ทางหลวงหมายเลข I-40 ในแคลิฟอร์เนียตัดผ่านพื้นที่ที่มีประชากรเบาบางทางตอนเหนือของ ภูมิภาค อินแลนด์เอ็มไพร์ของรัฐ ปลายด้านตะวันตกอยู่ที่เมืองบาร์สโตว์ รัฐแคลิฟอร์เนีย ทางหลวงสายนี้ รู้จักกันในชื่อ "ทางด่วนนีเดิลส์" (Needles Freeway) มุ่งหน้าไปทางตะวันออกจากบาร์สโตว์ ข้ามทะเลทรายโมฮาวีในเขตซานเบอร์ นาร์ดิโน ไป ยัง นีเดิลส์ก่อนที่จะข้ามแม่น้ำโคโลราโดเข้าสู่รัฐแอริโซนาทางตะวันตกเฉียงใต้ของเมืองคิงแมน I-40 มีระยะทาง155 ไมล์ (249 กิโลเมตร)ในแคลิฟอร์เนีย ป้ายบางป้ายแสดงเมืองควบคุมสำหรับ I-40 ที่มุ่งหน้าไปทางตะวันตกเป็นลอสแอน เจลิส ซึ่งผู้ขับขี่จะใช้ทางหลวงหมายเลขI-15 มุ่ง หน้าไปทางใต้จากจุดสิ้นสุดด้านตะวันตกในบาร์สโตว์ ทางหลวงสายนี้มีสี่เลนตลอดความยาวในรัฐ 

ป้ายในแคลิฟอร์เนียที่แสดงระยะทางไปยังวิลมิงตัน รัฐนอร์ทแคโรไลนาถูกขโมยไปหลายครั้ง^{[ 8 ]}

ทางหลวงหมายเลข I-40 มุ่งหน้าไปทางทิศตะวันตก สู่เมืองแฟลกสตาฟ

ทางแยกต่างระดับบนทางหลวงหมายเลข I-40 ในรัฐเท็กซัส ปี 2003

ทางหลวงหมายเลข I-40 ในใจกลางเมืองโอคลาโฮมาซิตี

สะพานเฮอร์นันโด เดอ โซโตซึ่งเป็นจุดที่ทางหลวงหมายเลข I-40 ข้ามแม่น้ำมิสซิสซิปปีเข้าสู่เมืองเมมฟิส

ทางหลวง หมายเลข I-40 ในแนชวิลล์

จุดเริ่มต้นของทางหลวงหมายเลข I-40 ฝั่งตะวันตก ใกล้กับเมืองวิลมิงตัน

ทางหลวงหมายเลข I-40 เป็นเส้นทางหลักไปยังขอบด้านใต้ของแกรนด์แคนยอนโดยมีทางออกไปยังอุทยานแห่งชาติแกรนด์แคนยอนในเมืองวิลเลียมส์และแฟลกสตาฟ ทางหลวงหมายเลข I-40 ครอบคลุม ระยะทาง 359 ไมล์ (578 กิโลเมตร)ในรัฐแอริโซนาจุดที่สูงที่สุดของทางหลวงหมายเลข I-40 อยู่ทางตะวันตกของทางออกที่ 190 ทางตะวันตกของเมืองแฟลกสตาฟ โดยถนนตัดผ่านบริเวณสันปันน้ำแอริโซนาที่สูงกว่า7,330 ฟุต (2,230 เมตร)ใกล้หลักกิโลเมตรที่ 190 ทางหลวงหมายเลข I-40 ยังผ่านเขตของชนเผ่านาวาโฮซึ่งเป็นเขตสงวนของชนพื้นเมืองอเมริกันที่ใหญ่ที่สุดในสหรัฐอเมริกา เช่นเดียวกับส่วนของรัฐแคลิฟอร์เนีย ทางหลวงสายนี้มีสี่เลนตลอดทั้งสายในรัฐแอริโซนา   

ทางหลวงหมายเลข I-40 ครอบคลุมระยะทาง 374 ไมล์ (602 กิโลเมตร)ในรัฐนิวเม็กซิโก เช่นเดียวกับรัฐอื่นๆ ทางหลวงสายนี้ขนานหรือตัดผ่านเส้นทาง Route 66 ที่สร้างขึ้นหลังปี 1937 ผ่านรัฐ เมืองสำคัญที่อยู่ตามแนว I-40 ได้แก่แกลลัป แกรนท์ส อัลบูเคอร์กีซานตาโรซาและทูคัมคารี I-40 ยังวิ่งผ่าน เขตสงวนของชนพื้นเมืองอเมริกันหลายแห่งในครึ่งตะวันตกของรัฐ จุดที่สูงที่สุดในรัฐคือ7,275 ฟุต (2,217 เมตร)ที่สันปันน้ำทวีป (แคมป์เบลล์พาส) ในนิวเม็กซิโกตะวันตก ระหว่างแกลลัปและแกรนท์ส จุดสุดท้ายที่ I-40 สูงเกิน7,000 ฟุต (2,100 เมตร)คือที่ต้นทางของหุบเขาติเฆรัส ทางตะวันออกของอัลบูเคอร์กี ที่ระดับความสูงประมาณ7,040 ฟุต (2,150 เมตร )    

แอริโซนา นิวเม็กซิโก เท็กซัส โอคลาโฮมา และอาร์คันซอ เป็น 5 รัฐที่ทางหลวงหมายเลข I-40 มีจำกัดความเร็วที่75 ไมล์ต่อชั่วโมง (121 กิโลเมตรต่อชั่วโมง)แทนที่จะเป็น70 ไมล์ต่อชั่วโมง (110 กิโลเมตรต่อชั่วโมง)เหมือนในแคลิฟอร์เนีย เทนเนสซี และนอร์ทแคโรไลนา^{[ 9 ] [ 10 ]}    

ในพื้นที่ทางตะวันตกของเท็กซัสแพนแฮนด์เดิลมีถนนฟาร์มหลายสายที่เชื่อมต่อโดยตรงกับทางหลวงระหว่างรัฐ เมืองใหญ่เพียงแห่งเดียวในเท็กซัสที่เชื่อมต่อกับทางหลวงหมายเลข I-40 โดยตรงคืออมาริลโลซึ่งเชื่อมต่อกับ ทางหลวงหมายเลข I-27ที่วิ่งลงใต้ไปยังลูบ็อกนอกจากนี้ I-40 ยังเชื่อมต่อกับ ทางหลวงหมายเลข US  287ที่วิ่งไปทางตะวันออกเฉียงใต้ไปยังดัลลัส-ฟอร์ตเวิร์ธ และ ทางหลวงหมายเลข US  87 /US  287 ที่วิ่งขึ้นเหนือไปยังดูมาส แล้วต่อไปยังโอคลาโฮมา ทางหลวงหมายเลข I-40 มีศูนย์บริการนักท่องเที่ยวเพียงแห่งเดียวในรัฐ ซึ่งตั้งอยู่ในอมาริลโล บริเวณทางออกสำหรับสนามบินนานาชาติริค ฮัสแบนด์ อมาริลโลให้บริการทั้งสองฝั่งของทางหลวงระหว่างรัฐ

ทางหลวงหมายเลข I-40 ตัดผ่านใจกลางรัฐโอคลาโฮมา ผ่านเมืองและชุมชนหลายแห่ง รวมถึงErick , Sayre , Elk City , Clinton , Weatherford , El Reno , Yukon , Oklahoma City , Del City , Midwest City , Shawnee , Okemah , Henryetta , Checotah , SallisawและRoland ทางหลวง หมายเลข I-40 มีระยะทาง331 ไมล์ (533 กิโลเมตร)ในรัฐโอคลาโฮมา 

ในย่านดาวน์ทาวน์ของโอคลาโฮมาซิตี ทางหลวงหมายเลข I-40 ถูกเปลี่ยนเส้นทาง ไปทางใต้ 1 ไมล์ (1.6 กิโลเมตร)จากแนวเส้นทางเดิม และสะพาน I-40 Crosstown Bridge เดิมถูกแทนที่ด้วยถนน 10 เลน (5 เลนในแต่ละทิศทาง) ส่วนแนวเส้นทาง I-40 เดิมจะถูกแทนที่ด้วยถนนในเมืองซึ่งปัจจุบันกำหนดให้เป็นถนนโอคลาโฮมาซิตี บูเลอวาร์ด 

ทางหลวงหมายเลข I-40 เข้าสู่ภาคตะวันตกตอนกลางของรัฐและวิ่งเป็นระยะทาง285 ไมล์ (459 กิโลเมตร)ในรัฐอาร์คันซอ เส้นทางผ่านเมืองแวนบูเรนซึ่งตัดกับทางหลวงหมายเลขI-540 / US 71 ที่มุ่งหน้าไปทางใต้ ไปยังเมืองฟอร์ตสมิธ^{[ 11 ]}เส้นทางยังคงมุ่งหน้าไปทางตะวันออกไปยังเมืองอัลมาเพื่อตัดกับ ทางหลวง หมายเลข I-49 ที่มุ่ง หน้าไปทางเหนือไปยัง เมืองเฟเยตต์ วิลล์ รัฐอาร์คันซอ ทางหลวง หมายเลข I-40 วิ่งผ่านเทือกเขาโอซาร์ก ให้บริการ เมืองโอซาร์กคลาร์กสวิ ลล์ รัสเซลวิลล์ มอร์ริลตันและคอนเวย์เส้นทางจะเลี้ยวไปทางใต้หลังจากคอนเวย์และเข้าสู่เมืองนอร์ทลิตเติลร็อกซึ่งมีทางแยกต่างระดับที่มีปริมาณการจราจรสูงกับ ทางหลวง หมายเลข I-430 , I-30 / US 65 / US 67 / US 167และI-440 [ ^{12 ] ทางหลวง}ระหว่างรัฐยังคงมุ่งหน้าไปทางตะวันออกผ่านเมืองโลโนกบริงค์ลีย์และเวสต์เมมฟิสทางฝั่งตะวันออก ทางหลวงหมายเลข I-40 ทับซ้อนกับทางหลวงหมายเลขI-55 ชั่วครู่ ในเวสต์เมมฟิสก่อนที่จะข้ามแม่น้ำมิสซิสซิปปีบนสะพานเฮอร์นันโด เดอ โซโตและเข้าสู่เมืองเมมฟิส รัฐเทนเนสซี^{[ 13 ]}     

รัฐเทนเนสซีมีช่วงทางหลวงหมายเลข I-40 ที่ยาวที่สุด โดยมีความยาว455 ไมล์ (732 กิโลเมตร)ทางหลวงสายนี้ตัดผ่านทั้งสามเขตการปกครองใหญ่ของรัฐเทนเนสซีและเมืองใหญ่ที่สุดสามเมือง ได้แก่เมมฟิสแนชวิลล์ และน็อกซ์วิลล์ นอกจากนี้ แจ็กสัน เลบานอนคุกวิลล์ครอสวิลล์และนิวพอร์ตก็เป็นเมืองสำคัญอื่นๆ ที่ทางหลวง I-40 ผ่าน ก่อนออกจากรัฐ ทางหลวง I-40 จะเข้าสู่ เทือกเขาเก รตสโมกี้ มุ่ง หน้าไปยังรัฐนอร์ทแคโรไลนา 

ส่วนของทางหลวงหมายเลข I-40 ที่วิ่งระหว่างเมมฟิสและแนชวิลล์มักถูกเรียกว่าทางหลวงดนตรี^{[ 14 ]}ในระหว่างการก่อสร้างใหม่ ทางหลวงหมายเลข I-40 ช่วงสั้นๆ ที่ผ่านใจกลางเมืองน็อกซ์วิลล์ใกล้กับจุดเชื่อมต่อMalfunction Junctionถูกปิดการจราจรอย่างสมบูรณ์ตั้งแต่ วันที่ 1 พฤษภาคม 2551 และไม่ได้เปิดอีกจนกระทั่งวัน ที่ 12 มิถุนายน 2552 โดยการจราจรทั้งหมดถูกเปลี่ยนเส้นทางไปยังI-640ซึ่งเป็นเส้นทางเลี่ยงเมืองทางเหนือ ส่วนที่ได้รับการออกแบบใหม่นี้มีเลนเพิ่มขึ้นในแต่ละทิศทาง มีการจราจรติดขัดน้อยลง และมีอุบัติเหตุน้อยลง^{[ 15 ] [ 16 ]}

ในรัฐนอร์ทแคโรไลนา ทางหลวงหมายเลข I-40 มีระยะทาง420 ไมล์ (680 กิโลเมตร)เริ่มต้นเข้าสู่รัฐด้วยเส้นทางภูเขาคดเคี้ยวผ่านเทือกเขาเกรตสโมกี้ซึ่งมักปิดให้บริการบ่อยครั้งเนื่องจากดินถล่มและปัญหาที่เกี่ยวข้องกับสภาพอากาศ เส้นทางเข้าสู่รัฐส่วนใหญ่เป็นแนวเหนือ-ใต้ ก่อนจะเปลี่ยนเป็นแนวตะวันออก-ตะวันตกมากขึ้นเมื่อรวมกับทางหลวงหมายเลขUS 74ที่ปลายด้านตะวันออกของทางด่วนเกรตสโมกี้เมาน์เทนส์ จากนั้นทางหลวงจะวิ่งผ่านเมืองแอชวิลล์ฮิคกอรีและสเตทส์วิลล์ก่อนจะถึง เขต พีดมอนต์ไทร แอด I-40 วิ่งผ่านเมืองวินสตัน-เซเลมและกรีนส์โบโรก่อนจะรวมกับ I-85 ที่ชานเมืองด้านตะวันออกของกรีนส์โบโร I-40 และ I-85 วิ่งคู่ขนานกัน ก่อนจะแยกออกจากกันที่ชานเมืองด้านตะวันตกของรีเสิร์ชไทรแองเกิลโดย I-85 มุ่งหน้าไปทางตะวันออกเฉียงเหนือเข้าสู่ใจกลางเมืองเดอร์แฮมขณะที่ I-40 มุ่งหน้าไปทางตะวันออกเฉียงใต้เข้าสู่เมืองราลี จากบริเวณรูปสามเหลี่ยมไปจนถึงจุดสิ้นสุดทางตะวันออกในเมืองวิลมิงตันเส้นทางนี้จะตัดผ่านในแนวเหนือ-ใต้เป็นส่วนใหญ่อีกครั้ง  

ป้ายบอกระยะทางมาตรฐานตั้งอยู่ใกล้จุดเริ่มต้นของทางหลวงหมายเลข I-40 ฝั่งตะวันตกในเมืองวิลมิงตัน ซึ่งระบุระยะทางไปยังเมืองบาร์สโตว์ รัฐแคลิฟอร์เนีย ไว้ที่2,554 ไมล์ (4,110 กิโลเมตร)ในปี 2552 NCDOT กล่าวว่าจะไม่เปลี่ยนป้ายดังกล่าวหลังจาก มีการ ขโมยบ่อยครั้ง^{[ 17 ]} 

ในช่วง ยุค อาณานิคมและการขยายตัวไปทางตะวันตก มีเส้นทางของ ชนพื้นเมืองอเมริกันหลายเส้นทางอยู่ในบริเวณใกล้เคียงกับทางหลวงระหว่างรัฐหมายเลข 40 ในปัจจุบัน ในปี ค.ศ. 1857 คณะสำรวจที่นำโดยร้อยโทเอ็ดเวิร์ด ฟิตซ์เจอรัลด์ บีลได้รับมอบหมายให้สร้างเส้นทางการค้าตามเส้นละติจูดที่ 35 องศาเหนือจากฟอร์ตสมิธ รัฐอาร์คันซอไปยังลอสแอนเจลิส รัฐแคลิฟอร์เนียเส้นทางนี้ซึ่งต่อมาเป็นที่รู้จักในชื่อถนนเกวียนของบีลถูกสร้างขึ้นโดยทีมงานประมาณ 100 คนและอูฐ 22 ตัว นำโดยบีล สร้างเสร็จในปี ค.ศ. 1859 และโดยทั่วไปถือว่าเป็นทางหลวงของรัฐบาลกลางสายแรกในภาคตะวันตกเฉียงใต้ของสหรัฐอเมริกา^{[ 18 ]}

ในช่วงต้นศตวรรษที่ 20 องค์กรเอกชนหลายแห่ง ได้สร้าง เส้นทางรถยนต์ขึ้นเพื่ออำนวยความสะดวกให้ผู้ขับขี่รถยนต์เดินทางระหว่างเมืองใหญ่ๆ หนึ่งในนั้นคือถนน National Old Trails Roadซึ่งทอดยาวไปตามส่วนตะวันตกของทางหลวงหมายเลข I-40 ในปัจจุบันไปยังเมืองอัลบูเคอร์คี และถนน Lee Highwayซึ่งทอดยาวไปตามส่วนตะวันออกของเส้นทางเป็นส่วนใหญ่^{[ 19 ]}เมื่อรัฐบาลของรัฐต่างๆ ได้จัดตั้งระบบทางหลวงหมายเลขของสหรัฐอเมริกา ขึ้น ในปี 1926 ทางหลวงที่สำคัญที่สุดสองสาย ได้แก่US  66และUS  70ได้ถูกกำหนดขึ้นภายในเส้นทาง I-40 ในปัจจุบัน^{[ 20 ]}

ทางหลวงหมายเลข 66 ของสหรัฐอเมริกา ซึ่งทอดยาวจากจุดสิ้นสุดทางตะวันตกไปยังเมืองโอคลาโฮมาซิตี กลายเป็นทางหลวงที่มีชื่อเสียงที่สุดในสหรัฐอเมริกา และได้รับการกล่าวถึงหลายครั้งในวัฒนธรรมสมัยนิยม^{[ 21 ]} ทางหลวงหมายเลข 70 ของสหรัฐอเมริกา ซึ่งทอดยาวไปตามส่วนที่เหลือของทางหลวงระหว่างรัฐ ก็เป็นหนึ่งในทางหลวงที่สำคัญที่สุดสำหรับนักเดินทางจากตะวันออก ^ไป ตะวันตก และถือเป็นส่วนหนึ่งของทางหลวง "บรอดเวย์แห่งอเมริกา" ระหว่างแคลิฟอร์เนียและนิวยอร์ก^{[ 22} ]

ทางหลวงข้ามทวีปสายตะวันออก-ตะวันตกเพื่อให้บริการภาคกลางตอนใต้ของสหรัฐอเมริกาได้รับการเสนอในแผนหลายฉบับตลอดช่วงทศวรรษ 1930 และ 1940 สำหรับสิ่งที่ต่อมากลายเป็นระบบทางหลวงระหว่างรัฐ [ ^{23 ] แนว}เส้นทางทั่วไปของทางหลวงที่กลายเป็น I-40 ได้ถูกรวมไว้ในแผนที่เผยแพร่เมื่อวันที่ 2 สิงหาคม 1947 โดยสำนักงานบริหารทางหลวงสาธารณะของหน่วยงานงานของรัฐบาลกลาง ที่ปัจจุบันเลิกกิจการไปแล้ว ^{[ 24 ]}ทางหลวงระหว่างรัฐได้รับการอนุมัติอย่างเป็นทางการระหว่างบาร์สโตว์และกรีนส์โบโรโดยพระราชบัญญัติทางหลวงที่ได้รับความช่วยเหลือจากรัฐบาลกลางปี ​​1956ซึ่งได้สร้างระบบทางหลวงระหว่างรัฐขึ้น การกำหนดหมายเลขได้รับการอนุมัติในภายหลังโดยสมาคมเจ้าหน้าที่ทางหลวงแห่งรัฐอเมริกา (AASHO) เมื่อวันที่ 14 สิงหาคม 1957 พร้อมกับระบบส่วนใหญ่^{[ 2 ]}

ในปี พ.ศ. 2490 กรมทางหลวงแคลิฟอร์เนีย ซึ่งเป็นหน่วยงานก่อนหน้ากรมการขนส่งแคลิฟอร์เนีย (Caltrans) ได้เสนอให้เปลี่ยนหมายเลขเส้นทางเป็นI-30แทน เนื่องจากมีทางหลวงสหรัฐ หมายเลข 40 อยู่แล้ว ในรัฐ เส้นทางนี้ถูกยกเลิกในรัฐในปี พ.ศ. 2507 ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการปรับปรุงระบบหมายเลขทางหลวงโดยรวมของแคลิฟอร์เนียครั้งใหญ่^{[ 25 ]}รัฐบาลของรัฐแคลิฟอร์เนียยังได้เสนอเส้นทางหลวงหมายเลข 58 (SR  58) ระหว่างบาร์สโตว์และเบเคอร์สฟิลด์เพื่อขยายเป็น I-40 ในปี พ.ศ. 2499 และ พ.ศ. 2511 แต่คำขอทั้งสองถูกปฏิเสธ^{[ 26 ]}

ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2506 ถึง พ.ศ. 2509 รัฐบาลสหรัฐฯ พิจารณาแผนงานซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของโครงการไถพรวน (Project Plowshare ) เพื่อใช้ระเบิดปรมาณูขุดทางสำหรับทางหลวงหมายเลข I-40 ผ่านรัฐแคลิฟอร์เนีย โครงการนี้ถูกยกเลิกส่วนใหญ่เนื่องจากต้นทุนในการพัฒนาวัตถุระเบิดและเนื่องจากไม่มี "ระเบิดสะอาด" ^{[ 27 ]}

The first sections of I-40 reused freeways that had been constructed prior to the Interstate Highway System or were under construction at the time of the authorization of the system. The first stretch in Tennessee reused a short freeway in Knoxville called the Magnolia Avenue Expressway, which was opened in two segments in 1952 and 1955. The first stretches in North Carolina were a short controlled-access section of US 421 in Winston-Salem, and from Kernersville, constructed between 1955 and 1958. By 1957, most states had begun construction on the first sections of I-40. The first construction project specifically for I-40 in 1958 was a section along the Pigeon River in Western North Carolina.^[28] The stretch between Memphis and Nashville, completed on July 24, 1966, was the first major stretch of interstate highway completed in Tennessee.^[29]

On June 30, 1972, the final stretch of I-40 entirely within Arkansas, located between Clarksville and Ozark was opened;^[30] the last section to open in the state was the Hernando de Soto Bridge, which opened on August 2, 1973.^[31][32] The last segment in California to be completed was a short stretch in Needles, opened on August 13, 1973.^[33][34] The last original planned stretch of the highway in Tennessee, located east of Knoxville, was partially opened on December 20, 1974,^[35] and fully opened on September 12, 1975.^[36] The last section of I-40 in Oklahoma, a 17-mile (27 km) stretch near Erick near the western end of the state, opened on June 2, 1975.^[37][38]

ในปี พ.ศ. 2514 คณะกรรมการทางหลวงแห่งรัฐนอร์ทแคโรไลนาได้อนุมัติแผนการขยายทางหลวงหมายเลข I-40 จากResearch Triangle ParkไปยังI-95ซึ่งเป็นระยะทาง41 ไมล์ (66 กิโลเมตร)ด้วยงบประมาณ 75 ล้านดอลลาร์ (เทียบเท่ากับ443.71ล้านดอลลาร์ในปี พ.ศ. 2567 ^{[ 39 ]} ) ทางหลวงส่วนใหญ่จะเป็นสี่เลน แม้ว่าอาจมีหกเลนใกล้กับเมืองราลีซึ่ง I-40 จะขยายเส้นทางBeltlineเส้นทางหลายเส้นทางกำลังได้รับการพิจารณา แต่ในขณะนั้น เส้นทางที่มีความเป็นไปได้มากที่สุดจะสิ้นสุดทางเหนือของเมืองสมิธฟิลด์ [ ^{40 ] เมื่อ}ส่วนสุดท้ายของ I-40 ที่เชื่อมต่อเมืองวิลมิงตันกับเมืองราลีได้รับการเปิดใช้งานเมื่อวันที่ 29 มิถุนายน พ.ศ. 2533 ชาร์ลส์ คูรัลต์ นักข่าวของ CBS กล่าวว่า:   

ด้วยระบบทางหลวงระหว่างรัฐ ทำให้สามารถเดินทางจากชายฝั่งหนึ่งไปยังอีกชายฝั่งหนึ่งได้โดยไม่ต้องเห็นอะไรเลย^{[ 41 ] [ 28 ]}

ในเมืองเมมฟิสเดิมทีทางหลวงหมายเลข I-40 มีแผนจะตัดผ่านสวนโอเวอร์ตันพาร์ค ซึ่งเป็น สวนสาธารณะ ขนาด 342 เอเคอร์ (138 เฮกตาร์) ของเมือง หลังจากมีการประกาศเส้นทางดังกล่าวต่อสาธารณะ กลุ่มนักกิจกรรมในชุมชนที่คัดค้านเส้นทางนี้ได้ก่อตั้งองค์กรชื่อCitizens to Preserve Overton Parkในปี 1957 และรวบรวมลายเซ็นสนับสนุนได้ 10,000 ลายเซ็น^{[ 42 ]}หลังจากที่รัฐมนตรีว่าการกระทรวงคมนาคมจอห์น โวลเป้อนุญาตให้รัฐเปิดประมูลการก่อสร้างทางหลวงระหว่างรัฐผ่านสวนสาธารณะในปี 1969 องค์กรดังกล่าวได้ยื่นฟ้องร้อง ซึ่งนำไปสู่ คำตัดสิน ครั้งสำคัญของศาลฎีกา ในคดี Citizens to Preserve Overton Park v. Volpeในปี 1971 ซึ่งตัดสินว่ากรมทางหลวงของรัฐไม่ได้สำรวจเส้นทางทางเลือกสำหรับทางหลวงระหว่างรัฐอย่างเพียงพอ^{[ 43 ]}กรณีนี้ถือเป็นการวางรากฐานกระบวนการสมัยใหม่ของการตรวจสอบทางตุลาการของโครงการโครงสร้างพื้นฐาน และในที่สุดก็ส่งผลให้รัฐเปลี่ยนเส้นทางของ I-40 ผ่านสวนสาธารณะไปยังส่วนหนึ่งของ I-240 ในปี 1981 ^{[ 42 ] [ 44 ]} 

ระหว่างเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2523 ถึงมีนาคม พ.ศ. 2525 ได้มีการดำเนินโครงการขนาดใหญ่บนทางหลวงหมายเลข I-40 ในเมืองน็อกซ์วิลล์ ซึ่งได้ขยายเส้นทาง ลดทางแยกต่างระดับหลายแห่ง เพิ่มถนนด้านข้าง และปรับปรุงทางแยกต่างระดับรูปใบไม้สี่แฉกที่มักเกิดการจราจรติดขัดกับทางหลวงหมายเลข I-75 ซึ่งได้รับฉายาว่า "ทางแยกต่างระดับที่ทำงานผิดปกติ" ให้เป็นทางแยกต่างระดับแบบสามระดับ^{[ 45 ] [ 46 ]}โครงการนี้ดำเนินการเป็นส่วนหนึ่งของโครงการปรับปรุงถนนขนาดใหญ่มูลค่า 250 ล้านดอลลาร์สหรัฐ (เทียบเท่ากับ686 ล้าน ดอลลาร์สหรัฐ ในปี พ.ศ. 2567 ^{[ 39 ]} ) ในพื้นที่น็อกซ์วิลล์ เพื่อเตรียมพร้อมสำหรับงานมหกรรมโลกปี พ.ศ. 2525 ^{[ 47 ] [ 48 ]} 

เดิมที ทางหลวงหมายเลข I-40 สร้างผ่านพื้นที่ซึ่งต่อมากลายเป็นใจกลางเมืองวินสตัน-เซเลมจนกระทั่งปลายปี 1992 หลังจากที่เส้นทางใหม่สร้างเสร็จในช่วงเวลานั้น ทางหลวงหมายเลข I-40 ก็ถูกย้ายไปอยู่บนทางหลวงสายใหม่ที่ผ่านพื้นที่ที่ยังไม่ได้รับการพัฒนามากนักทางตอนใต้ของใจกลางเมืองที่แออัด ทางหลวงสายเก่าจึงถูกกำหนดใหม่เป็น ทางหลวง ระหว่างรัฐหมายเลข 40 ธุรกิจ (I-40 Bus.) ทำให้เกิดเส้นทางธุรกิจที่เป็นทางด่วนตลอดทั้งสาย ซึ่งเป็นเรื่องที่หาได้ยากในบรรดาเส้นทางธุรกิจ หลังจากมีการปรับปรุงเส้นทางเก่าในบางส่วน เส้นทางธุรกิจนี้ก็ถูกเปลี่ยนชื่อเป็นSalem Parkwayและถูกกำหนดให้เป็นส่วนหนึ่ง ของทางหลวง หมายเลขUS  421

ทางแยก " บิ๊กไอ " ในอัลบูเคอร์คีระหว่าง I-40 และ I-25 ได้รับการปรับปรุงใหม่ระหว่างปี 2000 ถึง 2002 ในโครงการที่ยกเลิกทางลาดทางเข้าด้านซ้ายและเพิ่มเลน โครงการนี้ได้รับการยกย่องจากกระทรวงคมนาคมของสหรัฐอเมริกาและ FHWA สำหรับความเป็นเลิศในการออกแบบทางหลวงในเมืองในปี 2002 ^{[ 49 ]}

ทางด่วนOklahoma City Crosstown Expresswayถูกย้ายและแทนที่ด้วยแนวเส้นทางใหม่ที่กว้างขึ้นในสองช่วงระหว่างเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2545 และตุลาคม พ.ศ. 2555 แนวเส้นทางเดิมถูกแทนที่ด้วยOklahoma City Boulevardและทางสัญจรระดับพื้นดิน^{[ 50 ]}

ในเมืองเมมฟิส การยกเลิกช่วงโอเวอร์ตันพาร์คของทางหลวงหมายเลข I-240 ประกอบกับปริมาณการจราจรที่เพิ่มขึ้นและอันตรายด้านความปลอดภัย ทำให้ทางแยกทั้งสองแห่งกับทางหลวงหมายเลข I-240 ไม่สามารถรับมือกับรูปแบบการจราจรที่ไม่คาดคิดได้อย่างมีประสิทธิภาพ จึงจำเป็นต้องมีการสร้างใหม่ ซึ่งดำเนินการในสามขั้นตอนระหว่างเดือนมกราคม พ.ศ. 2544 ถึงธันวาคม พ.ศ. 2559 ^{[ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]}

โครงการสองเฟสมูลค่า 203.7 ล้านดอลลาร์สหรัฐฯ ที่มีชื่อว่า "SmartFix 40" ส่งผลให้มีการปิดถนน I-40 ช่วงสั้นๆ ผ่านเมืองน็อกซ์วิลล์ทั้งหมดระหว่างวันที่ 1 พฤษภาคม 2551 ถึง 12 มิถุนายน 2552 ^{[ 55 ]}การดำเนินการนี้มีจุดประสงค์เพื่อเร่งระยะเวลาการก่อสร้าง และในช่วงเวลานั้น การจราจรที่ผ่านไปมาจำเป็นต้องใช้ถนนI-640แทน^{[ 56 ]}ทั้งสองเฟสของโครงการได้รับรางวัล America's Transportation Award จาก AASHTO ในปี 2551 และ 2553 ตามลำดับ^{[ 57 ] [ 58 ]}

ดินถล่มเป็นเรื่องปกติในบริเวณหุบเขาแม่น้ำพิเจนตามแนวชายแดนรัฐเทนเนสซีและนอร์ทแคโรไลนา ที่นี่ ถนนถูกตัดเข้าไปในเนินเขาชันหลายแห่ง อุบัติเหตุบนถนนที่คดเคี้ยวก็เกิดขึ้นบ่อย โดยเฉพาะอย่างยิ่งในช่วงสภาพอากาศเลวร้าย เมื่อวันที่ 25 ตุลาคม 2552 ทางหลวงหมายเลข I-40 ถูกปิดที่ชายแดนรัฐนอร์ทแคโรไลนาและเทนเนสซีเนื่องจากดินถล่มที่หลักกิโลเมตรที่ 2.6 ทางตะวันออกของเส้นแบ่งเขตแดนรัฐเทนเนสซี การจราจรทั้งหมดถูกเบี่ยงไปใช้ทางหลวงหมายเลข I-26 และ I-81 และการจราจรที่ไม่บรรทุกหนักใช้ทางหลวงหมายเลข US  25 และ US  70 ^{[ 59 ]}ถนนเปิดให้บริการอีกครั้งในวันที่ 25 เมษายน 2553 โดยยังมีข้อจำกัดบางประการสำหรับการจราจรที่มุ่งหน้าไปทางทิศตะวันตก^{[ 60 ]}

เมื่อวันที่ 23 ธันวาคม พ.ศ. 2531 รถบรรทุกน้ำมันที่บรรทุกโพรเพนเหลวพลิคว่ำบนทางลาดที่ทางแยกต่างระดับระหว่าง I-40 และ I-240ใน ย่าน มิดทาวน์ของเมืองเมมฟิส ทำให้เกิดรูเล็กๆ ที่ด้านหน้าของถัง^{[ 61 ] [ 62 ]}ก๊าซที่รั่วไหลออกมาได้ลุกไหม้เป็นลูกไฟขนาดใหญ่ และถังถูกผลักไปไกล125 หลา (114 เมตร)จากจุดที่เกิดอุบัติเหตุไปตกใส่ตึกอพาร์ตเมนต์สองชั้นที่อยู่ใกล้เคียง^{[ 63 ]}เหตุการณ์ดังกล่าวทำให้ผู้ขับขี่รถยนต์เสียชีวิต 6 ราย และผู้ที่อาศัยอยู่ในอาคารใกล้เคียงอีก 3 ราย และเป็นแรงผลักดันให้มีการสร้างทางแยกต่างระดับขึ้นใหม่ในที่สุด^{[ 64 ] [ 54 ]} 

เหตุการณ์ภัยพิบัติสะพาน I-40เกิดขึ้นเมื่อ วันที่ 26 พฤษภาคม 2545 เมื่อเรือบรรทุกสินค้าชนเข้ากับฐานรากของสะพานใกล้กับเมืองเวบเบอร์ส ฟอลส์ รัฐโอคลาโฮมาทำให้ ส่วนหนึ่งของสะพาน I-40 ยาว 580 ฟุต (180 เมตร)พังถลลงสู่แม่น้ำอาร์คันซอรถยนต์และรถบรรทุกขนาดใหญ่ตกลงไปในน้ำ ส่งผลให้มีผู้เสียชีวิต 14 คน  

 เมื่อวันที่ 11 พฤษภาคม 2021 สะพาน Hernando de Sotoซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของทางหลวง I-40 ข้ามแม่น้ำมิสซิสซิปปีถูกปิดลง เนื่องจากผู้ตรวจสอบพบรอยแตกบนคานยึด^{[ 65 ]}การตรวจสอบในภายหลังพบว่ารอยแตกดังกล่าวมีอยู่ตั้งแต่เดือนพฤษภาคม 2019 เป็นอย่างน้อย และมีรายงานในภายหลังว่ารอยแตกดังกล่าวน่าจะมีอยู่ตั้งแต่เดือนสิงหาคม 2016 ^{[ 66 ] [ 67 ]}สัญญาฉุกเฉินเพื่อซ่อมแซมคานได้รับการอนุมัติหกวันหลังจากการปิดสะพาน^{[ 68 ] [ 69 ]}และสะพานเปิดให้บริการอีกครั้งในวันที่ 31 กรกฎาคม 2021 สำหรับการจราจรขาไปทางทิศตะวันออก^{[ 70 ]}และสำหรับการจราจรขาไปทางทิศตะวันตกในวันที่ 2 สิงหาคม 2021 ^{[ 71 ]}

ทางหลวงได้รับความเสียหายอย่างหนักในช่วงพายุเฮอริเคนเฮเลนในเดือนกันยายน พ.ศ. 2567 โดยถนนถูกปิดในหลายจุดทั่วทางตะวันตกของรัฐนอร์ทแคโรไลนาเนื่องจากดินถล่ม^{[ 72 ]}ความเสียหายที่ร้ายแรงที่สุดเกิดขึ้นใกล้กับชายแดนรัฐนอร์ทแคโรไลนากับรัฐเทนเนสซี ซึ่งทางหลวงส่วนใหญ่ถูกพัดลงไปในแม่น้ำพิเจนหลังจากดินถล่ม ส่งผลให้ทางหลวงถูกปิดอย่างไม่มีกำหนดทั้งสองทิศทาง^{[ 73 ] [ 74 ]}เมื่อวันที่ 5 พฤศจิกายน มีการประกาศว่าทางหลวงอาจเปิดให้บริการอีกครั้งได้เร็วที่สุดในช่วงต้นปี พ.ศ. 2568 ^{[ 75 ]}

•  ธุรกิจริมทางหลวง หมายเลข 40 ในแคลิฟอร์เนีย: เข็มเจาะ
• เส้นทางธุรกิจบน ทางหลวง Interstate  40 ในรัฐแอริโซนา: ทางแยกไปยังวินสโลว์ , เส้นทางวนรอบผ่านวินสโลว์ , แฟลกสตาฟ , วิลเลียมส์ , แอชฟอร์ก , เซลิกแมนและคิงแมน
• ธุรกิจ ริมทางหลวงหมายเลข 40 ในรัฐนิวเม็กซิโก: ทูคัมคารี , ซานตาโรซา , อัลบูเคอร์กี , แกรนท์ส , เมาท์เทย์เลอร์ และแกลลัป
• ธุรกิจ ริมทางหลวงหมายเลข 40 ในรัฐเท็กซัส: แชมร็อก , แมคลีน , กรูม , อมาริลโล , เวกา , เอเดรียนและเกลนริโอ รัฐเท็กซัส
• ธุรกิจ ริมทางหลวง Interstate  40 ในโอคลาโฮมา: ซัลลิซอว์ , เฮนรีเอตตา , เอล เรโน , เวเธอร์ฟอร์ด , คลินตัน , เอลก์ ซิตี้ , เซย์เรและเอริค รัฐโอคลาโฮมา
• เส้นทางธุรกิจ บนทางหลวงระหว่างรัฐหมายเลข 40 ในรัฐนอร์ทแคโรไลนา: เดิมอยู่ในเมืองวินสตัน-เซเลมและกรีนส์โบโรปัจจุบันคือถนนเซเลมพาร์คเวย์ ; เมืองราลีปัจจุบันคือทางหลวงระหว่างรัฐหมายเลข 440