Netrin-1พบได้ในแผ่นพื้นและเซลล์เยื่อบุประสาทของบริเวณด้านล่างของไขสันหลัง รวมถึงตำแหน่งอื่นๆ ในระบบประสาท ได้แก่โซมาติกเมโซเดิร์ม ตับอ่อน และกล้ามเนื้อหัวใจ^{[ 7 ]}บทบาทหลักของมันคือการนำทางแอกซอนการอพยพของเซลล์ประสาทและการสร้างรูปร่างของโครงสร้างแตกแขนงต่างๆ หนูที่มีการกลายพันธุ์ในยีน netrin-1 พบว่าขาดแอกซอนเชื่อมต่อของสมองส่วนหน้าและไขสันหลัง Netrin-1 และ -3 ได้รับการอธิบายว่ามีการแสดงออกเฉพาะในเซลล์มะเร็ง^{[ 8 ]}

เนทริน-3 แตกต่างจากเนทรินอื่นๆ แม้ว่าจะมีการแสดงออกในระหว่างการพัฒนาของระบบประสาทส่วนปลายในเซลล์ประสาทสั่งการ เซลล์ประสาทรับความรู้สึก และเซลล์ประสาทซิมพาเทติก แต่ก็มีปริมาณจำกัดมากในระบบประสาทส่วนกลาง^{[ 7 ]}การศึกษาเกี่ยวกับเนทริน-3 พบว่ามีความสามารถในการจับกับ DCC ลดลงเมื่อเปรียบเทียบกับเนทริน-1 ซึ่งแสดงให้เห็นว่ามันทำงานผ่านตัวรับอื่นๆ เป็นหลัก

เนทรินส์-จี ถูกหลั่งออกมาแต่ยังคงยึดติดอยู่กับพื้นผิวภายนอกเซลล์ของเยื่อหุ้มเซลล์ผ่านทางไกลโคฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล (GPI) เนทรินส์-จี แสดงออกอย่างเด่นชัดในระบบประสาทส่วนกลาง เช่น ในทาลามัสและเซลล์ไมทรัลของหลอดรับกลิ่น [ ^{7 ] เน}ทรินส์-จี ไม่จับกับ DCC หรือ UNC-5 แต่จับกับลิแกนด์ NGL-1 ซึ่งส่งผลให้เกิดการส่งสัญญาณภายในเซลล์ เนทรินส์-จี 2 เวอร์ชัน คือ เนทรินส์-จี1 และเนทรินส์-จี2 พบได้เฉพาะในสัตว์มีกระดูกสันหลังเท่านั้น เชื่อกันว่าเนทรินส์-จี วิวัฒนาการแยกจากเนทรินส์อื่นๆ เพื่ออำนวยความสะดวกในการสร้างสมอง

โปรตีน DCC และUNC-5เป็นตัวกลางในการตอบสนองต่อเนทริน-1 โปรตีน UNC-5 มีส่วนเกี่ยวข้องหลักในการส่งสัญญาณการผลักดัน ในขณะที่ DCC ซึ่งเกี่ยวข้องกับการดึงดูด สามารถทำหน้าที่เป็นโคแฟคเตอร์ในการส่งสัญญาณการผลักดันได้เช่นกัน เมื่ออยู่ห่างจากแหล่งกำเนิดของเนทริน-1 DCC มีการแสดงออกสูงในระบบประสาทส่วนกลางและเกี่ยวข้องกับเยื่อฐานของเซลล์เยื่อบุผิว ในกรณีที่ไม่มีเนทริน-1 ตัวรับเหล่านี้เป็นที่ทราบกันดีว่าสามารถกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิสได้^{[ 7 ]}

การศึกษาพัฒนาการของระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) ในแบบจำลองลูกไก่และสัตว์ฟันแทะได้ระบุว่าโปรตีนเนทริน-1 เป็นสารชี้นำการเจริญเติบโตของแอกซอนที่สำคัญอย่างยิ่งในสัตว์มีกระดูกสันหลัง ที่สำคัญที่สุดคือ พบว่าเซลล์เฉพาะของแผ่นพื้น (floor plate)ที่อยู่บริเวณกึ่งกลางด้านล่างของสมองตัวอ่อนจะหลั่งเนทริน-1 ออกมา ทำให้เกิดการไล่ระดับความเข้มข้นของโปรตีน การไล่ระดับความเข้มข้นนี้จะมีความเข้มข้นมากที่สุดที่กึ่งกลางด้านล่างและกระจายตัวมากขึ้นเมื่อเคลื่อนไปทางด้านบน การวิจัยเพิ่มเติมในหนูที่ขาดเนทรินพบว่า เมื่อเนทรินจับกับ ตัวรับ Deleted in Colorectal Cancer (DCC) บนกรวยเจริญเติบโตของแอกซอน จะเกิดการตอบสนองแบบดึงดูดขึ้น สิ่งนี้ได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติมจากการสังเกตว่าไม่มีการพัฒนาของคอมมิสซูร์ด้านล่าง (เช่นคอร์ปัสแคลโลซัม ) ในหนูที่ขาดเนทริน-1 หรือ DCC ผลลัพธ์ที่คล้ายกันนี้พบในการทดลองกับโฮโมล็อกเนทริน-1 UNC-6 ที่ค้นพบในC. elegans ^{[ 9 ]}การแสดงออกในช่วงต้นและการก่อตัวของความเข้มข้นของโปรตีนที่แผ่ออกมาจากเส้นกลางท้องนั้นพบในเซลล์ผิวหนังของหนอนที่กำลังพัฒนา หลักฐานชี้ให้เห็นว่าความเข้มข้นนี้มีความสำคัญต่อการทำงานระยะไกลของ UNC-6 ในการนำทางการอพยพตามแนวเส้นรอบวงเริ่มต้นของแอกซอนไปยังเส้นกลางท้อง และตัวรับ UNC-40 เป็นตัวกลางในการตอบสนองที่ดึงดูด เมื่อแอกซอนเพิ่มเติมมาถึงเส้นกลาง การแสดงออกของ UNC-6 ตามเวลาและพื้นที่จะถูกจำกัดมากขึ้นเรื่อยๆ ซึ่งบ่งชี้ว่าหลังจากการนำทางแอกซอนจากด้านหลังไปด้านหน้าโดยทั่วไปแล้ว UNC-6 จะมีส่วนเกี่ยวข้องในการนำทางแอกซอนไปยังตำแหน่งที่เฉพาะเจาะจงมากขึ้น^{[ 5 ] [ 10 ]}

เมื่อไม่นานมานี้ นักวิทยาศาสตร์ได้ศึกษาลักษณะเฉพาะของกลไกในระดับเซลล์หลายอย่างที่การจับกันของเนทริน-1 กับ DCC กระตุ้นการดึงดูดของแอกซอนผ่านอย่างน้อยสามเส้นทางการส่งสัญญาณอิสระ ในทั้งสามเส้นทาง พบว่าเนทริน-1 ทำให้เกิดการรวมตัวกันเป็นโฮโมไดเมอร์ของ DCC ซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นของกระบวนการดึงดูดทางเคมี ในเส้นทางแรก โฟกัสแอดฮีชั่นไคเนส(FAK)จะจับกับ DCC และทั้งคู่จะเกิดการฟอสโฟรีเลชั่นของไทโรซีนเมื่อเนทริน-1 จับกัน ซึ่งกระตุ้นการดึงดูดและการฟอสโฟรีเลชั่นของSrcและFynซึ่งคาดว่าจะนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของตัวส่งสัญญาณรองRac1และCdc42จึงส่งเสริมการยืดตัวของกรวยเจริญเติบโต ในเส้นทางที่เป็นไปได้ที่สอง โปรตีนถ่ายโอนฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล α (PITP) จะจับกับ DCC ที่ถูกฟอสโฟรีเลชั่น ซึ่งกระตุ้นให้ฟอสโฟลิเปส C ( PLC)เพิ่มอัตราส่วนของcAMPต่อcGMP การเพิ่มขึ้นของ cAMP เมื่อเทียบกับ cGMP จะกระตุ้นช่อง Ca ²⁺ชนิด L รวมถึงช่องรับสัญญาณศักย์ชั่วคราว (TRPC) ทำให้เกิดการไหลเข้าของ Ca ²⁺ จากภายนอกเซลล์ หลักฐานชี้ให้เห็นว่าแคลเซียมที่เพิ่มขึ้นนี้เป็นสาเหตุของการกระตุ้น Rho GTPases, Cdc42 Rac1 และปัจจัยการถอดรหัสในนิวเคลียสNFATซึ่งทั้งหมดนี้สามารถเริ่มต้นการยืดตัวของกรวยเจริญเติบโตได้ การศึกษาเพิ่มเติมยังแสดงให้เห็นว่าการส่งสัญญาณที่เกิดจากเนทรินระหว่างเป้าหมายปลายน้ำของ DCC คือ NcK และ โปรตีน Wiskott–Aldrich syndrome WASP กระตุ้น Rac1 และ Cdc42 และตามมาด้วยการเจริญเติบโตของแอกซอน^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

จากการศึกษาพบ ว่าทั้ง DCC ในสัตว์มีกระดูกสันหลังและ UNC-40 ในC. elegansก่อให้เกิดการตอบสนองแบบผลักดันมากกว่าดึงดูด เมื่อเชื่อมโยงกับตัวรับเนทริน Unc5 ในบริเวณกึ่งกลางด้านท้องที่กล่าวถึงข้างต้น เนทริน-1 ทำหน้าที่เป็นสารเคมีผลักดันสำหรับแอกซอนของเซลล์ประสาทสั่งการของกล้ามเนื้อทรอเคลียร์ จึงทำให้การเจริญเติบโตของแอกซอนมุ่งไปทางด้านหลัง (ห่างจากกึ่งกลางด้านท้อง) การยับยั้ง DCC ด้วยแอนติบอดีในไขสันหลังของตัวอ่อนXenopusยับยั้งทั้งการดึงดูดและการผลักดันในหลอดทดลอง ในทำนองเดียวกัน พบความผิดปกติหลายอย่างในC. elegansกลายพันธุ์ unc-40 อย่างไรก็ตาม ความผิดพลาดในรูปแบบการเคลื่อนย้ายได้รับผลกระทบอย่างมากจากการกลายพันธุ์ในยีน unc-5 ซึ่งบ่งชี้ว่าการจับกันของ UNC-6 ซึ่งเป็นโฮโมล็อกของเนทริน-1 กับตัวรับ UNC-5 เพียงอย่างเดียวก็สามารถผลักดันการเจริญเติบโตของแอกซอนได้ ในระบบทั้งสัตว์มีกระดูกสันหลังและสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังการขับไล่ทาง เคมีในระยะสั้น ซึ่งมีความเข้มข้นของเนทรินสูง ดูเหมือนจะเกิดขึ้นผ่านตัวรับ UNC-5 เป็นหลัก ในขณะที่ผลการขับไล่ในระยะยาวที่ความเข้มข้นที่กระจายตัวมากขึ้นต้องอาศัยการประสานงานระหว่าง DCC (UNC-40 ในC.elegans ) และ UNC-5 ^{[ 5 ] [ 14 ]}

ปัจจุบันมีการตั้งสมมติฐานว่า การผลักดันทางเคมีระยะไกลเกี่ยวข้องกับการเริ่มต้นของ วิถีทาง กรดอะราคิโดนิกเมื่อเนทริน-1 ทำปฏิกิริยากับคอมเพล็กซ์ DCC/UNC-5 วิถีทางนี้จะเพิ่มระดับ 12-HPETE (12-Hydroperoxy-5, 8, 10, 14-Eicosatetraenoic Acid) ภายในเซลล์ ซึ่งจะกระตุ้นการส่งสัญญาณ cGMP และส่งผลให้สัดส่วน cAMP/cGMP ลดลง การลดสัดส่วนนี้จะยับยั้งการนำไฟฟ้าของแคลเซียมผ่านช่องแคลเซียมชนิด L (LCC) และในที่สุดจะส่งผลให้เกิดการผลักดันปลายประสาทผ่านการกระตุ้นที่เป็นไปได้ของยีนตระกูล Ras homolog สมาชิก A (RhoA)กลไกที่คล้ายกันซึ่งเกิดจาก RhoA นี้ได้รับการเสนอสำหรับกลไกการผลักดันทางเคมีระยะสั้น โดยที่การจับกันของเนทริน-1 กับโฮโมไดเมอร์ UNC-5 เพียงอย่างเดียวจะกระตุ้นการฟอสโฟรีเลชันของไทโรซีนซึ่งต้องอาศัย FAK และ Src ซึ่งส่งผลให้ RhoA ทำงาน กลไกเพิ่มเติมเสนอว่าการจับกันของไทโรซีนฟอสฟาเทสShp2กับคอมเพล็กซ์เนทริน-1/UNC-5 อาจกระตุ้นการผลักกันทางเคมีผ่าน RhoA ได้เช่นกัน^{[ 15 ]}

มีการค้นพบว่าเนทรินมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาและการควบคุมการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อนอกระบบประสาท เนื้อเยื่อที่ไม่ใช่ระบบประสาทที่เกี่ยวข้อง ได้แก่ ปอด รก หลอดเลือด ตับอ่อน กล้ามเนื้อ และต่อมน้ำนม เนทรินมีส่วนช่วยในการสร้างรูปร่าง ของเนื้อเยื่อ โดยการควบคุมการเคลื่อนย้ายของเซลล์ที่กำลังพัฒนาและการยึดเกาะของเซลล์ในอวัยวะต่างๆ^{[ 19 ]}

ในต่อมน้ำนมที่กำลังพัฒนา ปลายที่กำลังเติบโตของเครือข่ายท่อประกอบด้วยสองชั้นที่ประกอบด้วยเซลล์เยื่อบุผิวลูมินัลและเซลล์แคป เซลล์ลูมินัลจะหลั่งเนทริน 1 ซึ่งจับกับตัวรับนีโอจีนิน (ซึ่งเป็นโฮโมล็อกของDCC ) บนเซลล์แคป ทำให้เกิดการยึดเกาะระหว่างเซลล์ทั้งสองชั้น ซึ่งจำเป็นต่อการสร้างรูปร่างที่เหมาะสมของปลายยอด (TEBs) ในต่อมน้ำนม การสูญเสียยีนที่เข้ารหัสเนทริน 1 หรือนีโอจีนินนำไปสู่การสร้าง (TEBs) ที่ไม่เหมาะสม ซึ่งบ่งชี้ว่าแทนที่จะทำหน้าที่เป็นโมเลกุลนำทางเช่นเดียวกับในระบบประสาท เนทริน 1 ทำหน้าที่เป็นสารยึดเกาะในเนื้อเยื่อเต้านม^{[ 19 ] [ 20 ]}

ในระหว่างการสร้างรูปร่างของปอดตัวอ่อน เซลล์เยื่อบุผิวจะแสดงเนทริน 1 และเนทริน 4 เนทรินเหล่านี้จะล้อมรอบ หน่อ เอนโดเดิร์มในเยื่อฐานป้องกันไม่ให้เซลล์ปลายสุดแสดง DCC และ UNC5B ซึ่งทำให้ปอดพัฒนาไปตามปกติและหยุดการแตกแขนงและการแตกหน่อมากเกินไปที่อาจเป็นอันตรายได้^{[ 19 ]}

ในการพัฒนาของตับอ่อนเนทริน 1 จะถูกแสดงออกในเซลล์ท่อเยื่อบุผิวและอยู่บริเวณเยื่อฐาน เนทริน 1 เชื่อมโยงกับองค์ประกอบหลายอย่างในเมทริกซ์นอกเซลล์รวมถึงคอลลาเจน IV ไฟโบรเนกตินและโปรตีนอินทิกรัล α6β4 และ α3β1 องค์ประกอบเหล่านี้ในเมทริกซ์นอกเซลล์มีหน้าที่ในการยึดเกาะและการเคลื่อนที่ของเซลล์เยื่อบุผิว ซึ่งบ่งชี้ว่าเนทริน 1 เกี่ยวข้องกับการนำทางของเซลล์เยื่อบุผิวในตับอ่อนของตัวอ่อน^{[ 19 ] [ 21 ]}

เนทรินได้รับการระบุว่าเป็นโมเลกุลสำคัญสำหรับการแพร่กระจายของเครือข่ายหลอดเลือด การศึกษาหลายชิ้นพบผลกระทบที่แตกต่างกันของเนทรินต่อหลอดเลือดที่แตกแขนงเหล่านี้ เซลล์ปลายเยื่อบุผนังหลอดเลือดในเนื้อเยื่อหลอดเลือดแสดงคุณสมบัติที่คล้ายคลึงกับกรวยการเจริญเติบโตที่พบในเนื้อเยื่อประสาท การศึกษาพบว่าเซลล์ปลายเยื่อบุผนังหลอดเลือดเหล่านี้ยังแสดงออกถึง UNC5B ซึ่งเนทริน 1 สามารถจับได้และยับยั้งการสร้างหลอดเลือดใหม่ ในทางตรงกันข้าม การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าเนทริน-1 ส่งเสริมการแตกแขนงของหลอดเลือด ในการวิจัยนี้พบว่าเนทริน 4 มีส่วนรับผิดชอบต่อการเจริญเติบโตในระบบหลอดน้ำเหลืองโดยรวมแล้ว การศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าผลการควบคุมของเนทรินขึ้นอยู่กับชนิดของเนื้อเยื่อหลอดเลือด เมื่อเร็วๆ นี้ เนทรินได้รับการระบุว่าเกี่ยวข้องกับการสร้างหลอดเลือดใหม่ในรก ทำให้มีความสำคัญต่อการอยู่รอดของทารกในครรภ์ การค้นพบนี้มีนัยสำคัญต่อการรักษาโรคหลอดเลือดในรกในอนาคต^{[ 19 ] [ 22 ]}

ในผู้ใหญ่ เนทรินมีส่วนเกี่ยวข้องกับการควบคุมการเคลื่อนที่ของเซลล์ต้นกำเนิดและการอักเสบ พบว่าเนทริน 1 ยับยั้งการเคลื่อนย้ายของเม็ดเลือดขาวไปยังบริเวณที่อักเสบในร่างกาย ซึ่งเป็นหลักฐานที่แสดงว่าการควบคุมเนทรินที่เพิ่มขึ้นช่วยปกป้องเนื้อเยื่อที่ได้รับบาดเจ็บจากการอักเสบที่มากเกินไป นอกจากนี้ การเคลื่อนย้ายของเซลล์ต้นกำเนิดประสาท ในผู้ใหญ่ และเซลล์ต้นกำเนิดไขสันหลังในผู้ใหญ่ไปยังกระดูกสันหลังยังขึ้นอยู่กับเนทริน 1 กลไกที่ควบคุมการยับยั้งหรือการดึงดูดเซลล์ต้นกำเนิดเหล่านี้ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด^{[ 19 ] [ 23 ]}

ในมะเร็งหลายชนิดในมนุษย์ พบว่ามีการแสดงออกของเนทรินมากเกินไป นอกจากนี้ยังพบว่าตัวรับบางชนิดมีการลดระดับลงในกระบวนการนี้ ตัวรับเนทริน DCC และ UNC5H มีหน้าที่ในการควบคุมอะพอพโทซิส การขาดเนทริน 1 เป็นสาเหตุของอะพอพโทซิส ในขณะที่การมีเนทริน 1 นำไปสู่การยับยั้งวิถีอะพอพโทซิสวิถีนี้มีความเฉพาะตัวและเป็นอิสระจากวิถีไมโทคอนเดรียและ วิถี ตัวรับการตายที่นำไปสู่การตายของเซลล์แบบควบคุม มีการสังเกตพบในเยื่อบุผิวลำไส้ใหญ่ของมนุษย์ โดยระดับการตายของเซลล์ตามธรรมชาติที่สูงขึ้นในส่วนบนของวิลลัสมีความสัมพันธ์กับระดับเนทริน-1 ที่ลดลง สิ่งนี้เชื่อมโยงบทบาทของเนทรินกับการตายและการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อ โปรตีนยับยั้งเนื้องอกp53มีหน้าที่ในการแสดงออกของเนทริน-1 ซึ่งหมายความว่าเนทรินอาจเป็นวิถีที่ p53 ใช้ควบคุมวงจรเซลล์เนื่องจากเนทรินมีอิทธิพลอย่างมากในการควบคุมการตายของเซลล์ ยีนที่เข้ารหัสเนทริน ( NTN1 ) จึงถือว่าเป็นยีนก่อมะเร็ง^{[ 24 ]}

เนื่องจากพบว่า netrin-1 มีระดับสูงขึ้นในเนื้องอก การวิจัยล่าสุดจึงพยายามระบุ netrin-1 ให้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการเกิดมะเร็งในร่างกายมนุษย์ พบว่า netrin สามารถพบได้ในระดับที่สูงกว่าปกติในพลาสมาในเลือดของผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งไต ตับ ต่อมลูกหมาก เนื้องอกเยื่อหุ้มสมอง เนื้องอกต่อมใต้สมอง เนื้องอกสมอง และมะเร็งเต้านม^{[ 25 ]} Netrin-3 ดูเหมือนจะแสดงออกอย่างจำเพาะเจาะจงใน Neublastoma (เนื้องอกในเด็ก) และในมะเร็งปอดชนิดเซลล์เล็ก (SCLC) ซึ่งมีความสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีของผู้ป่วย^{[ 26 ]}