มอลที1
โครงสร้างที่มีอยู่ พีดีบี การค้นหาออร์โธล็อก: PDBe RCSB รายชื่อรหัส PDB 2G7R , 3BFO , 3K0W , 3UO8 , 3UOA , 3V4O , 3V55 , 4I1P , 4I1R
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่น	MALT1 , IMD12, MLT, MLT1, PCASP1, MALT1 พาราแคสเปส
รหัสภายนอก	โอมิม : 604860 ; เอ็มจีไอ : 2445027 ; โฮโมโลยีน : 4938 ; GeneCards : MALT1 ; OMA : MALT1 - ออโธล็อก
ตำแหน่งของยีน ( มนุษย์ ) คริส. โครโมโซม 18 (มนุษย์) [ 1 ] วงดนตรี 18q21.32 เริ่ม 58,671,465 bp [ 1 ] จบ 58,754,477 bp [ 1 ]
ตำแหน่งของยีน ( เมาส์ ) คริส. โครโมโซม 18 (เมาส์) [ 2 ] วงดนตรี 18|18 E1 เริ่ม 65,564,009 bp [ 2 ] จบ 65,612,138 bp [ 2 ]
รูปแบบการแสดงออกของ RNA บีจี มนุษย์ เมาส์ (ออร์โธล็อก) สูงสุดที่แสดงใน เนื้อเยื่อบุผิวของลำไส้ใหญ่ ต่อมทอนซิล อัณฑะ เอ็นร้อยหวาย โมโนไซต์ ต่อมเพศ ต่อมน้ำเหลือง เซลล์เยื่อบุช่องปาก ภาคผนวก เซลล์สโตรมัลของเยื่อบุโพรงมดลูก สูงสุดที่แสดงใน ม้าม ต่อมน้ำเหลืองในช่องท้อง เม็ดเลือดขาวชนิดแกรนูโลไซต์ หางของตัวอ่อน เลือด เนื้อเยื่อไขมันใต้ผิวหนัง ปุ่มอวัยวะเพศ ชั้นประสาทของเรตินา ผนังกั้นระหว่างโพรงหัวใจ กล้ามเนื้อต้นขา ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม ไบโอ GPS ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม
ออนโทโลยีของยีน หน้าที่ระดับโมเลกุล กิจกรรมตัวแปลงสัญญาณ กิจกรรมยูบิควิติน-โปรตีนทรานสเฟอเรส การจับโปรตีเอส การรวมตัวกันเองของโปรตีน กิจกรรมของเอนไซม์เปปติเดส การจับโปรตีน กิจกรรมกระตุ้นไคเนส กิจกรรมเอนโดเปปติเดสชนิดซิสเทอีน กิจกรรมไฮโดรเลส การจับโปรตีนที่เหมือนกัน ส่วนประกอบของเซลล์ ไซโตพลาซึม เยื่อหุ้มพลาสมา นิวคลีโอลัส บริเวณไซโตพลาซึมรอบนิวเคลียส นิวเคลียส ศูนย์กลางเส้นใย ไซโตซอล คอมเพล็กซ์ CBM กระบวนการทางชีวภาพ การควบคุมกระบวนการอะพอพโทซิส การตอบสนองด้านการป้องกัน การควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณของตัวรับทีเซลล์ การควบคุมเชิงลบของกระบวนการอะพอพโทซิส วิถีการส่งสัญญาณตัวรับเลคตินชนิดซีที่กระตุ้น การกระตุ้นการทำงานของเอนไซม์ไคเนสที่เหนี่ยวนำให้เกิด NF-kappaB การสลายโปรตีน วิถีการส่งสัญญาณของตัวรับ Fc-epsilon การเพิ่มจำนวนของเซลล์ T การกระตุ้นเซลล์บี การตอบสนองต่อเชื้อรา การควบคุมเชิงบวกของการกระตุ้นเซลล์ T การควบคุมเชิงบวกของการผลิตอินเตอร์ลิวคิน-2 การรวมตัวเป็นโอลิโกเมอร์ของโปรตีนคอมเพล็กซ์ การควบคุมเชิงบวกของการผลิตไซโตไคน์ของเซลล์ T การควบคุมเชิงบวกของสัญญาณ I-kappaB kinase/NF-kappaB การส่งออกนิวเคลียร์ การแยกแยะเซลล์ B-1 การตอบสนองต่อโมเลกุลที่มีต้นกำเนิดจากแบคทีเรีย การควบคุมเชิงบวกของการยูบิควิตินไนเซชันของโปรตีน เส้นทางการส่งสัญญาณของตัวรับทีเซลล์ การยูบิควิตินไนเซชันของโปรตีน การตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด การควบคุมเชิงบวกของกิจกรรมปัจจัยถอดรหัส NF-kappaB แหล่งที่มา: Amigo / QuickGO
ออร์โธล็อก สายพันธุ์ มนุษย์ หนู เอนเทรซ 10892 240354 วงดนตรี ENSG00000172175 ENSMUSG00000032688 ยูนิโปรท Q9UDY8 คิว2ทีบีเอ3 RefSeq (mRNA) NM_006785 NM_173844 NM_172833 NM_001365019 RefSeq (โปรตีน) NP_006776 NP_776216 NP_766421 NP_001351948 สถานที่ตั้ง (UCSC) Chr 18: 58.67 – 58.75 Mb Chr 18: 65.56 – 65.61 Mb การค้นหาใน PubMed [ 3 ] [ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ ดู/แก้ไขเมาส์

โปรตีนทรานสโลเคชันของเนื้อเยื่อน้ำเหลืองที่เกี่ยวข้องกับเยื่อเมือก 1เป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนMALT1 [ ^{5 ] [ 6 ] [ 7 ] มัน}คือพาราแคสเปสของ มนุษย์

การกำจัด ยีน พาราแคสเปสในหนูและการศึกษาทางชีวเคมีแสดงให้เห็นว่าพาราแคสเปสเป็นโปรตีนที่สำคัญต่อการกระตุ้นเซลล์ T และ B ลิมโฟไซต์มีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นปัจจัยการถอดรหัสNF-κBในการผลิตอินเตอร์ลิวคิน-2 (IL-2) และในการเพิ่มจำนวนเซลล์ T และ B ลิมโฟไซต์^{[ 8 ] [ 9 ]}มีการอธิบายตัวแปรการถอดรหัสแบบสไปลซ์ทางเลือกสองแบบที่เข้ารหัสไอโซฟอร์มที่แตกต่างกันสำหรับยีนนี้^{[ 10 ]}

นอกจากนี้ บทบาทของพาราแคสเปสยังแสดงให้เห็นในการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดที่ควบคุมโดยตัวรับไซโมซาน Dectin-1 ในแมคโครฟาจและเซลล์เดนไดรต์และในการตอบสนองต่อการกระตุ้นของ ตัวรับ ที่เชื่อมโยงกับโปรตีน G บางชนิด ^{[ 11 ]}

การวิเคราะห์ลำดับแสดงให้เห็นว่าพาราแคสเปสมี โดเมนแห่งความตาย ที่ปลายด้าน N-terminusโดเมนคล้ายอิมมูโนโกลบูลินสองโดเมนตรงกลางที่เกี่ยวข้องกับการจับกับโปรตีน B-cell lymphoma 10 (Bcl10) และโดเมนคล้ายแคสเปส โดเมนแห่งความตายและโดเมนคล้ายอิมมูโนโกลบูลินมีส่วนร่วมในการจับกับBCL10การกระตุ้นการส่งสัญญาณ NF-κB และกิจกรรมของโปรตีเอสของ MALT1 เกิดขึ้นเมื่อ BCL10/MALT1 ถูกดึงดูดไปยังโปรตีนในกลุ่มCARD-CC ที่ถูกกระตุ้น ( CARD9 , -10 , -11หรือ-14 ) ในคอมเพล็กซ์การส่งสัญญาณที่เรียกว่าCBM (CARD-CC/BCL10/MALT1)

มีการแสดงให้เห็นว่าพาราแคสเปส มีฤทธิ์ในการย่อย โปรตีนผ่านโดเมนคล้ายแคสเปสในลิมโฟไซต์ T โดยซิสเทอีน 464 และฮิสติดีน 414 มีความสำคัญต่อฤทธิ์นี้ เช่นเดียวกับเมตาแคสเปส พาราแคสเปสจะตัดสารตั้งต้นหลังจาก กรดอะมิโนอาร์ จินีนปัจจุบันมีการอธิบายสารตั้งต้นของพาราแคสเปสหลายชนิดแล้ว (ดูด้านล่าง) Bcl10ถูกตัดหลังจากอาร์จินีน 228 ซึ่งจะกำจัดกรดอะมิโนห้าตัวสุดท้ายที่ปลายC-terminusและมีความสำคัญต่อการยึดเกาะของเซลล์ T กับไฟโบรเนคตินแต่ไม่สำคัญต่อ การกระตุ้น NF-κBและ การผลิต IL -2 อย่างไรก็ตาม การใช้สารยับยั้งแบบเปปไทด์ (z-VRPR-fmk) ของฤทธิ์การย่อยโปรตีนของพาราแคสเปส แสดงให้เห็นว่าฤทธิ์นี้จำเป็นต่อการกระตุ้น NF-κB และการผลิต IL-2 อย่างต่อเนื่อง ซึ่งบ่งชี้ว่าพาราแคสเปสอาจมีสารตั้งต้นอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้น NF-κB ที่เกิดจากเซลล์ T ^{[ 12 ]} A20ซึ่งเป็นดีอุบิควิทิเนส ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าถูกตัดโดยพาราแคสเปสในมนุษย์และในหนู อย่างไรก็ตาม เซลล์ที่แสดง A20 กลายพันธุ์ที่ไม่สามารถถูกตัดได้ยังคงสามารถกระตุ้น NF-κB ได้ แต่เซลล์ที่แสดงผลิตภัณฑ์การตัด A20 ที่ปลาย C หรือปลาย N จะกระตุ้น NF-κB ได้มากกว่าเซลล์ที่แสดง A20 ชนิดปกติ ซึ่งบ่งชี้ว่าการตัด A20 นำไปสู่การไม่ทำงานของมัน เนื่องจาก A20 ได้รับการอธิบายว่าเป็นตัวยับยั้ง NF-κB สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการตัด A20 ที่เกิดจากพาราแคสเปสในลิมโฟไซต์ Tมีความจำเป็นสำหรับการกระตุ้น NF-κB ที่เหมาะสม^{[ 13 ]}

โดยการกำหนดเป้าหมายไปที่กิจกรรมการย่อยโปรตีนของพาราแคสเปส อาจเป็นไปได้ที่จะพัฒนายาใหม่ที่มีประโยชน์ในการรักษาโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลือง บางชนิด หรือโรค ภูมิต้านตนเอง บางชนิด

MALT1 ได้รับการแสดงให้เห็นว่า^{โต้ตอบ}กับ BCL10 [ 14 ^{] TRAF6}และ SQSTM1 / p62

MALT1 (PCASP1) เป็นส่วนหนึ่งของ ตระกูล พาราแคสเปสและแสดงฤทธิ์ในการย่อยโปรตีน เนื่องจากสารตั้งต้นหลายชนิดเกี่ยวข้องกับการควบคุมการตอบสนองต่อการอักเสบ ฤทธิ์การย่อยโปรตีนของ MALT1 จึงกลายเป็นเป้าหมายการรักษาที่น่าสนใจ ปัจจุบันสารตั้งต้นของเอนไซม์ย่อยโปรตีนที่รู้จัก ได้แก่ (เรียงตามลำดับการค้นพบ):

โดยเฉพาะอย่างยิ่งจาก การรวมตัวของยีน IAP2 -MALT1 ที่ก่อให้เกิดมะเร็ง:

• นิก^{[ 28 ]}
• LIMA1 ^{[ 29 ]}

เนื่องจากกิจกรรมของโปรตีเอส MALT1 เป็นเป้าหมายการรักษาที่มีศักยภาพ จึงได้มีการดำเนินการคัดกรองที่แตกต่างกันหลายวิธี ซึ่งส่งผลให้ได้สารยับยั้งโปรตีเอสประเภทต่างๆ^{[ 30 ]}มีการแข่งขันกันอย่างดุเดือดระหว่างบริษัทเภสัชกรรมหลายแห่งและกลุ่มวิจัยอิสระในการพัฒนายาเพื่อต่อต้านกิจกรรมของโปรตีเอส MALT1 ^{[ 31 ]}

• สารยับยั้งตำแหน่งออกฤทธิ์ที่ใช้เปปไทด์เป็นพื้นฐาน : อธิบายครั้งแรกด้วยสารยับยั้ง เมตาแคสเปส VRPR-fmk ^{[ 12 ]}คนอื่นๆ ได้พัฒนาสารยับยั้งเปปไทด์โดยอิงจากลำดับเปปไทด์ที่เหมาะสมที่สุด (LVSR) หรือการดัดแปลงทางเคมีเพิ่มเติม ปัจจุบัน Janssen Pharmaceuticaกำลังดำเนินการทดลองทางคลินิกกับสารยับยั้งประเภทนี้^{[ 32 ]}
• พบว่า สารประกอบ ฟีนอไทอะซีนเช่นเมพาซีนและคลอร์โปรมาซีน (ซึ่งใช้ในการรักษาทางคลินิกสำหรับภาวะทางระบบประสาท/จิตใจ) เป็นสารยับยั้ง แบบอัลโลสเตอริกของกิจกรรมโปรตีเอส MALT1 ^{[ 33 ] [ 34 ]}
• ไบเพอริดีนเช่นเดียวกับฟีโนไทอะซีน ทำหน้าที่เป็นสารยับยั้งโปรตีเอส MALT1 และแสดงผลลัพธ์ที่น่าสนใจในการต่อต้านมะเร็งตับอ่อน^{[ 35 ]}
• แนวทางการสร้างแบบจำลองโมเลกุลนำไปสู่การพัฒนาสารยับยั้งตำแหน่งออกฤทธิ์โมเลกุลขนาดเล็ก MI-2 ^{[ 36 ]}
• อะนาล็อกของβ-Lapachoneได้รับการระบุว่าเป็นสารยับยั้งโปรตีเอส MALT1 ^{[ 37 ]}
• สารยับยั้งโปรตีเอส MALT1 แบบอัลโลสเตอริก ควินอลีนและไทอะโซโลไพริดีนได้รับการพิสูจน์แล้วว่าได้ผลในแบบจำลองโรคในหนู^{[ 38 ]}
• เมตาโบไลต์รอง (ออกเซพิโนโครเมโนน) จากเชื้อราDictyosporiumแสดงฤทธิ์ยับยั้งโปรตีเอส MALT1 ^{[ 39 ]}
• Novartisกำลังพัฒนาสารยับยั้งโปรตีเอส MALT1 อนุพันธ์ไพราโซโลไพริมิดีน^{[ 40 ] [ 41 ]}
• VIBกำลังพัฒนาสารยับยั้งโปรตีเอส MALT1 โดยร่วมมือกับศูนย์ออกแบบและค้นพบยา (CD3) ซึ่งเป็นบริษัทสปินออฟที่ตั้งอยู่ในเมืองลูเวน^{[ 42 ] [ 43 ]}
• AstraZenecaกำลังพัฒนาสารยับยั้งโปรตีเอส MALT1 ^{[ 42 ] [ 44 ]}
• LupinและAbbVieกำลังพัฒนาสารยับยั้งโปรตีเอส MALT1 ^{[ 45 ]}
• Chordia therapeutics กำลังเข้าสู่การทดลองทางคลินิกด้วยสารยับยั้งโปรตีเอส MALT1 ในปี 2020 ^{[ 46 ]}
• ใน "ช่วงเปิดเผยครั้งแรก" ในการประชุมACS ปี 2024 Schrödingerประกาศการค้นพบสารยับยั้ง SGR-1505 ของพวกเขา^{[ 47 ] [ 48 ]}

• ปารากาสเปส

• Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: Q9UDY8 (Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1) at the PDBe-KB.