มิวซินชนิดสั้น S1
มิวซินชนิดสั้น S1หรือที่เรียกว่ามิวซินเยื่อบุผิวแบบหลายรูปแบบ ( PEM ) หรือแอนติเจนเยื่อหุ้มเซลล์เยื่อบุผิว ( EMA ) เป็นมิวซินที่เข้ารหัสโดยยีนMUC1 ในมนุษย์[ 3 ]มิวซินชนิดสั้น S1 เป็นไกลโคโปรตีน ที่มี การเติมหมู่ไกลโคซิลแบบ O-linkedอย่างกว้างขวางในโดเมนภายนอกเซลล์ มิวซินเรียงตัวอยู่บนพื้นผิวส่วนปลายของเซลล์เยื่อบุผิวในปอด กระเพาะอาหาร ลำไส้ ดวงตา และอวัยวะอื่นๆ อีกหลายแห่ง[ 4 ]มิวซินช่วยปกป้องร่างกายจากการติดเชื้อโดยการจับกับ โอลิโกแซ็กคาไร ด์ ในโดเมนภายนอก เซลล์ของเชื้อโรคป้องกันไม่ให้เชื้อโรคเข้าถึงพื้นผิวเซลล์[ 5 ]การแสดงออกมากเกินไปของ MUC1 มักเกี่ยวข้องกับมะเร็งลำไส้ใหญ่ มะเร็งเต้านม มะเร็งรังไข่ มะเร็งปอด และมะเร็งตับอ่อน[ 6 ]จอยซ์ เทย์เลอร์-ปาปาดิมิทริโอได้ระบุและกำหนดลักษณะของแอนติเจนในระหว่างการทำงานของเธอกับเนื้องอกเต้านมและรังไข่
โครงสร้าง
MUC1 เป็นสมาชิกของตระกูลมิวซินและเข้ารหัสโปรตีนฟอสโฟริเลตที่ ยึดติดกับเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งมีไกลโคซิเลชัน MUC1 มีมวลโปรตีนหลัก 120-225 kDa ซึ่งเพิ่มขึ้นเป็น 250-500 kDa เมื่อมีการเติมไกลโคซิเลชัน มันยื่นออกไปนอกพื้นผิวของเซลล์ 200-500 นาโนเมตร[ 7 ]
โปรตีนนี้ยึดติดกับพื้นผิวส่วนปลายของเยื่อบุผิว จำนวนมาก ด้วยโดเมนทรานส์เมมเบรน นอกเหนือจากโดเมนทรานส์เมมเบรนแล้ว ยังมีโดเมน SEA ที่มีไซต์การตัดเพื่อปลดปล่อยโดเมนภายนอกเซลล์ขนาดใหญ่ การปลดปล่อยมิวซินนั้นดำเนินการโดยเอนไซม์เชดเดส [ 8 ] โดเมน ภายนอกเซลล์ประกอบด้วยโดเมน VNTR (variable number tandem repeat) ที่มีกรดอะมิโน 20 ตัวโดยจำนวนการทำซ้ำจะแตกต่างกันไปตั้งแต่ 20 ถึง 120 ในแต่ละบุคคล การทำซ้ำเหล่านี้อุดมไปด้วยกรดอะมิโนซีรีน ทรีโอนีน และโพรลีน ซึ่งช่วยให้เกิดการโอ-ไกลโคซิเลชันจำนวนมาก[ 7 ]
มีการรายงานตัวแปรการถอดรหัสแบบสลับกันหลายตัวที่เข้ารหัสไอโซฟอร์มที่แตกต่างกันของยีนนี้ แต่มีเพียงบางส่วนเท่านั้นที่ได้รับการระบุลักษณะความยาวเต็ม[ 9 ]
MUC1 ถูกตัดในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมออกเป็นสองส่วน คือส่วนหางไซโตพลาสมิกซึ่งรวมถึงโดเมนทรานส์เมมเบรนและโดเมนนอกเซลล์ โดเมนเหล่านี้เชื่อมต่อกันอย่างแน่นหนาในลักษณะที่ไม่ใช่พันธะโควาเลนต์[ 10 ]การเชื่อมต่อที่แน่นหนาและไม่ใช่พันธะโควาเลนต์นี้ไม่ถูกทำลายโดยการบำบัดด้วยยูเรีย ค่า pH ต่ำ เกลือสูง หรือการต้ม การบำบัดด้วยโซเดียมโดเดซิลซัลเฟตจะกระตุ้นให้หน่วยย่อยแยกตัวออกจาก กัน [ 11 ]ส่วนหางไซโตพลาสมิกของ MUC1 มีความยาว 72 กรดอะมิโนและมีตำแหน่งฟอสโฟรีเลชันหลายตำแหน่ง[ 12 ]
การทำงาน
โปรตีนทำหน้าที่ป้องกันโดยการจับกับเชื้อโรค[ 13 ]และยังทำหน้าที่ส่งสัญญาณเซลล์อีกด้วย[ 12 ]
การแสดงออกมากเกินไป การแปลตำแหน่งภายในเซลล์ที่ผิดปกติ และการเปลี่ยนแปลงในการไกลโคซิเลชันของโปรตีนนี้มีความเกี่ยวข้องกับมะเร็งเช่นแอนติเจนเนื้องอกCanAg เป็นไกลโคฟอร์มใหม่ของ MUC1 [ 14 ] ในนิวเคลียสของเซลล์ โปรตีน MUC1 ควบคุมกิจกรรมของคอมเพล็กซ์ปัจจัยการถอดรหัสที่มีบทบาทที่ได้รับการบันทึกไว้ในการเปลี่ยนแปลงภูมิคุ้มกันของโฮสต์ที่เกิดจากเนื้องอก[ 15 ]
ปฏิสัมพันธ์
มีการค้นพบว่า MUC1 มีปฏิสัมพันธ์กับ:
บทบาทในโรคมะเร็ง
ความสามารถของยาเคมีบำบัดในการเข้าถึงเซลล์มะเร็งถูกยับยั้งโดยการไกลโคซิเลชันจำนวนมากในโดเมนภายนอกเซลล์ของ MUC1 การไกลโคซิเลชันสร้าง บริเวณ ที่ชอบน้ำ สูง ซึ่งป้องกันไม่ให้ ยาเคมีบำบัด ที่ไม่ชอบน้ำผ่านเข้าไปได้ ทำให้ยาไม่สามารถเข้าถึงเป้าหมายซึ่งโดยปกติจะอยู่ภายในเซลล์ ในทำนองเดียวกัน มีการแสดงให้เห็นว่าการไกลโคซิเลชันสามารถจับกับปัจจัยการเจริญเติบโตได้ ทำให้เซลล์มะเร็งที่ผลิต MUC1 จำนวนมากสามารถรวมปัจจัยการเจริญเติบโตไว้ใกล้กับตัวรับทำให้กิจกรรมของตัวรับเพิ่มขึ้นและส่งเสริมการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง นอกจากนี้ MUC1 ยังป้องกันการโต้ตอบของเซลล์ภูมิคุ้มกันกับตัวรับบนพื้นผิวเซลล์มะเร็งผ่านการกีดขวางทางกายภาพซึ่งยับยั้งการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอก[ 4 ]
ป้องกันการตายของเซลล์
หางไซโตพลาสมิกของ MUC1 ได้รับการแสดงให้เห็นว่าจับกับp53ปฏิสัมพันธ์นี้เพิ่มขึ้นจากความเครียดทางพันธุกรรม พบว่า MUC1 และ p53 เกี่ยวข้องกับองค์ประกอบการตอบสนองของ p53 ของ โปรโมเตอร์ยีน p21 ซึ่งส่งผลให้ p21 ทำงานและทำให้เกิดการหยุดวงจรเซลล์ การเชื่อมโยงของ MUC1 กับ p53 ในมะเร็งส่งผลให้เกิดการยับยั้ง อะพอพโทซิสที่เกิดจาก p53 และส่งเสริมการหยุดวงจรเซลล์ที่เกิดจาก p53 [ 20 ]
การแสดงออกของ MUC1 มากเกินไปในไฟโบรบลาสต์ ทำให้การฟอสโฟรีเลชันของ Aktเพิ่มขึ้นการฟอสโฟรีเลชันของ Akt ส่งผลให้เกิด การฟอสโฟรีเลชันของ โปรโมเตอร์การตายที่เกี่ยวข้องกับ Bcl-2 ซึ่งส่งผลให้โปรโมเตอร์การตายที่เกี่ยวข้องกับ Bcl-2 แยกตัวออกจาก Bcl- 2และBcl-xLการกระตุ้นแสดงให้เห็นว่าขึ้นอยู่กับการกระตุ้นต้นน้ำของPI3Kนอกจากนี้ ยังแสดงให้เห็นว่า MUC1 เพิ่มการแสดงออกของ Bcl-xL การแสดงออกของ MUC1 มากเกินไปในมะเร็ง การมีอยู่ของ Bcl-2 และ Bcl-xL ที่เป็นอิสระจะป้องกันการปล่อยไซโตโครมซีจากไมโทคอนเดรีย จึงป้องกันการเกิดอะพอพโทซิส[ 21 ]หางไซโตพลาสมิกของ MUC1 ถูกส่งไปยังไมโทคอนเดรียผ่านการโต้ตอบกับhsp90การโต้ตอบนี้ถูกเหนี่ยวนำผ่านการฟอสโฟรีเลชันของหางไซโตพลาสมิกของ MUC1 โดยSrc (ยีน ) Src ถูกกระตุ้นโดยลิแกนด์Neuregulin ในกลุ่มตัวรับ EGF จากนั้นหางไซโตพลาสมิกจะถูกสอดเข้าไปในเยื่อหุ้มชั้นนอกของไมโทคอนเดรีย การแปลตำแหน่งของ MUC1 ไปยังไมโทคอนเดรียจะป้องกันการกระตุ้นกลไกอะพอพโทซิส[ 22 ]
ส่งเสริมการรุกรานของเนื้องอก
พบว่า หางไซโตพลาสมิกของ MUC1 มีปฏิสัมพันธ์กับเบต้า-แคเทนินมีการระบุโมทีฟ SXXXXXSSL ใน MUC1 ซึ่งได้รับการอนุรักษ์ไว้ร่วมกับพันธมิตรการจับเบต้า-แคเทนินอื่นๆ ปฏิสัมพันธ์นี้แสดงให้เห็นว่าขึ้นอยู่กับการยึดเกาะของเซลล์[ 23 ]การศึกษาแสดงให้เห็นว่า MUC1 ถูกฟอสโฟรีเลตบนโมทีฟ YEKV การฟอสโฟรีเลตของไซต์นี้ได้รับการพิสูจน์โดยLYNผ่านการไกล่เกลี่ยของ อินเตอร์ลิวคิ น7 [ 24 ] Src ผ่านการไกล่เกลี่ยของ EGFR [ 25 ] [ 26 ]และPRKCD [ 27 ]ปฏิสัมพันธ์นี้ถูกต่อต้านโดยการย่อยสลายของเบต้า-แคเทนินโดยGSK3B MUC1 บล็อกการย่อยสลายของเบต้า-แคเทนินโดย GSK3B ที่ขึ้นอยู่กับการฟอสโฟรีเลต[ 28 ] [ 29 ] ผล ที่ได้คือการแสดงออกของ MUC1 ที่เพิ่มขึ้นในมะเร็งจะเพิ่มเบต้า-แคเทนินที่เสถียรขึ้น สิ่งนี้ส่งเสริมการแสดงออกของวิเมนตินและCDH2โปรตีนเหล่านี้เกี่ยวข้องกับฟีโนไทป์เมเซนไคมอล ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการเคลื่อนที่และการบุกรุกที่เพิ่มขึ้น ในเซลล์มะเร็ง การแสดงออกของ MUC1 ที่เพิ่มขึ้นจะส่งเสริมการบุกรุกของเซลล์มะเร็งผ่านเบต้า-แคทเทนิน ส่งผลให้เกิดการเริ่มต้นของการเปลี่ยนผ่านจากเยื่อบุผิวเป็นเมเซนไคมอลซึ่งส่งเสริมการก่อตัวของการแพร่กระจาย[ 30 ] [ 31 ]
การใช้งานเพื่อการวินิจฉัย
การตรวจเลือด: แอนติเจนมะเร็ง (CA) 27.29 และ 15-3
CA 27.29 ( หรือ BR 27.29) และ CA 15-3 เป็นตัววัดอีพิโทป ที่แตกต่างกัน ของโปรตีนแอนติเจนที่เป็นผลิตภัณฑ์ของยีน MUC1 ที่พบในมะเร็งเต้านม CA 27.29 มีความไวและความจำเพาะสูงกว่า CA 15-3 และพบว่ามีระดับสูงขึ้นในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะเริ่มต้น 30% และในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะลุกลาม 60-70%
ระดับ CA 27.29 ที่สูงกว่า 100 U/mL และระดับ CA 15-3 ที่สูงกว่า 25 U/mL นั้นพบได้ยากในภาวะที่ไม่ร้ายแรง และบ่งชี้ถึงความเสี่ยงของโรคมะเร็ง
อิมมูโนฮิสโตเคมี
การใช้อิมมูโนฮิสโตเคมี สามารถระบุ MUC1 ได้ใน เยื่อบุผิวที่หลั่งสารหลากหลายชนิดและ เทียบเท่ากับ เนื้องอก : [ 32 ]
- เป็นตัวบ่งชี้ของมะเร็งหลายชนิด (ดูด้านล่าง) [ 32 ]
- ในมะเร็งไมโครพาพิลลารีของเต้านมและกระเพาะปัสสาวะ MUC1 จะย้อมพื้นผิวที่หันเข้าหาสโตรมาของกลุ่มเซลล์ของหน่วยไมโครพาพิลลารี[ 32 ]
- สามารถแยกแยะมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดแอนาพลาสติกเซลล์ขนาดใหญ่แบบ ทั่วร่างกาย (MUC1 เป็นบวก) ออกจากมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดแอนาพลาสติกเซลล์ขนาดใหญ่ที่ผิวหนัง (โดยปกติ MUC1 เป็นลบ) ได้[ 32 ]
- แม้ว่าแอนติบอดีอื่นๆ เช่นไซโตเคราตินจะถูกใช้บ่อยกว่าในการระบุการสะสมของ มะเร็ง ที่แพร่ กระจาย แต่ EMA สามารถใช้เพื่อแยกแยะเมโสเธลิโอมาซึ่งจำกัดอยู่ที่เยื่อหุ้มเซลล์และไมโควิลลี ที่เกี่ยวข้อง ออก จากอะเดโนคาร์ซิโนมาซึ่งแพร่กระจายไปทั่วไซโตพลาสซึม[ 33 ]
|
|
ในฐานะเป้าหมายของยาบำบัด
การใช้ MUC1 กำลังทดสอบวัคซีนต่อต้านมะเร็งเม็ดเลือดชนิดหนึ่งที่เรียกว่าmultiple myelomaเทคโนโลยีนี้สามารถนำไปใช้กับมะเร็งที่รู้จักทั้งหมดได้ถึง 90 เปอร์เซ็นต์ในทางทฤษฎี รวมถึงมะเร็งต่อมลูกหมากและมะเร็งเต้านม เนื้องอกแข็งและเนื้องอกที่ไม่ใช่แข็ง วิธีนี้จะกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันโดยการฝึกเซลล์ Tให้ค้นหาและทำลายเซลล์ที่แสดงโมเลกุล (หรือเครื่องหมาย) เฉพาะของ MUC1 MUC1 พบได้ในเซลล์เยื่อบุผิวเกือบทั้งหมด แต่มีการแสดงออกมากเกินไปในเซลล์มะเร็ง และไกลแคนที่เกี่ยวข้องจะสั้นกว่าไกลแคนของ MUC1 ที่ไม่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก[ 34 ]
เนื่องจาก MUC1 มีการแสดงออกมากเกินไป (และมีการไกลโคซิเลชันที่แตกต่างกัน) ในมะเร็งหลายชนิด จึงได้มีการศึกษา MUC1 เป็นเป้าหมายของยา เช่นวัคซีน MUC1 ONT-10 ซึ่งมีการศึกษาทางคลินิกในระยะที่ 1 [ 35 ]
ดูเพิ่มเติม
อ่านเพิ่มเติม
- Peterson JA, Scallan CD, Ceriani RL, Hamosh M (2002). "ลักษณะโครงสร้างและหน้าที่ของไกลโคโปรตีนหลักสามชนิดในเยื่อหุ้มไขมันของน้ำนมแม่" ส่วนประกอบทางชีวภาพของน้ำนมแม่ความก้าวหน้าทางการแพทย์และชีววิทยาเชิงทดลอง เล่มที่501 หน้า179–187 doi : 10.1007/978-1-4615-1371-1_23 ISBN 978-1-4613-5521-2. PMID 11787681 .
- Hu XF, Yang E, Li J, Xing PX (2006). "หางไซโตพลาสมิกของ MUC1: เป้าหมายการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับมะเร็งรังไข่" Expert Rev Anticancer Ther . 6 (8): 1261– 71. doi : 10.1586/14737140.6.8.1261 . PMID 16925492 . S2CID 36159399 .
- Leroy X, Buisine MP, Leteurtre E และ คณะ (2550) "[MUC1 (EMA): โมเลกุลสำคัญของการก่อมะเร็ง?]" แอนนาเลส เดอ ปาโทโลจี . 26 (4): 257– 66. ดอย : 10.1016/S0242-6498(06)70718-0 . PMID 17128152 .
- Li Y, Cozzi PJ (2007). "MUC1 เป็นเป้าหมายการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับการรักษามะเร็งต่อมลูกหมาก" Current Cancer Drug Targets . 7 (3): 259– 71. doi : 10.2174/156800907780618338 . PMID 17504123 .
- Mahanta S, Fessler SP, Park J, Bamdad C (เมษายน 2551). "ชิ้นส่วนขั้นต่ำของ MUC1 เป็นตัวกลางในการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง" . PLOS ONE . 3 (4) e2054. Bibcode : 2008PLoSO...3.2054M . doi : 10.1371/journal.pone.0002054 . PMC 2329594 . PMID 18446242 .
- Hikita ST, Kosik KS, Clegg DO, Bamdad C (ตุลาคม 2551). "MUC1* เป็นตัวกลางในการเจริญเติบโตของเซลล์ต้นกำเนิดที่มีศักยภาพหลายอย่างของมนุษย์" PLOS ONE . 3 (10) e3312. Bibcode : 2008PLoSO...3.3312H . doi : 10.1371/journal.pone.0003312 . PMC 2553196 . PMID 18833326 .
- Fessler SP, Wotkowicz MT, Mahanta S, Bamdad C (2009). "MUC1* เป็นตัวกำหนดความต้านทานต่อทราสตูซูแมบ (เฮอร์เซปติน) ในเซลล์มะเร็งเต้านม" Breast Cancer Res Treat . 118 (1): 113– 24. doi : 10.1007/s10549-009-0412-3 . PMID 19415485 . S2CID 25176184 .
- Zhan XX, Zhao B, Diao C, Cao Y, Cheng RC (2015) "การแสดงออกของ MUC1 และ CD176 (แอนติเจนของ Thomsen-Friedenreich) ในมะเร็งต่อมไทรอยด์ papillary" เอ็นโดแคร์ ปทุม . 26 (1): 21– 6. ดอย : 10.1007/ s12022-015-9356-9 PMID25614211 . S2CID 37471701 .
ลิงก์ภายนอก
- MUC1+โปรตีน+มนุษย์ ที่ หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
บทความนี้ได้นำข้อความจากหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกาด้านการแพทย์ มา ใช้ ซึ่งเป็นข้อมูลสาธารณะ