NF-κB มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการตอบสนองของเซลล์ เนื่องจากจัดอยู่ในกลุ่มปัจจัยการถอดรหัสหลักที่ "ออกฤทธิ์เร็ว" กล่าวคือ ปัจจัยการถอดรหัสที่มีอยู่ในเซลล์ในสถานะที่ไม่ทำงาน และไม่จำเป็นต้องมีการสังเคราะห์โปรตีนใหม่เพื่อให้ทำงานได้ (สมาชิกอื่นๆ ในกลุ่มนี้ ได้แก่ ปัจจัยการถอดรหัส เช่นc-Jun , STATsและตัวรับฮอร์โมนนิวเคลียร์ ) ซึ่งทำให้ NF-κB เป็นผู้ตอบสนองแรกต่อสิ่งกระตุ้นที่เป็นอันตรายต่อเซลล์ สารกระตุ้นการทำงานของ NF-κB ที่ทราบกันดีนั้นมีความหลากหลายมาก ได้แก่ สารออกซิเจนที่ว่องไว ( ROS ), ปัจจัยเนื้องอกเนโครซิสอัลฟา ( TNFα ), อินเตอร์ลิวคิน 1-เบตา ( IL-1β ), ไลโปโพลีแซคคาไรด์จากแบคทีเรีย ( LPS ), ไอโซ โปรเทอเรนอล , โคเคน , เอนโดเทลิน-1และรังสีไอออนไนซ์^{[ 26 ]}

การยับยั้ง NF-κB ของ ความเป็นพิษต่อเซลล์ ของปัจจัยเนื้องอกเนโครซิส (อะพอพโทซิส) เกิดจากการเหนี่ยวนำเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระและการยับยั้งc-Jun N-terminal kinases (JNKs) อย่างต่อเนื่อง ^{[ 27 ]}

ตัวกระตุ้นตัวรับของ NF-κB ( RANK ) ซึ่งเป็น TNFRชนิดหนึ่งเป็นตัวกระตุ้นหลักของ NF-κB ออสทีโอโปรเทเจอริน (OPG) ซึ่งเป็นโฮโมล็อกตัวรับลวง สำหรับลิแกนด์ RANK ( RANKL ) ยับยั้ง RANK โดยการจับกับ RANKL ดังนั้น ออสทีโอโปรเทเจอรินจึงมีส่วนเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดในการควบคุมการกระตุ้น NF-κB ^{[ 28 ]}

ผลิตภัณฑ์จากแบคทีเรียหลายชนิดและการกระตุ้น ตัวรับบนพื้นผิวเซลล์ที่หลากหลายนำไปสู่การกระตุ้น NF-κB และการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนอย่างรวดเร็ว^{[ 2 ]}การระบุตัวรับ Toll-like (TLRs) ว่าเป็นโมเลกุลการจดจำรูปแบบเฉพาะและการค้นพบว่าการกระตุ้น TLRs นำไปสู่การกระตุ้น NF-κB ช่วยให้เราเข้าใจมากขึ้นว่าเชื้อโรคต่าง ๆ กระตุ้น NF-κB ได้อย่างไร ตัวอย่างเช่น การศึกษาได้ระบุ TLR4 ว่าเป็นตัวรับสำหรับส่วนประกอบ LPS ของแบคทีเรียแกรมลบ [ ^{29 ] TLRs}เป็นตัวควบคุมหลักของการตอบสนองภูมิคุ้มกันทั้งแบบดั้งเดิมและแบบปรับตัว^{[ 30 ]}

แตกต่างจาก RelA, RelB และ c-Rel หน่วยย่อย NF-κB p50 และ p52 ไม่มี โดเมน การกระตุ้นการถอดรหัสในครึ่งปลาย C ของพวกมัน อย่างไรก็ตาม สมาชิก NF-κB p50 และ p52 มีบทบาทสำคัญในการปรับความจำเพาะของฟังก์ชัน NF-κB แม้ว่าโฮโมไดเมอร์ของ p50 และ p52 โดยทั่วไปจะเป็นตัวยับยั้งการถอดรหัสของไซต์ κB แต่ทั้ง p50 และ p52 ก็มีส่วนร่วมในการกระตุ้นการถอดรหัสของยีนเป้าหมายโดยการสร้างเฮเทโรไดเมอร์กับ RelA, RelB หรือ c-Rel ^{[ 31 ]} นอกจากนี้ โฮโมไดเมอร์ของ p50 และ p52 ยังจับกับโปรตีนนิวเคลียร์Bcl-3และคอมเพล็กซ์ดังกล่าวสามารถทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นการถอดรหัสได้^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}

ในเซลล์ที่ไม่ได้รับการกระตุ้น ไดเมอร์ NF-κB จะถูกกักเก็บไว้ในไซโตพลาสซึมโดยกลุ่มของสารยับยั้งที่เรียกว่า IκB (Inhibitor of κB) ซึ่งเป็นโปรตีนที่มีลำดับที่เรียกว่าankyrin repeat หลายชุด ด้วยคุณสมบัติของโดเมน ankyrin repeat โปรตีน IκB จะปิดบังสัญญาณระบุตำแหน่งนิวเคลียส (NLS) ของโปรตีน NF-κB และทำให้โปรตีนเหล่านั้นถูกกักเก็บไว้ในสถานะที่ไม่ทำงานในไซโตพลาสซึม^{[ 35 ]}

IκBเป็นกลุ่มโปรตีนที่เกี่ยวข้องซึ่งมีโดเมนควบคุมที่ปลาย N ตามด้วยแอนคิรินซ้ำหกครั้งขึ้นไป และโดเมน PESTใกล้กับปลาย C แม้ว่าตระกูล IκB จะประกอบด้วยIκBα , IκBβ , IκBεและBcl-3แต่โปรตีน IκB ที่ได้รับการศึกษามากที่สุดและสำคัญที่สุดคือ IκBα เนื่องจากมีแอนคิรินซ้ำในครึ่งปลาย C ของ p105 และ p100 จึงทำหน้าที่เป็นโปรตีน IκB ด้วยเช่นกัน ครึ่งปลาย C ของ p100 ซึ่งมักเรียกว่า IκBδ ยังทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งอีกด้วย^{[ 36 ] [ 37 ]} การสลายตัวของ IκBδ ในการตอบสนองต่อสิ่งเร้าในการพัฒนา เช่น สิ่งที่ส่งผ่านทางLTβRจะเพิ่มศักยภาพการกระตุ้นไดเมอร์ NF-κB ในเส้นทางที่ไม่เป็นไปตามแบบแผนที่ขึ้นอยู่กับ NIK ^{[ 36 ] [ 38 ]}

การกระตุ้น NF-κB เริ่มต้นจากการสลายตัวของโปรตีน IκB ที่เกิดจากสัญญาณ โดยส่วนใหญ่เกิดขึ้นผ่านการกระตุ้นของเอนไซม์ไคเนสที่เรียกว่าIκB kinase (IKK) IKK ประกอบด้วยเฮเทอโรไดเมอร์ของหน่วยย่อยเร่งปฏิกิริยา IKKα และ IKKβ และโปรตีนควบคุม "หลัก" ที่เรียกว่าNEMO (NF-κB essential modulator) หรือ IKKγ เมื่อถูกกระตุ้นด้วยสัญญาณ ซึ่งโดยปกติมาจากภายนอกเซลล์ IκB kinase จะฟอสฟอริเลตกรดอะมิโนซีรีนสองตำแหน่งที่อยู่ในโดเมนควบคุมของ IκB เมื่อถูกฟอสฟอริเลตที่ซีรีนเหล่านี้ (เช่น ซีรีน 32 และ 36 ใน IκBα ของมนุษย์) โปรตีน IκB จะถูกดัดแปลงโดยกระบวนการที่เรียกว่ายูบิควิตินเนชันซึ่งจะนำไปสู่การสลายตัวโดยโครงสร้างของเซลล์ที่เรียกว่า โปร ตีเอโซม

เมื่อ IκB สลายตัว คอมเพล็กซ์ NF-κB จะถูกปลดปล่อยให้เข้าไปในนิวเคลียส ซึ่งสามารถ 'เปิด' การแสดงออกของยีนเฉพาะที่มีไซต์การจับกับ DNA สำหรับ NF-κB อยู่ใกล้เคียง การกระตุ้นยีนเหล่านี้โดย NF-κB จะนำไปสู่การตอบสนองทางสรีรวิทยาที่กำหนด เช่น การอักเสบหรือการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน การตอบสนองต่อการอยู่รอดของเซลล์ หรือการเพิ่มจำนวนของเซลล์ การเคลื่อนย้ายของ NF-κB ไปยังนิวเคลียสสามารถตรวจจับได้ด้วยวิธีอิมมูโนไซโตเคมีและวัดได้ด้วยการตรวจวัดด้วยเลเซอร์สแกนนิงไซโตเมตรี^{[ 39 ]} NF-κB เปิดการแสดงออกของตัวยับยั้งของตัวเองคือ IκBα จากนั้น IκBα ที่สังเคราะห์ขึ้นใหม่จะยับยั้ง NF-κB อีกครั้ง และทำให้เกิดวงจรป้อนกลับอัตโนมัติ ซึ่งส่งผลให้ระดับกิจกรรมของ NF-κB แกว่งไปมา^{[ 40 ]}นอกจากนี้ ไวรัสหลายชนิด รวมถึงไวรัสเอดส์ HIV มีตำแหน่งการจับกับ NF-κB ที่ควบคุมการแสดงออกของยีนไวรัส ซึ่งส่งผลต่อการจำลองแบบของไวรัสหรือความสามารถในการก่อโรคของไวรัส ในกรณีของ HIV-1 การกระตุ้น NF-κB อาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นไวรัสจากสถานะแฝงที่ไม่ทำงานอย่างน้อยบางส่วน^{[ 41 ]} YopP เป็นปัจจัยที่หลั่งออกมาจากYersinia pestisซึ่งเป็นสาเหตุของโรคระบาด ที่ป้องกันการยูบิควิตินของ IκB ทำให้เชื้อก่อโรคนี้สามารถยับยั้งเส้นทาง NF-κB ได้อย่างมีประสิทธิภาพ และปิดกั้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของมนุษย์ที่ติดเชื้อ Yersinia ^{[ 42 ]}

ในส่วนของสารยับยั้งโปรตีนที่ทราบกันดีของกิจกรรม NF-κB หนึ่งในนั้นคือIFRD1ซึ่งยับยั้งกิจกรรมของ NF-κB p65 โดยการเพิ่ม การดีอะเซทิเลชันของซับยูนิต p65 ที่ไลซีน 310 โดยอาศัย HDACเป็นตัวกลาง โดยส่งเสริมการดึงดูด HDAC3 เข้าสู่ p65 ในความเป็นจริง IFRD1 สร้างคอมเพล็กซ์ไตรโมเลกุลกับ p65 และ HDAC3 ^{[ 43 ] [ 44 ]}

โปรตีนดีอะซิติเลสที่ขึ้นอยู่กับ NAD ⁺และปัจจัยอายุยืนSIRT1ยับยั้งการแสดงออกของยีน NF-κB โดยการดีอะซิติเลตซับยูนิต RelA/p65 ของ NF-κB ที่ไลซีน 310 ^{[ 45 ]}

ตัวกระตุ้นการแบ่งเซลล์หรือการพัฒนาบางชนิด เช่นตัวรับลิมโฟท็อกซินเบตา (LTβR), BAFFหรือRANKLจะกระตุ้นวิถี NF-κB แบบไม่ปกติ เพื่อเหนี่ยวนำให้เกิดไดเมอร์ NF-κB/RelB:p52 ในนิวเคลียส ในวิถีนี้ การกระตุ้นไคเนสที่เหนี่ยวนำ NF-κB (NIK) เมื่อมีการจับกับตัวรับ จะนำไปสู่การฟอสฟอริเลชันและการประมวลผลโดยโปรตีเอโซมของโปรตีนต้นแบบ NF-κB2 p100 ให้กลายเป็นหน่วยย่อย p52 ที่สมบูรณ์ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับ IKK1/IKKa จากนั้น p52 จะรวมตัวเป็นไดเมอร์กับ RelB และปรากฏเป็นกิจกรรมการจับกับ DNA ของ RelB:p52 ในนิวเคลียส RelB:p52 ควบคุมการแสดงออกของลิมโฟไคน์ที่รักษาสมดุล ซึ่งจะสั่งการสร้างอวัยวะน้ำเหลืองและการเคลื่อนย้ายของลิมโฟไซต์ในอวัยวะน้ำเหลืองทุติยภูมิ^{[ 46 ]} ตรงกันข้ามกับการส่งสัญญาณแบบแคนอนิกที่อาศัยการย่อยสลาย IκBα, -β, -ε ที่เกิดจาก NEMO-IKK2 การส่งสัญญาณแบบไม่แคนอนิกจะขึ้นอยู่กับการประมวลผล p100 เป็น p52 ที่เกิดจาก NIK เนื่องจากมีการควบคุมที่แตกต่างกัน เส้นทางทั้งสองนี้จึงคิดว่าเป็นอิสระต่อกัน อย่างไรก็ตาม พบว่าการสังเคราะห์ส่วนประกอบของเส้นทางแบบไม่แคนอนิก ได้แก่ RelB และ p52 ถูกควบคุมโดยการส่งสัญญาณแบบแคนอนิก IKK2-IκB-RelA:p50 ^{[ 47 ]}ยิ่งไปกว่านั้น การสร้างไดเมอร์แบบแคนอนิกและไม่แคนอนิก ได้แก่ RelA:p50 และ RelB:p52 ภายในสภาพแวดล้อมของเซลล์นั้นเชื่อมโยงกันในเชิงกลไก^{[ 47 ]}การวิเคราะห์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าเครือข่ายระบบ NF-κB ที่บูรณาการเป็นพื้นฐานของการกระตุ้นทั้ง RelA และ RelB ที่มีไดเมอร์ และวิถีทางแคนอนิกที่ทำงานผิดปกติจะนำไปสู่การตอบสนองของเซลล์ที่ผิดปกติผ่านวิถีทางที่ไม่ใช่แคนอนิกด้วย ที่น่าสนใจที่สุดคือ การศึกษาล่าสุดพบว่าการส่งสัญญาณแคนอนิกที่เกิดจาก TNF ขัดขวางกิจกรรม RelB:p52 ที่ไม่ใช่แคนอนิกในเนื้อเยื่อน้ำเหลืองที่อักเสบ ซึ่งจำกัดการเข้าสู่ของลิมโฟไซต์^{[ 48 ]}ในเชิงกลไก TNF ทำให้ NIK ในเซลล์ที่ถูกกระตุ้นด้วย LTβR ไม่ทำงาน และกระตุ้นการสังเคราะห์ mRNA ของNfkb2ที่เข้ารหัส p100 ซึ่งรวมกันแล้วสะสม p100 ที่ไม่ผ่านกระบวนการอย่างมีประสิทธิภาพ ซึ่งลดทอนกิจกรรมของ RelB บทบาทของ p100/ Nfkb2ในการกำหนดการเข้าสู่ของลิมโฟไซต์ในเนื้อเยื่อน้ำเหลืองที่อักเสบอาจมีนัยสำคัญทางสรีรวิทยาในวงกว้าง

นอกจากบทบาทดั้งเดิมในการสร้างอวัยวะน้ำเหลืองแล้ว เส้นทาง NF-κB ที่ไม่เป็นไปตามแบบแผนยังช่วยเสริมการตอบสนองภูมิคุ้มกันที่ก่อให้เกิดการอักเสบต่อเชื้อก่อโรคจุลินทรีย์โดยตรงด้วยการปรับการส่งสัญญาณ NF-κB ที่เป็นไปตามแบบแผน มีการแสดงให้เห็นว่า p100/ Nfkb2เป็นตัวกลางในการสื่อสารข้ามระหว่างเส้นทาง NF-κB ทั้งสองแบบที่ขึ้นอยู่กับสิ่งกระตุ้นและชนิดของเซลล์ และ การสื่อสารข้ามที่เกิดจาก Nfkb2ช่วยปกป้องหนูจากเชื้อก่อโรคในลำไส้^{[ 49 ] [ 50 ]}ในทางกลับกัน การขาดการควบคุมที่เกิดจาก p100 ทำให้ RelB อยู่ภายใต้การควบคุมของการส่งสัญญาณที่เป็นไปตามแบบแผนที่เกิดจาก TNF ในความเป็นจริง การกลายพันธุ์ที่ทำให้ p100/ Nfkb2ไม่ทำงานในผู้ป่วยมะเร็งไขกระดูกหลายชนิดทำให้ TNF สามารถกระตุ้นการทำงานของ RelB ที่ยาวนาน ซึ่งทำให้เซลล์มะเร็งไขกระดูกดื้อต่อยาเคมีบำบัด^{[ 51 ]}

NF-κB เป็นปัจจัยการถอดรหัสหลักที่ควบคุมยีนที่รับผิดชอบทั้งการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและภูมิคุ้มกัน แบบปรับตัว ^{[ 52 ]}เมื่อ ตัวรับเซลล์ Tหรือเซลล์ B ถูกกระตุ้น NF-κB จะถูกกระตุ้นผ่านส่วนประกอบการส่งสัญญาณที่แตกต่างกัน เมื่อมีการจับกับตัวรับเซลล์ T โปรตีนไคเนสLckจะถูกดึงดูดและฟอสโฟรีเลตITAMของหางไซโตพลาสมิก ของ CD3 จากนั้น ZAP70จะถูกดึงดูดไปยัง ITAM ที่ถูกฟอสโฟรีเลตและช่วยดึงดูดLATและPLC-γซึ่งทำให้เกิดการกระตุ้นPKCผ่านลำดับเหตุการณ์การฟอสโฟรีเลต คอมเพล็กซ์ไคเนสจะถูกกระตุ้นและ NF-κB สามารถเข้าสู่นิวเคลียสเพื่อเพิ่มการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนา การเจริญเติบโต และการแพร่กระจายของเซลล์ T ^{[ 53 ]}

นอกเหนือจากบทบาทในการช่วยให้เซลล์อยู่รอดแล้ว การศึกษาของMark Mattsonและคนอื่นๆ ยังแสดงให้เห็นว่า NF-κB มีหน้าที่หลากหลายในระบบประสาทรวมถึงบทบาทในด้านความยืดหยุ่นการเรียนรู้ และความจำ^{[ 54 ]}นอกจากสิ่งเร้าที่กระตุ้น NF-κB ในเนื้อเยื่ออื่นๆ แล้ว NF-κB ในระบบประสาทสามารถถูกกระตุ้นได้ด้วยปัจจัยการเจริญเติบโต ( BDNF , NGF ) และการส่งสัญญาณประสาท เช่นกลูตาเมต [ ^{9 ] ตัว} กระตุ้น NF-κB ในระบบประสาทเหล่านี้ทั้งหมดจะมาบรรจบกันที่คอมเพล็กซ์ IKK และวิถีทางแคนอนิก

เมื่อเร็วๆ นี้ มีความสนใจอย่างมากในบทบาทของ NF-κB ในระบบประสาท การศึกษาในปัจจุบันชี้ให้เห็นว่า NF-κB มีความสำคัญต่อการเรียนรู้และความจำในสิ่งมีชีวิตหลายชนิด รวมถึงปู^{[ 11 ] [ 12 ]}แมลงวันผลไม้^{[ 55 ]}และหนู^{[ 9 ] [ 10 ]} NF-κB อาจควบคุมการเรียนรู้และความจำบางส่วนโดยการปรับเปลี่ยนความยืดหยุ่นของไซแนปส์^{[ 8 ] [ 56 ]}การทำงานของไซแนปส์^{[ 55 ] [ 57 ] [ 58 ]}รวมถึงการควบคุมการเจริญเติบโตของเดนไดรต์^{[ 59 ]}และหนามเดนไดรต์^{[ 58 ]}

ยีนที่มีไซต์การจับ NF-κB แสดงให้เห็นว่ามีการแสดงออกเพิ่มขึ้นหลังจากการเรียนรู้^{[ 10 ]}ซึ่งบ่งชี้ว่าเป้าหมายการถอดรหัสของ NF-κB ในระบบประสาทมีความสำคัญต่อความยืดหยุ่น ยีนเป้าหมายของ NF-κB หลายตัวที่อาจมีความสำคัญต่อความยืดหยุ่นและการเรียนรู้ ได้แก่ ปัจจัยการเจริญเติบโต (BDNF, NGF) ^{[ 60 ]}ไซโตไคน์ ( TNF-alpha , TNFR ) ^{[ 61 ]}และไคเนส ( PKAc ) ^{[ 56 ]}

แม้จะมีหลักฐานเชิงฟังก์ชันที่บ่งชี้ถึงบทบาทของปัจจัยการถอดรหัสในกลุ่ม Rel ในระบบประสาท แต่ก็ยังไม่ชัดเจนว่าผลกระทบทางระบบประสาทของ NF-κB สะท้อนถึงการกระตุ้นการถอดรหัสในเซลล์ประสาทหรือไม่ การจัดการและการทดสอบส่วนใหญ่ดำเนินการในสภาพแวดล้อมของเซลล์ผสมที่พบในร่างกาย ในการเพาะเลี้ยงเซลล์ "ประสาท" ที่มีเซลล์เกลียจำนวนมาก หรือในสายเซลล์ "ประสาท" ที่ได้จากเนื้องอก เมื่อการถ่ายทอดหรือการจัดการอื่นๆ มุ่งเป้าไปที่เซลล์ประสาทโดยเฉพาะ จุดสิ้นสุดที่วัดได้มักจะเป็นสรีรวิทยาไฟฟ้าหรือพารามิเตอร์อื่นๆ ที่อยู่ห่างไกลจากการถอดรหัสยีน การทดสอบอย่างระมัดระวังเกี่ยวกับการถอดรหัสที่ขึ้นอยู่กับ NF-κB ในการเพาะเลี้ยงเซลล์ประสาทที่บริสุทธิ์สูงโดยทั่วไปแสดงให้เห็นกิจกรรม NF-κB เพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลย^{[ 62 ] [ 63 ]}

รายงานบางส่วนเกี่ยวกับ NF-κB ในเซลล์ประสาทดูเหมือนจะเป็นสิ่งประดิษฐ์ที่เกิดจากความไม่จำเพาะของแอนติบอดี^{[ 64 ]}แน่นอนว่า สิ่งประดิษฐ์ของการเพาะเลี้ยงเซลล์ เช่น การแยกเซลล์ประสาทออกจากอิทธิพลของเซลล์เกลีย อาจทำให้เกิดผลลัพธ์ที่ผิดพลาดได้เช่นกัน แต่ปัญหานี้ได้รับการแก้ไขแล้วในวิธีการเพาะเลี้ยงร่วมอย่างน้อยสองวิธี Moerman et al. ^{[ 65 ]}ใช้รูปแบบการเพาะเลี้ยงร่วมที่สามารถแยกเซลล์ประสาทและเซลล์เกลียออกจากกันได้หลังจากการบำบัดเพื่อ การวิเคราะห์ EMSAและพวกเขาพบว่า NF-κB ที่ถูกกระตุ้นโดยสิ่งเร้ากลูตาเมตนั้นจำกัดอยู่เฉพาะในเซลล์เกลีย (และที่น่าสนใจคือ เฉพาะเซลล์เกลียที่อยู่ในที่ที่มีเซลล์ประสาทเป็นเวลา 48  ชั่วโมงเท่านั้น) นักวิจัยกลุ่มเดียวกันนี้ได้สำรวจประเด็นนี้ในอีกแนวทางหนึ่ง โดยใช้เซลล์ประสาทจากหนูทรานส์เจนิกที่มีตัวรายงาน NF-κB ที่เพาะเลี้ยงร่วมกับเซลล์เกลียชนิดป่า สิ่งเร้ากลูตาเมตก็ไม่สามารถกระตุ้นเซลล์ประสาทได้อีกครั้ง^{[ 66 ]}กิจกรรมการจับกับ DNA บางส่วนที่สังเกตได้ภายใต้เงื่อนไขบางประการ (โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่รายงานว่าเป็นแบบคงที่) ดูเหมือนจะเกิดจากการจับของ Sp3 และ Sp4 กับลำดับตัวเร่ง κB บางส่วนในเซลล์ประสาท^{[ 67 ]}กิจกรรมนี้ถูกยับยั้งโดยกลูตาเมตและเงื่อนไขอื่นๆ ที่เพิ่มระดับแคลเซียมภายในเซลล์ประสาท ในการวิเคราะห์ขั้นสุดท้าย บทบาทของ NF-κB ในเซลล์ประสาทยังคงไม่ชัดเจนเนื่องจากความยากลำบากในการวัดการถอดรหัสในเซลล์ที่ระบุประเภทพร้อมกัน แน่นอนว่าการเรียนรู้และความจำอาจได้รับอิทธิพลจากการเปลี่ยนแปลงการถอดรหัสในแอสโทรไซต์และองค์ประกอบเกลียอื่นๆ และควรพิจารณาว่าอาจมีผลกระทบเชิงกลไกของ NF-κB นอกเหนือจากการกระตุ้นการถอดรหัสยีนโดยตรง

NF-κB ถูกใช้กันอย่างแพร่หลายในเซลล์ยูคาริโอตในฐานะตัวควบคุมยีนที่ควบคุมการเพิ่มจำนวนเซลล์และการอยู่รอดของเซลล์ ดังนั้น เนื้องอกของมนุษย์หลายชนิดจึงมีการควบคุม NF-κB ที่ผิดปกติ กล่าวคือ NF-κB ทำงานอย่างต่อเนื่อง NF-κB ที่ทำงานอยู่จะกระตุ้นการแสดงออกของยีนที่ทำให้เซลล์เพิ่มจำนวนและปกป้องเซลล์จากสภาวะที่อาจทำให้เซลล์ตายด้วยกระบวนการอะพอพโทซิสในมะเร็ง โปรตีนที่ควบคุมการส่งสัญญาณของ NF-κB จะกลายพันธุ์หรือแสดงออกอย่างผิดปกติ ส่งผลให้การประสานงานระหว่างเซลล์มะเร็งและส่วนที่เหลือของร่างกายบกพร่อง ซึ่งเห็นได้ชัดทั้งในการแพร่กระจายและการกำจัดเนื้องอกโดยระบบภูมิคุ้มกันที่ไม่มีประสิทธิภาพ^{[ 68 ]}

เซลล์ปกติสามารถตายได้เมื่อถูกนำออกจากเนื้อเยื่อที่เป็นของมัน หรือเมื่อจีโนมของพวกมันไม่สามารถทำงานให้สอดคล้องกับการทำงานของเนื้อเยื่อได้ เหตุการณ์เหล่านี้ขึ้นอยู่กับการควบคุมแบบป้อนกลับของ NF-κB และล้มเหลวในมะเร็ง^{[ 69 ]}

ความบกพร่องใน NF-κB ส่งผลให้ความไวต่ออะพอพโทซิสเพิ่มขึ้น นำไปสู่การตายของเซลล์ที่เพิ่มขึ้น เนื่องจาก NF-κB ควบคุมยีนต้านอะพอพโทซิส โดยเฉพาะTRAF1และTRAF2และด้วยเหตุนี้จึงยับยั้งการทำงานของ เอนไซม์ในกลุ่ม แคสเปสซึ่งเป็นส่วนสำคัญของกระบวนการอะพอพโทซิสส่วนใหญ่^{[ 70 ]}

^{ในเซลล์มะเร็ง กิจกรรม ของ} NF-κB จะเพิ่มขึ้น เช่น ในมะเร็งโพรงจมูก ร้อยละ 41 [ ^{71 ]}มะเร็งลำไส้ใหญ่มะเร็งต่อมลูกหมากและมะเร็งตับอ่อนซึ่งอาจเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสปัจจัยการถอดรหัส NF-κB เอง หรือในยีนที่ควบคุมกิจกรรมของ NF-κB (เช่น ยีน IκB) นอกจากนี้ เซลล์มะเร็งบางชนิดยังหลั่งสารที่ทำให้ NF-κB ทำงาน^{[ 72 ] [ 73 ]} การปิดกั้น NF-κB สามารถทำให้เซลล์มะเร็งหยุดการเจริญเติบโต ตาย หรือมีความไวต่อการทำงานของสารต้านมะเร็งมากขึ้น^{[ 74 ] [ 75 ]} ดังนั้น NF-κB จึงเป็นหัวข้อของการวิจัยอย่างแข็งขันในหมู่บริษัทเภสัชกรรมในฐานะเป้าหมายสำหรับการบำบัดโรคมะเร็ง^{[ 76 ]}

อย่างไรก็ตาม แม้ว่าข้อมูลการทดลองที่น่าเชื่อถือจะระบุว่า NF-κB เป็นตัวกระตุ้นที่สำคัญของการเกิดเนื้องอก ซึ่งสร้างเหตุผลที่แข็งแกร่งสำหรับการพัฒนาการบำบัดต้านมะเร็งโดยอาศัยการยับยั้งกิจกรรมของ NF-κB แต่ควรใช้ความระมัดระวังเมื่อพิจารณากิจกรรมต้าน NF-κB เป็นกลยุทธ์การรักษาในวงกว้างในการรักษามะเร็ง เนื่องจากข้อมูลยังแสดงให้เห็นว่ากิจกรรมของ NF-κB เพิ่มความไวของเซลล์มะเร็งต่ออะพอพโทซิสและภาวะชราภาพ นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่า NF-κB แบบดั้งเดิมเป็นตัวกระตุ้นการถอดรหัส Fas และ NF-κB ทางเลือกเป็นตัวยับยั้งการถอดรหัส Fas ^{[ 77 ]}ดังนั้น NF-κB จึงส่งเสริมอะพอพโทซิสที่เกิดจาก Fas ในเซลล์มะเร็ง และดังนั้นการยับยั้ง NF-κB อาจยับยั้งอะพอพโทซิสที่เกิดจาก Fas เพื่อลดประสิทธิภาพการยับยั้งเนื้องอกโดยเซลล์ภูมิคุ้มกันของโฮสต์

เนื่องจาก NF-κB ควบคุมยีนหลายตัวที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ จึงไม่น่าแปลกใจที่พบว่า NF-κB มีการทำงานเรื้อรังในโรคอักเสบหลายชนิด เช่น โรคลำไส้อักเสบ โรคข้ออักเสบ ภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด โรคกระเพาะอักเสบ โรคหอบหืด โรคหลอดเลือดแดงแข็ง^{[ 78 ]}และอื่นๆ การเพิ่มขึ้นของสารยับยั้ง NF-κB บางชนิด เช่นออสทีโอโปรเทเจอริน (OPG) เกี่ยวข้องกับอัตราการเสียชีวิตที่สูงขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งจากโรคหัวใจและหลอดเลือด [ ^{79 ] [ 80 ] NF} -κB ที่สูงขึ้นยังเกี่ยวข้องกับโรคจิตเภท อีก ด้วย^{[ 81 ]}เมื่อเร็วๆ นี้ มีการเสนอว่าการกระตุ้น NF-κB อาจเป็นกลไกโมเลกุลสำหรับผลกระทบจากการสลายตัวของควันบุหรี่ในกล้ามเนื้อโครงร่างและภาวะกล้ามเนื้อลีบ [ ^{82 ] งาน}วิจัยแสดงให้เห็นว่าในระหว่างการอักเสบ การทำงานของเซลล์ขึ้นอยู่กับสัญญาณที่เซลล์กระตุ้นเพื่อตอบสนองต่อการสัมผัสกับเซลล์ข้างเคียงและการรวมกันของฮอร์โมน โดยเฉพาะอย่างยิ่งไซโตไคน์ที่ออกฤทธิ์ต่อเซลล์ผ่านตัวรับเฉพาะ^{[ 83 ]}ฟีโนไทป์ของเซลล์ภายในเนื้อเยื่อพัฒนาขึ้นผ่านการกระตุ้นซึ่งกันและกันของสัญญาณป้อนกลับที่ประสานการทำงานกับเซลล์อื่นๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในช่วงการปรับโปรแกรมการทำงานของเซลล์เมื่อเนื้อเยื่อสัมผัสกับการอักเสบ เนื่องจากเซลล์จะเปลี่ยนฟีโนไทป์และค่อยๆ แสดงการรวมกันของยีนที่เตรียมเนื้อเยื่อสำหรับการสร้างใหม่หลังจากสาเหตุของการอักเสบถูกกำจัดออกไป^{[ 83 ] [ 84 ]}การตอบสนองแบบป้อนกลับที่พัฒนาขึ้นระหว่างเซลล์ที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่อและเซลล์หมุนเวียนของระบบภูมิคุ้มกันมีความสำคัญเป็นพิเศษ^{[ 84 ]}

ความแม่นยำของการตอบสนองแบบป้อนกลับระหว่างเซลล์ประเภทต่างๆ และระบบภูมิคุ้มกันขึ้นอยู่กับความสมบูรณ์ของกลไกที่จำกัดขอบเขตของยีนที่ถูกกระตุ้นโดย NF-κB ทำให้มีการแสดงออกของยีนที่เอื้อต่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิภาพเท่านั้น และส่งผลให้การทำงานของเนื้อเยื่อกลับคืนมาอย่างสมบูรณ์หลังจากการอักเสบหายไป^{[ 84 ]} ในมะเร็ง กลไกที่ควบคุมการแสดงออกของยีนเพื่อตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นการอักเสบจะเปลี่ยนแปลงไปจนถึงจุดที่เซลล์ไม่สามารถเชื่อมโยงการอยู่รอดกับกลไกที่ประสานลักษณะเฉพาะและหน้าที่ของมันกับเนื้อเยื่อส่วนที่เหลือได้^{[ 69 ]}สิ่งนี้มักปรากฏให้เห็นในการควบคุมกิจกรรมของ NF-κB ที่บกพร่องอย่างรุนแรง ซึ่งทำให้เซลล์มะเร็งสามารถแสดงออกกลุ่มยีนเป้าหมายของ NF-κB ที่ผิดปกติได้^{[ 85 ]}ส่งผลให้ไม่เพียงแต่เซลล์มะเร็งทำงานผิดปกติเท่านั้น แต่เซลล์ของเนื้อเยื่อรอบข้างก็เปลี่ยนแปลงการทำงานและหยุดให้การสนับสนุนสิ่งมีชีวิตแต่เพียงอย่างเดียว นอกจากนี้ เซลล์หลายประเภทในสภาพแวดล้อมจุลภาคของมะเร็งอาจเปลี่ยนลักษณะเฉพาะเพื่อสนับสนุนการเจริญเติบโตของมะเร็ง^{[ 86 ] [ 87 ] [ 88 ]}ดังนั้น การอักเสบจึงเป็นกระบวนการที่ทดสอบความถูกต้องของส่วนประกอบของเนื้อเยื่อ เนื่องจากกระบวนการที่นำไปสู่การสร้างเนื้อเยื่อใหม่ต้องอาศัยการประสานงานของการแสดงออกของยีนระหว่างเซลล์ประเภทต่างๆ^{[ 83 ] [ 89 ]}

กลุ่มอาการขาด NEMOเป็นภาวะทางพันธุกรรมที่หายากซึ่งเกี่ยวข้องกับข้อบกพร่องในIKBKGทำให้โปรตีนโครงสร้าง NEMO ไม่สามารถมีส่วนร่วมในการกระตุ้น NF-κB ได้อีกต่อไป โรคนี้ส่วนใหญ่ส่งผลกระทบต่อเพศชาย (เนื่องจาก ยีน IKBKGอยู่บนโครโมโซม X) และมีอาการและการพยากรณ์โรคที่หลากหลายมาก^{[ 90 ]}

NF-κB มีการแสดงออกเพิ่มมากขึ้นในผู้ที่เป็นโรคอ้วนและผู้สูงอายุ^{[ 91 ]}ส่งผลให้ระดับของโปรตีนsirtuin 1 ซึ่งเป็นโปรตีนต้านการอักเสบ ส่งเสริมการเกิด ออโตฟาจีและต้านภาวะดื้อต่ออินซูลิน ลดลง NF-κB เพิ่มระดับของไมโครอาร์เอ็นเอmiR-34aซึ่งยับยั้ง การสังเคราะห์ นิโคตินาไมด์อะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ (NAD) โดยการจับกับบริเวณโปรโมเตอร์^{[ 92 ]}ส่งผลให้ระดับของ sirtuin 1 ลดลง

NF-κB และอินเตอร์ลิวคิน 1 อัลฟากระตุ้นซึ่งกันและกันในเซลล์ชราภาพใน วงจรป้อน กลับเชิงบวกทำให้เกิดการผลิต ปัจจัย ฟีโนไทป์การหลั่งที่เกี่ยวข้องกับความชราภาพ (SASP) ^{[ 93 ]} NF-κB และเอนไซม์ย่อยสลาย NAD CD38ยังกระตุ้นซึ่งกันและกันอีกด้วย^{[ 94 ]}

NF-κB เป็นส่วนประกอบสำคัญของการตอบสนองของเซลล์ต่อความเสียหาย^{[ 95 ]} NF-κB จะถูกกระตุ้นในเซลล์หลายประเภทที่ผ่านกระบวนการชรา ตามปกติหรือ เร่ง ให้เร็วขึ้น ^{[ 95 ]}การยับยั้งการทำงานของ NF-κB ทางพันธุกรรมหรือทางเภสัชวิทยา สามารถชะลอการเกิดอาการและพยาธิสภาพที่เกี่ยวข้องกับความชราได้หลายอย่าง^{[ 95 ]} ผลกระทบนี้อาจอธิบายได้บางส่วนจากการค้นพบว่าการลด NF-κB จะช่วยลดการผลิต อนุมูลอิสระที่มาจากไมโท คอนเดรีย ซึ่งสามารถทำลาย DNAได้^{[ 95 ]}

NF-κB เป็นหนึ่งในเป้าหมายการถอดรหัสที่ถูกเหนี่ยวนำหลายอย่างของΔFosBซึ่งอำนวยความสะดวกในการพัฒนาและรักษาการเสพติดต่อสิ่งเร้า^{[ 96 ] [ 97 ] [ 98 ]}ในคอเดตพิวทาเมนการเหนี่ยวนำ NF-κB เกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของการเคลื่อนไหว ในขณะที่ในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์^การเหนี่ยวนำ NF-κB ช่วยเพิ่ม ผล การเสริมแรงเชิงบวกของยาผ่านการกระตุ้นรางวัล [ ^{97 ]}