุมโดยโมเลกุลขนาดเล็ก ซึ่งตำแหน่งในเซลล์ของโมเลกุลนี้ถูกควบคุมโดย PTCH ^{[ 19 ]} PTCH1มีความคล้ายคลึงกับ โรค Niemann-Pickชนิด C1 ( NPC1 ) ซึ่งเป็นที่ทราบกันดีว่าขนส่ง โมเลกุล ที่ชอบไขมันข้ามเยื่อ หุ้มเซลล์ ^{[ 20 ]} PTCH1 มี โดเมนตรวจจับ สเตอรอล (SSD) ซึ่งแสดงให้เห็นว่ามีความสำคัญต่อการยับยั้งกิจกรรมของ SMO ^{[ 21 ]}ทฤษฎีปัจจุบันชี้ให้เห็นว่า PTCH ควบคุม SMO โดยการกำจัดออกซิสเตอรอลออกจาก SMO PTCH ทำหน้าที่เหมือนปั๊มสเตอรอลและกำจัดออกซิสเตอรอลที่สร้างขึ้นโดย7-ดีไฮโดรคอเลสเตอรอลรีดักเทส [ ^{22 ] เมื่อ}โปรตีน Hh จับกับหรือเกิดการกลายพันธุ์ใน SSD ของ PTCH ปั๊มจะถูกปิด ทำให้ออกซิสเตอรอลสะสมรอบ SMO

การสะสมของสเตอรอลนี้ทำให้ SMO สามารถทำงานได้หรือคงอยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์ได้นานขึ้น สมมติฐานนี้ได้รับการสนับสนุนจากการมีอยู่ของตัวกระตุ้นและตัวยับยั้ง โมเลกุลขนาดเล็กจำนวนหนึ่ง ของเส้นทางที่ออกฤทธิ์ต่อ SMO การจับของ SHH ช่วยลดการยับยั้งของ SMO ทำให้เกิดการกระตุ้นปัจจัยการถอดรหัส GLI (กระบวนการ "5"): ตัวกระตุ้นGli1และGli2และตัวยับยั้งGli3ลำดับของเหตุการณ์ระดับโมเลกุลที่เชื่อมโยง SMO กับ GLI ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ GLI ที่ถูกกระตุ้นจะสะสมอยู่ในนิวเคลียส (กระบวนการ "6") และควบคุมการถอดรหัสของยีนเป้าหมายของเฮดจ์ฮ็อก (กระบวนการ "7") PTCH1 เพิ่งได้รับการรายงานว่ายับยั้งการถอดรหัสของยีนเป้าหมายของเฮดจ์ฮ็อกผ่านกลไกที่ไม่ขึ้น^กับ Smoothened [ ^{23 ]}

นอกจาก PTCH1 แล้ว สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมยังมีตัวรับเฮดจ์ฮ็อกอีกตัวหนึ่งคือ PTCH2 ซึ่งมีลำดับที่เหมือนกับ PTCH1 ถึง 54% ^{[ 24 ]}เฮดจ์ฮ็อกของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมทั้งสามชนิดจับกับตัวรับทั้งสองด้วยความสัมพันธ์ ที่คล้ายคลึงกัน ดังนั้น PTCH1 และ PTCH2 จึงไม่สามารถแยกแยะระหว่างลิแกนด์ได้ อย่างไรก็ตาม พวกมันมีความแตกต่างกันในรูปแบบการแสดงออก PTCH2 ถูกแสดงออกในระดับที่สูงกว่ามากในอัณฑะและเป็นตัวกลางในการส่งสัญญาณเฮดจ์ฮ็อกทะเลทรายที่นั่น^{[ 24 ]}ดูเหมือนว่าจะมีบทบาทการส่งสัญญาณปลายทางที่แตกต่างจาก PTCH1 ในกรณีที่ไม่มี การจับ ลิแกนด์ PTCH2 จะมีความสามารถในการยับยั้งกิจกรรมของ SMO ลดลง^{[ 25 ]}นอกจากนี้การแสดงออกมากเกินไปของ PTCH2 ไม่สามารถแทนที่ PTCH1 ที่กลายพันธุ์ในมะเร็งเซลล์ฐานได้^{[ 26 ]}

ในสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลัง เช่นเดียวกับในแมลงหวี่การจับกันของ Hedgehog กับ PTCH นำไปสู่การนำเข้าสู่ภายในและการกักเก็บลิแกนด์^{[ 27 ]}ดังนั้นในร่างกายการผ่านของ Hedgehog เหนือสนามรับสัญญาณที่แสดงตัวรับจะนำไปสู่การลดทอนสัญญาณ ซึ่งเป็นผลที่เรียกว่าการต่อต้าน ที่ขึ้นอยู่กับลิแกนด์ (LDA) ในทางตรงกันข้ามกับแมลงหวี่ สัตว์มีกระดูกสันหลังมีการควบคุม Hedgehog อีกระดับหนึ่งผ่าน LDA ที่เกิดจากโปรตีนที่ทำปฏิกิริยากับ Hh (HHIP1) HHIP1 ยังกักเก็บลิแกนด์ของ Hedgehog แต่ต่างจาก PTCH ตรงที่ไม่มีผลต่อกิจกรรมของ SMO ^{[ 28 ]}

สมาชิกของตระกูลเฮดจ์ฮ็อกมีบทบาทสำคัญในกระบวนการพัฒนาที่หลากหลาย^{[ 15 ]}หนึ่งในตัวอย่างที่ได้รับการศึกษาอย่างดีที่สุดคือการทำงานของโซนิคเฮดจ์ฮ็อกในระหว่างการพัฒนาแขนขาของสัตว์มีกระดูกสันหลัง การทดลองแบบคลาสสิก^{[ 29 ]}ของ Saunders และ Gasseling ในปี 1968 ^{[ 30 ]}เกี่ยวกับการพัฒนาของหน่อแขนขาของลูกไก่เป็นพื้นฐานของ แนวคิด มอร์โฟเจนพวกเขาแสดงให้เห็นว่าเอกลักษณ์ของนิ้วในแขนขาของลูกไก่ถูกกำหนดโดย ปัจจัย ที่แพร่กระจายได้ซึ่งผลิตโดยโซนของกิจกรรมโพลาไรซ์ (ZPA) ซึ่งเป็นบริเวณเนื้อเยื่อขนาดเล็กที่ ขอบ ด้านหลังของแขนขา การพัฒนาของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมดูเหมือนจะปฏิบัติตามรูปแบบเดียวกัน ปัจจัยที่แพร่กระจายได้นี้ต่อมาได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นโซนิคเฮดจ์ฮ็อกอย่างไรก็ตาม วิธีที่ SHH กำหนดเอกลักษณ์ของนิ้วอย่างแม่นยำยังคงคลุมเครือจนกระทั่งเมื่อไม่นานมานี้ แบบจำลองปัจจุบันที่เสนอโดย Harfe et al. [ ^{31 ] ระบุว่าทั้งความเข้มข้นและระยะเวลาการสัมผัสกับ SHH จะเป็นตัวกำหนด ว่า}เนื้อเยื่อจะพัฒนาเป็นนิ้วใดในตัวอ่อนของหนู (รูปที่ 6)

นิ้วที่ 5, 4 และส่วนหนึ่งของนิ้วที่ 3 เกิดขึ้นโดยตรงจากเซลล์ที่แสดงออก SHH ในระหว่างการเจริญเติบโต ของตัวอ่อน ในเซลล์เหล่านี้ SHH ส่งสัญญาณ แบบ ออโตครีนและนิ้วเหล่านี้พัฒนาได้อย่างถูกต้องแม้ไม่มี DISP ซึ่งจำเป็นสำหรับการแพร่กระจายของลิแกนด์ออกสู่ภายนอกเซลล์ นิ้วเหล่านี้แตกต่างกันในระยะเวลาที่ SHH ยังคงแสดงออก นิ้วที่ 5 ซึ่งอยู่ด้านหลังสุดพัฒนามาจากเซลล์ที่แสดงออกลิแกนด์เป็นเวลานานที่สุด เซลล์นิ้วที่ 4 แสดงออก SHH ในระยะเวลาที่สั้นกว่า และเซลล์นิ้วที่ 3 สั้นกว่านั้นอีก นิ้วที่ 2 พัฒนามาจากเซลล์ที่สัมผัสกับ SHH ภายนอกเซลล์ในความเข้มข้นปานกลาง สุดท้าย การพัฒนานิ้วที่ 1 ไม่จำเป็นต้องใช้ SHH ในแง่หนึ่ง มันคือโปรแกรมเริ่มต้นของเซลล์หน่อแขนขา

การส่งสัญญาณ Hedgehog ยังคงมีความสำคัญในผู้ใหญ่Sonic hedgehogได้รับการพิสูจน์แล้วว่าส่งเสริมการแพร่กระจายของเซลล์ต้นกำเนิดในผู้ใหญ่จากเนื้อเยื่อต่างๆ รวมถึงเซลล์เม็ดเลือด ดั้งเดิม ^{[ 32 ]} เซลล์ต้นกำเนิด เต้านม^{[ 33 ]}และเซลล์ต้นกำเนิดประสาท^{[ 34 ]}การเปิดใช้งานเส้นทาง Hedgehog เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการเปลี่ยนผ่านของรูขุมขนจากระยะพักไปสู่ระยะการเจริญเติบโต^{[ 35 ]} ซึ่งล้มเหลวเนื่องจากพบความเป็นพิษในแบบจำลองสัตว์^{[ 36 ]}

การหยุดชะงักของการส่งสัญญาณเฮดจ์ฮ็อกในระหว่างการพัฒนาของตัวอ่อน ไม่ว่าจะเกิดจากการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายหรือการบริโภคสารก่อความพิการโดยมารดาที่ตั้งครรภ์ อาจนำไปสู่ความผิดปกติในการพัฒนาอย่างรุนแรงภาวะโฮโลโปรเซนเซ ฟาลี ซึ่งเป็นความล้มเหลวของโปรเซนเซฟาลอนของตัวอ่อนในการแบ่งตัวเพื่อสร้างซีกสมอง เกิดขึ้นด้วยความถี่ประมาณ 1 ใน 8,000 ของการเกิดมีชีวิต และประมาณ 1 ใน 200 ของการแท้งบุตรในมนุษย์ และมักเชื่อมโยงกับการกลายพันธุ์ในยีนที่เกี่ยวข้องกับเส้นทางเฮดจ์ฮ็อก รวมถึงSHHและPTCH ^{[ 37} ] ไซคลอเปีย ซึ่งเป็นความบกพร่องที่รุนแรงที่สุดอย่างหนึ่งของโฮโลโปรเซนเซฟาลีเกิดขึ้นหากสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่ตั้งครรภ์บริโภค^สาร ยับยั้งเส้นทาง ไซโคลพา มีน ^{[ 38 ]}

การกระตุ้นวิถีการ ส่ง สัญญาณเฮ ดจ์ฮ็อกมีความเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของมะเร็งในอวัยวะต่างๆ รวมถึงสมองปอดต่อมน้ำนม ต่อมลูกหมากและผิวหนังมะเร็งเซลล์ฐาน ซึ่ง เป็น มะเร็งชนิดที่พบได้บ่อยที่สุด มีความสัมพันธ์ใกล้ชิดกับการส่งสัญญาณเฮด จ์ฮ็อก การกลายพันธุ์ที่ทำให้สูญเสียการทำงานในยีนPatched และการกลายพันธุ์ที่กระตุ้นการทำงานในยีนSmoothenedได้ถูกระบุในผู้ป่วยที่เป็นโรคนี้^{[ 39 ]}การกระตุ้นวิถีการส่งสัญญาณที่ผิดปกติอาจนำไปสู่การพัฒนาของโรคผ่านการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ต้นกำเนิดผู้ใหญ่ไปเป็นเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งที่ก่อให้เกิดเนื้องอก นักวิจัยมะเร็งหวังว่าสารยับยั้งการส่งสัญญาณเฮดจ์ฮ็อกที่เฉพาะเจาะจงจะให้การรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับมะเร็งหลายชนิด^{[ 40 ]} ความเชื่อมโยงระหว่างวิถีการส่งสัญญาณเฮดจ์ฮ็อกกับการพัฒนาของมะเร็งนั้นซับซ้อนมาก อย่างไรก็ตาม เป็นที่ชัดเจนว่าการกระตุ้นการส่งสัญญาณเฮดจ์ฮ็อกที่ผิดปกติจะนำไปสู่การเจริญเติบโต การแพร่กระจาย และการรุกรานของเซลล์เนื้องอก^{[ 41 ]}นอกจากจะมีส่วนเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของมะเร็งแล้ว เส้นทางเฮดจ์ฮ็อกยังอาจส่งผลต่อโรคระบบทางเดินหายใจ ที่สำคัญ เช่นโรคปอด พังผืด ^{[ 42 ]}และโรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]}