ปัจจัยนิวเคลียร์แคปปาไลท์เชนเอนแฮนเซอร์ของเซลล์บีที่ถูกกระตุ้น ( NF-κB ) เป็นกลุ่มของโปรตีน เชิงซ้อนของ ปัจจัยการถอดรหัส ที่ควบคุมการถอดรหัสของDNAการ ผลิต ไซโตไคน์และการอยู่รอดของเซลล์ NF-κB พบได้ในเซลล์สัตว์เกือบทุกชนิดและเกี่ยวข้องกับการตอบสนองของเซลล์ต่อสิ่งเร้าที่ก่อให้เกิดความเครียด เช่นไซโตไคน์อนุมูลอิสระโลหะหนักรังสีอัลตราไวโอเลตLDLที่ถูกออกซิไดซ์และแอนติเจน ของแบคทีเรียหรือ ไวรัส^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 6 ] [ 7 ]} NF-κB มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน ต่อการติดเชื้อ การควบคุม NF-κB ที่ไม่ถูกต้องมีความเชื่อมโยงกับ โรคมะเร็ง โรคอักเสบและโรคภูมิต้านตนเองภาวะช็อกจากการติดเชื้อ การติดเชื้อไวรัสและการพัฒนาภูมิคุ้มกันที่ไม่เหมาะสม นอกจากนี้ NF-κB ยังเกี่ยวข้องกับกระบวนการความยืดหยุ่นของไซแนปส์และความทรงจำ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

NF-κB ถูกค้นพบโดย Ranjan Sen ในห้องปฏิบัติการของDavid Baltimore ผู้ ^ได้ รับรางวัลโนเบล ผ่านการโต้ตอบกับลำดับเบส 11 คู่ในตัวเร่งปฏิกิริยาโซ่เบาของอิมมูโนโกล บูลิน ในเซลล์ B [ ^{14 ]}ต่อมางานวิจัยของ Alexander Poltorak และBruno Lemaitreในหนูและแมลงวันผลไม้Drosophila ได้พิสูจน์ว่า ตัวรับ Toll-like receptorsเป็นตัวกระตุ้นการส่งสัญญาณ NF-κB ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างสากล งานวิจัยเหล่านี้มีส่วนสำคัญในการทำให้ Bruce Beutler และ Jules A. Hoffmann ซึ่งเป็นหัวหน้าผู้ตรวจสอบงานวิจัยเหล่านั้น ได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ประจำ ปี 2011 ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}

โปรตีนในกลุ่ม NF-κB ทั้งหมดมีโดเมนที่มีความคล้ายคลึงกับ Relอยู่ที่ปลายด้าน Nโปรตีนในกลุ่มย่อยของ NF-κB ได้แก่ RelA, RelB และ c-Rel มี โดเมน การกระตุ้นการถอดรหัส อยู่ที่ ปลายด้าน Cในทางตรงกันข้าม โปรตีน NF-κB1 และ NF-κB2 ถูกสังเคราะห์ขึ้นเป็นสารตั้งต้นขนาดใหญ่ คือ p105 และ p100 ซึ่งจะผ่านกระบวนการเพื่อสร้างหน่วยย่อย p50 และ p52 ที่สมบูรณ์ตามลำดับ กระบวนการของ p105 และ p100 เกิดขึ้นโดยผ่านทาง วิถี ของยูบิควิติน / โปรตีเอโซมและเกี่ยวข้องกับการย่อยสลายแบบเลือกเฉพาะของบริเวณปลายด้าน C ที่มีแอนคิรินรีพีทในขณะที่การสร้าง p52 จาก p100 เป็นกระบวนการที่มีการควบคุมอย่างเข้มงวด p50 นั้นถูกสร้างขึ้นจากกระบวนการที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติของ p105 ^{[ 18 ] [ 19 ]}โปรตีน p50 และ p52 ไม่มีคุณสมบัติในการกระตุ้นการถอดรหัสโดยธรรมชาติ ดังนั้นจึงมีการเสนอให้ทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งการถอดรหัสเมื่อจับกับองค์ประกอบ κB ในรูปแบบโฮโมไดเมอร์^{[ 20 ] [ 21 ]}อันที่จริง สิ่งนี้ทำให้การตีความการศึกษา p105-knockout สับสน ซึ่งการจัดการทางพันธุกรรมเป็นการกำจัด IκB (p105 แบบเต็มความยาว) และตัวยับยั้งที่เป็นไปได้ (โฮโมไดเมอร์ p50) นอกเหนือจากตัวกระตุ้นการถอดรหัส (เฮเทอโรไดเมอร์ RelA-p50)

สมาชิกในกลุ่ม NF-κB มีความคล้ายคลึง ทางโครงสร้าง กับโปรตีนออนโคเจน v-Rel ของไวรัสเรโทร ส่งผลให้ถูกจัดประเภทเป็นโปรตีน NF-κB/Rel ^{[ 2 ]}

มีโปรตีน 5 ชนิดในตระกูล NF-κB ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม: ^{[ 22 ]}

โปรตีน NF-κB/Rel สามารถแบ่งออกเป็นสองคลาส ซึ่งมีลักษณะโครงสร้างทั่วไปร่วมกัน: ^{[ 1 ]}

ต่อไปนี้คือสมาชิก 5 ตัวของตระกูล NF-κB ในมนุษย์:

เอ็นเอฟเคบี1
ภาพมุมมองด้านบนของโครงสร้างผลึก ( PDB : 1SVC ) ของโฮโมไดเมอร์ของ โปรตีน NFKB1 (สีเขียวและสีม่วงแดง) ที่จับกับ DNA (สีน้ำตาล)
ตัวระบุ
เครื่องหมาย	เอ็นเอฟเคบี1
ยีน NCBI	4790
เอชจีเอ็นซี	7794
โอเอ็มไอเอ็ม	164011
ลำดับอ้างอิง	NM_003998
ยูนิโปรท	พี19838
ข้อมูลอื่นๆ
ตำแหน่ง	บทที่ 4 ข้อ 24
ค้นหา โครงสร้าง แบบจำลองสวิส โดเมน อินเตอร์โปร

รีลา
ภาพด้านข้างของโครงสร้างผลึก ( PDB : 2RAM ) ของโฮโมไดเมอร์ของโปรตีน RELA (สีเขียวและสีม่วงแดง) ที่จับกับ DNA (สีน้ำตาล)
ตัวระบุ
เครื่องหมาย	รีลา
ยีน NCBI	5970
เอชจีเอ็นซี	9955
โอเอ็มไอเอ็ม	164014
ลำดับอ้างอิง	NM_021975
ยูนิโปรท	Q04206
ข้อมูลอื่นๆ
ตำแหน่ง	บทที่ 11 ข้อ 13
ค้นหา โครงสร้าง แบบจำลองสวิส โดเมน อินเตอร์โปร

นอกจากสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมแล้ว NF-κB ยังพบในสัตว์ที่มีโครงสร้างไม่ซับซ้อนอีกหลายชนิดด้วย^{[ 23 ]} ซึ่งรวมถึงสัตว์กลุ่มไนดาเรียน (เช่นดอกไม้ทะเลปะการังและไฮดรา ) ฟองน้ำสิ่งมีชีวิตเซลล์เดียวในกลุ่มยูคาริโอต เช่นCapsaspora owczarzakiและโคอาโนแฟลเจลเลต และแมลง (เช่นผีเสื้อกลางคืนยุงและแมลงวันผลไม้ ) การจัดลำดับจีโนมของยุงA. aegyptiและA. gambiaeและแมลงวันผลไม้D. melanogasterทำให้สามารถศึกษาพันธุกรรมและวิวัฒนาการเชิงเปรียบเทียบเกี่ยวกับ NF-κB ได้ ในแมลงชนิดเหล่านั้น การกระตุ้น NF-κB เกิดขึ้นจากวิถี Toll (ซึ่งวิวัฒนาการอย่างอิสระในแมลงและสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม) และจากวิถี Imd (ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง) ^{[ 24 ]}

NF-κB มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการตอบสนองของเซลล์ เนื่องจากจัดอยู่ในกลุ่มปัจจัยการถอดรหัสหลักที่ "ออกฤทธิ์เร็ว" กล่าวคือ ปัจจัยการถอดรหัสที่มีอยู่ในเซลล์ในสถานะที่ไม่ทำงาน และไม่จำเป็นต้องมีการสังเคราะห์โปรตีนใหม่เพื่อให้ทำงานได้ (สมาชิกอื่นๆ ในกลุ่มนี้ ได้แก่ ปัจจัยการถอดรหัส เช่นc-Jun , STATsและตัวรับฮอร์โมนนิวเคลียร์ ) ซึ่งทำให้ NF-κB เป็นผู้ตอบสนองแรกต่อสิ่งกระตุ้นที่เป็นอันตรายต่อเซลล์ สารกระตุ้นการทำงานของ NF-κB ที่ทราบกันดีนั้นมีความหลากหลายมาก ได้แก่ สารออกซิเจนที่ว่องไว ( ROS ), ปัจจัยเนื้องอกเนโครซิสอัลฟา ( TNFα ), อินเตอร์ลิวคิน 1-เบตา ( IL-1β ), ไลโปโพลีแซคคาไรด์จากแบคทีเรีย ( LPS ), ไอโซ โปรเทอเรนอล , โคเคน , เอนโดเทลิน-1และรังสีไอออนไนซ์^{[ 26 ]}

การยับยั้ง NF-κB ของ ความเป็นพิษต่อเซลล์ ของปัจจัยเนื้องอกเนโครซิส (อะพอพโทซิส) เกิดจากการเหนี่ยวนำเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระและการยับยั้งc-Jun N-terminal kinases (JNKs) อย่างต่อเนื่อง ^{[ 27 ]}

ตัวกระตุ้นตัวรับของ NF-κB ( RANK ) ซึ่งเป็น TNFRชนิดหนึ่งเป็นตัวกระตุ้นหลักของ NF-κB ออสทีโอโปรเทเจอริน (OPG) ซึ่งเป็นโฮโมล็อกตัวรับลวง สำหรับลิแกนด์ RANK ( RANKL ) ยับยั้ง RANK โดยการจับกับ RANKL ดังนั้น ออสทีโอโปรเทเจอรินจึงมีส่วนเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดในการควบคุมการกระตุ้น NF-κB ^{[ 28 ]}

ผลิตภัณฑ์จากแบคทีเรียหลายชนิดและการกระตุ้น ตัวรับบนพื้นผิวเซลล์ที่หลากหลายนำไปสู่การกระตุ้น NF-κB และการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนอย่างรวดเร็ว^{[ 2 ]}การระบุตัวรับ Toll-like (TLRs) ว่าเป็นโมเลกุลการจดจำรูปแบบเฉพาะและการค้นพบว่าการกระตุ้น TLRs นำไปสู่การกระตุ้น NF-κB ช่วยให้เราเข้าใจมากขึ้นว่าเชื้อโรคต่าง ๆ กระตุ้น NF-κB ได้อย่างไร ตัวอย่างเช่น การศึกษาได้ระบุ TLR4 ว่าเป็นตัวรับสำหรับส่วนประกอบ LPS ของแบคทีเรียแกรมลบ [ ^{29 ] TLRs}เป็นตัวควบคุมหลักของการตอบสนองภูมิคุ้มกันทั้งแบบดั้งเดิมและแบบปรับตัว^{[ 30 ]}

แตกต่างจาก RelA, RelB และ c-Rel หน่วยย่อย NF-κB p50 และ p52 ไม่มี โดเมน การกระตุ้นการถอดรหัสในครึ่งปลาย C ของพวกมัน อย่างไรก็ตาม สมาชิก NF-κB p50 และ p52 มีบทบาทสำคัญในการปรับความจำเพาะของฟังก์ชัน NF-κB แม้ว่าโฮโมไดเมอร์ของ p50 และ p52 โดยทั่วไปจะเป็นตัวยับยั้งการถอดรหัสของไซต์ κB แต่ทั้ง p50 และ p52 ก็มีส่วนร่วมในการกระตุ้นการถอดรหัสของยีนเป้าหมายโดยการสร้างเฮเทโรไดเมอร์กับ RelA, RelB หรือ c-Rel ^{[ 31 ]} นอกจากนี้ โฮโมไดเมอร์ของ p50 และ p52 ยังจับกับโปรตีนนิวเคลียร์Bcl-3และคอมเพล็กซ์ดังกล่าวสามารถทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นการถอดรหัสได้^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}

ในเซลล์ที่ไม่ได้รับการกระตุ้น ไดเมอร์ NF-κB จะถูกกักเก็บไว้ในไซโตพลาสซึมโดยกลุ่มของสารยับยั้งที่เรียกว่า IκB (Inhibitor of κB) ซึ่งเป็นโปรตีนที่มีลำดับที่เรียกว่าankyrin repeat หลายชุด ด้วยคุณสมบัติของโดเมน ankyrin repeat โปรตีน IκB จะปิดบังสัญญาณระบุตำแหน่งนิวเคลียส (NLS) ของโปรตีน NF-κB และทำให้โปรตีนเหล่านั้นถูกกักเก็บไว้ในสถานะที่ไม่ทำงานในไซโตพลาสซึม^{[ 35 ]}

IκBเป็นกลุ่มโปรตีนที่เกี่ยวข้องซึ่งมีโดเมนควบคุมที่ปลาย N ตามด้วยแอนคิรินซ้ำหกครั้งขึ้นไป และโดเมน PESTใกล้กับปลาย C แม้ว่าตระกูล IκB จะประกอบด้วยIκBα , IκBβ , IκBεและBcl-3แต่โปรตีน IκB ที่ได้รับการศึกษามากที่สุดและสำคัญที่สุดคือ IκBα เนื่องจากมีแอนคิรินซ้ำในครึ่งปลาย C ของ p105 และ p100 จึงทำหน้าที่เป็นโปรตีน IκB ด้วยเช่นกัน ครึ่งปลาย C ของ p100 ซึ่งมักเรียกว่า IκBδ ยังทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งอีกด้วย^{[ 36 ] [ 37 ]} การสลายตัวของ IκBδ ในการตอบสนองต่อสิ่งเร้าในการพัฒนา เช่น สิ่งที่ส่งผ่านทางLTβRจะเพิ่มศักยภาพการกระตุ้นไดเมอร์ NF-κB ในเส้นทางที่ไม่เป็นไปตามแบบแผนที่ขึ้นอยู่กับ NIK ^{[ 36 ] [ 38 ]}

การกระตุ้น NF-κB เริ่มต้นจากการสลายตัวของโปรตีน IκB ที่เกิดจากสัญญาณ โดยส่วนใหญ่เกิดขึ้นผ่านการกระตุ้นของเอนไซม์ไคเนสที่เรียกว่าIκB kinase (IKK) IKK ประกอบด้วยเฮเทอโรไดเมอร์ของหน่วยย่อยเร่งปฏิกิริยา IKKα และ IKKβ และโปรตีนควบคุม "หลัก" ที่เรียกว่าNEMO (NF-κB essential modulator) หรือ IKKγ เมื่อถูกกระตุ้นด้วยสัญญาณ ซึ่งโดยปกติมาจากภายนอกเซลล์ IκB kinase จะฟอสฟอริเลตกรดอะมิโนซีรีนสองตำแหน่งที่อยู่ในโดเมนควบคุมของ IκB เมื่อถูกฟอสฟอริเลตที่ซีรีนเหล่านี้ (เช่น ซีรีน 32 และ 36 ใน IκBα ของมนุษย์) โปรตีน IκB จะถูกดัดแปลงโดยกระบวนการที่เรียกว่ายูบิควิตินเนชันซึ่งจะนำไปสู่การสลายตัวโดยโครงสร้างของเซลล์ที่เรียกว่า โปร ตี เอโซม

เมื่อ IκB สลายตัว คอมเพล็กซ์ NF-κB จะถูกปลดปล่อยให้เข้าไปในนิวเคลียส ซึ่งสามารถ 'เปิด' การแสดงออกของยีนเฉพาะที่มีไซต์การจับกับ DNA สำหรับ NF-κB อยู่ใกล้เคียง การกระตุ้นยีนเหล่านี้โดย NF-κB จะนำไปสู่การตอบสนองทางสรีรวิทยาที่กำหนด เช่น การอักเสบหรือการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน การตอบสนองต่อการอยู่รอดของเซลล์ หรือการเพิ่มจำนวนของเซลล์ การเคลื่อนย้ายของ NF-κB ไปยังนิวเคลียสสามารถตรวจจับได้ด้วยวิธีอิมมูโนไซโตเคมีและวัดได้ด้วยการตรวจวัดด้วยเลเซอร์สแกนนิงไซโตเมตรี^{[ 39 ]} NF-κB เปิดการแสดงออกของตัวยับยั้งของตัวเองคือ IκBα จากนั้น IκBα ที่สังเคราะห์ขึ้นใหม่จะยับยั้ง NF-κB อีกครั้ง และทำให้เกิดวงจรป้อนกลับอัตโนมัติ ซึ่งส่งผลให้ระดับกิจกรรมของ NF-κB แกว่งไปมา^{[ 40 ]}นอกจากนี้ ไวรัสหลายชนิด รวมถึงไวรัสเอดส์ HIV มีตำแหน่งการจับกับ NF-κB ที่ควบคุมการแสดงออกของยีนไวรัส ซึ่งส่งผลต่อการจำลองแบบของไวรัสหรือความสามารถในการก่อโรคของไวรัส ในกรณีของ HIV-1 การกระตุ้น NF-κB อาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นไวรัสจากสถานะแฝงที่ไม่ทำงานอย่างน้อยบางส่วน^{[ 41 ]} YopP เป็นปัจจัยที่หลั่งออกมาจากYersinia pestisซึ่งเป็นสาเหตุของโรคระบาด ที่ป้องกันการยูบิควิตินของ IκB ทำให้เชื้อก่อโรคนี้สามารถยับยั้งเส้นทาง NF-κB ได้อย่างมีประสิทธิภาพ และปิดกั้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของมนุษย์ที่ติดเชื้อ Yersinia ^{[ 42 ]}

ในส่วนของสารยับยั้งโปรตีนที่ทราบกันดีของกิจกรรม NF-κB หนึ่งในนั้นคือIFRD1ซึ่งยับยั้งกิจกรรมของ NF-κB p65 โดยการเพิ่ม การดีอะเซทิเลชันของซับยูนิต p65 ที่ไลซีน 310 โดยอาศัย HDACเป็นตัวกลาง โดยส่งเสริมการดึงดูด HDAC3 เข้าสู่ p65 ในความเป็นจริง IFRD1 สร้างคอมเพล็กซ์ไตรโมเลกุลกับ p65 และ HDAC3 ^{[ 43 ] [ 44 ]}

โปรตีนดีอะซิติเลสที่ขึ้นอยู่กับ NAD ⁺และปัจจัยอายุยืนSIRT1ยับยั้งการแสดงออกของยีน NF-κB โดยการดีอะซิติเลตซับยูนิต RelA/p65 ของ NF-κB ที่ไลซีน 310 ^{[ 45 ]}

ตัวกระตุ้นการแบ่งเซลล์หรือการพัฒนาบางชนิด เช่นตัวรับลิมโฟท็อกซินเบตา (LTβR), BAFFหรือRANKLจะกระตุ้นวิถี NF-κB แบบไม่ปกติ เพื่อเหนี่ยวนำให้เกิดไดเมอร์ NF-κB/RelB:p52 ในนิวเคลียส ในวิถีนี้ การกระตุ้นไคเนสที่เหนี่ยวนำ NF-κB (NIK) เมื่อมีการจับกับตัวรับ จะนำไปสู่การฟอสฟอริเลชันและการประมวลผลโดยโปรตีเอโซมของโปรตีนต้นแบบ NF-κB2 p100 ให้กลายเป็นหน่วยย่อย p52 ที่สมบูรณ์ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับ IKK1/IKKa จากนั้น p52 จะรวมตัวเป็นไดเมอร์กับ RelB และปรากฏเป็นกิจกรรมการจับกับ DNA ของ RelB:p52 ในนิวเคลียส RelB:p52 ควบคุมการแสดงออกของลิมโฟไคน์ที่รักษาสมดุล ซึ่งจะสั่งการสร้างอวัยวะน้ำเหลืองและการเคลื่อนย้ายของลิมโฟไซต์ในอวัยวะน้ำเหลืองทุติยภูมิ^{[ 46 ]} ตรงกันข้ามกับการส่งสัญญาณแบบแคนอนิกที่อาศัยการย่อยสลาย IκBα, -β, -ε ที่เกิดจาก NEMO-IKK2 การส่งสัญญาณแบบไม่แคนอนิกจะขึ้นอยู่กับการประมวลผล p100 เป็น p52 ที่เกิดจาก NIK เนื่องจากมีการควบคุมที่แตกต่างกัน เส้นทางทั้งสองนี้จึงคิดว่าเป็นอิสระต่อกัน อย่างไรก็ตาม พบว่าการสังเคราะห์ส่วนประกอบของเส้นทางแบบไม่แคนอนิก ได้แก่ RelB และ p52 ถูกควบคุมโดยการส่งสัญญาณแบบแคนอนิก IKK2-IκB-RelA:p50 ^{[ 47 ]}ยิ่งไปกว่านั้น การสร้างไดเมอร์แบบแคนอนิกและไม่แคนอนิก ได้แก่ RelA:p50 และ RelB:p52 ภายในสภาพแวดล้อมของเซลล์นั้นเชื่อมโยงกันในเชิงกลไก^{[ 47 ]}การวิเคราะห์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าเครือข่ายระบบ NF-κB ที่บูรณาการเป็นพื้นฐานของการกระตุ้นทั้ง RelA และ RelB ที่มีไดเมอร์ และวิถีทางแคนอนิกที่ทำงานผิดปกติจะนำไปสู่การตอบสนองของเซลล์ที่ผิดปกติผ่านวิถีทางที่ไม่ใช่แคนอนิกด้วย ที่น่าสนใจที่สุดคือ การศึกษาล่าสุดพบว่าการส่งสัญญาณแคนอนิกที่เกิดจาก TNF ขัดขวางกิจกรรม RelB:p52 ที่ไม่ใช่แคนอนิกในเนื้อเยื่อน้ำเหลืองที่อักเสบ ซึ่งจำกัดการเข้าสู่ของลิมโฟไซต์^{[ 48 ]}ในเชิงกลไก TNF ทำให้ NIK ในเซลล์ที่ถูกกระตุ้นด้วย LTβR ไม่ทำงาน และกระตุ้นการสังเคราะห์ mRNA ของNfkb2ที่เข้ารหัส p100 ซึ่งรวมกันแล้วสะสม p100 ที่ไม่ผ่านกระบวนการอย่างมีประสิทธิภาพ ซึ่งลดทอนกิจกรรมของ RelB บทบาทของ p100/ Nfkb2ในการกำหนดการเข้าสู่ของลิมโฟไซต์ในเนื้อเยื่อน้ำเหลืองที่อักเสบอาจมีนัยสำคัญทางสรีรวิทยาในวงกว้าง

นอกจากบทบาทดั้งเดิมในการสร้างอวัยวะน้ำเหลืองแล้ว เส้นทาง NF-κB ที่ไม่เป็นไปตามแบบแผนยังช่วยเสริมการตอบสนองภูมิคุ้มกันที่ก่อให้เกิดการอักเสบต่อเชื้อก่อโรคจุลินทรีย์โดยตรงด้วยการปรับการส่งสัญญาณ NF-κB ที่เป็นไปตามแบบแผน มีการแสดงให้เห็นว่า p100/ Nfkb2เป็นตัวกลางในการสื่อสารข้ามระหว่างเส้นทาง NF-κB ทั้งสองแบบที่ขึ้นอยู่กับสิ่งกระตุ้นและชนิดของเซลล์ และ การสื่อสารข้ามที่เกิดจาก Nfkb2ช่วยปกป้องหนูจากเชื้อก่อโรคในลำไส้^{[ 49 ] [ 50 ]}ในทางกลับกัน การขาดการควบคุมที่เกิดจาก p100 ทำให้ RelB อยู่ภายใต้การควบคุมของการส่งสัญญาณที่เป็นไปตามแบบแผนที่เกิดจาก TNF ในความเป็นจริง การกลายพันธุ์ที่ทำให้ p100/ Nfkb2ไม่ทำงานในผู้ป่วยมะเร็งไขกระดูกหลายชนิดทำให้ TNF สามารถกระตุ้นการทำงานของ RelB ที่ยาวนาน ซึ่งทำให้เซลล์มะเร็งไขกระดูกดื้อต่อยาเคมีบำบัด^{[ 51 ]}

NF-κB เป็นปัจจัยการถอดรหัสหลักที่ควบคุมยีนที่รับผิดชอบทั้งการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและภูมิคุ้มกัน แบบปรับตัว ^{[ 52 ]}เมื่อ ตัวรับเซลล์ Tหรือเซลล์ B ถูกกระตุ้น NF-κB จะถูกกระตุ้นผ่านส่วนประกอบการส่งสัญญาณที่แตกต่างกัน เมื่อมีการจับกับตัวรับเซลล์ T โปรตีนไคเนสLckจะถูกดึงดูดและฟอสโฟรีเลตITAMของหางไซโตพลาสมิก ของ CD3 จากนั้น ZAP70จะถูกดึงดูดไปยัง ITAM ที่ถูกฟอสโฟรีเลตและช่วยดึงดูดLATและPLC-γซึ่งทำให้เกิดการกระตุ้นPKCผ่านลำดับเหตุการณ์การฟอสโฟรีเลต คอมเพล็กซ์ไคเนสจะถูกกระตุ้นและ NF-κB สามารถเข้าสู่นิวเคลียสเพื่อเพิ่มการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนา การเจริญเติบโต และการแพร่กระจายของเซลล์ T ^{[ 53 ]}

นอกเหนือจากบทบาทในการช่วยให้เซลล์อยู่รอดแล้ว การศึกษาของMark Mattsonและคนอื่นๆ ยังแสดงให้เห็นว่า NF-κB มีหน้าที่หลากหลายในระบบประสาทรวมถึงบทบาทในด้านความยืดหยุ่นการเรียนรู้ และความจำ^{[ 54 ]}นอกจากสิ่งเร้าที่กระตุ้น NF-κB ในเนื้อเยื่ออื่นๆ แล้ว NF-κB ในระบบประสาทสามารถถูกกระตุ้นได้ด้วยปัจจัยการเจริญเติบโต ( BDNF , NGF ) และการส่งสัญญาณประสาท เช่นกลูตาเมต [ ^{9 ] ตัว} กระตุ้น NF-κB ในระบบประสาทเหล่านี้ทั้งหมดจะมาบรรจบกันที่คอมเพล็กซ์ IKK และวิถีทางแคนอนิก

Recently there has been a great deal of interest in the role of NF-κB in the nervous system. Current studies suggest that NF-κB is important for learning and memory in multiple organisms including crabs,^[11][12] fruit flies,^[55] and mice.^[9][10] NF-κB may regulate learning and memory in part by modulating synaptic plasticity,^[8][56] synapse function,^[55][57][58] as well as by regulating the growth of dendrites^[59] and dendritic spines.^[58]

Genes that have NF-κB binding sites are shown to have increased expression following learning,^[10] suggesting that the transcriptional targets of NF-κB in the nervous system are important for plasticity. Many NF-κB target genes that may be important for plasticity and learning include growth factors (BDNF, NGF)^[60] cytokines (TNF-alpha, TNFR)^[61] and kinases (PKAc).^[56]

Despite the functional evidence for a role for Rel-family transcription factors in the nervous system, it is still not clear that the neurological effects of NF-κB reflect transcriptional activation in neurons. Most manipulations and assays are performed in the mixed-cell environments found in vivo, in "neuronal" cell cultures that contain significant numbers of glia, or in tumor-derived "neuronal" cell lines. When transfections or other manipulations have been targeted specifically at neurons, the endpoints measured are typically electrophysiology or other parameters far removed from gene transcription. Careful tests of NF-κB-dependent transcription in highly purified cultures of neurons generally show little to no NF-κB activity.^[62][63]

รายงานบางส่วนเกี่ยวกับ NF-κB ในเซลล์ประสาทดูเหมือนจะเป็นสิ่งประดิษฐ์ที่เกิดจากความไม่จำเพาะของแอนติบอดี^{[ 64 ]}แน่นอนว่า สิ่งประดิษฐ์ของการเพาะเลี้ยงเซลล์ เช่น การแยกเซลล์ประสาทออกจากอิทธิพลของเซลล์เกลีย อาจทำให้เกิดผลลัพธ์ที่ผิดพลาดได้เช่นกัน แต่ปัญหานี้ได้รับการแก้ไขแล้วในวิธีการเพาะเลี้ยงร่วมอย่างน้อยสองวิธี Moerman et al. ^{[ 65 ]}ใช้รูปแบบการเพาะเลี้ยงร่วมที่สามารถแยกเซลล์ประสาทและเซลล์เกลียออกจากกันได้หลังจากการบำบัดเพื่อ การวิเคราะห์ EMSAและพวกเขาพบว่า NF-κB ที่ถูกกระตุ้นโดยสิ่งเร้ากลูตาเมตนั้นจำกัดอยู่เฉพาะในเซลล์เกลีย (และที่น่าสนใจคือ เฉพาะเซลล์เกลียที่อยู่ในที่ที่มีเซลล์ประสาทเป็นเวลา 48 ชั่วโมงเท่านั้น) นักวิจัยกลุ่มเดียวกันนี้ได้สำรวจประเด็นนี้ในอีกแนวทางหนึ่ง โดยใช้เซลล์ประสาทจากหนูทรานส์เจนิกที่มีตัวรายงาน NF-κB ที่เพาะเลี้ยงร่วมกับเซลล์เกลียชนิดป่า สิ่งเร้ากลูตาเมตก็ไม่สามารถกระตุ้นเซลล์ประสาทได้อีกครั้ง^{[ 66 ]}กิจกรรมการจับกับ DNA บางส่วนที่สังเกตได้ภายใต้เงื่อนไขบางประการ (โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่รายงานว่าเป็นแบบคงที่) ดูเหมือนจะเกิดจากการจับของ Sp3 และ Sp4 กับลำดับตัวเร่ง κB บางส่วนในเซลล์ประสาท^{[ 67 ]}กิจกรรมนี้ถูกยับยั้งโดยกลูตาเมตและเงื่อนไขอื่นๆ ที่เพิ่มระดับแคลเซียมภายในเซลล์ประสาท ในการวิเคราะห์ขั้นสุดท้าย บทบาทของ NF-κB ในเซลล์ประสาทยังคงไม่ชัดเจนเนื่องจากความยากลำบากในการวัดการถอดรหัสในเซลล์ที่ระบุประเภทพร้อมกัน แน่นอนว่าการเรียนรู้และความจำอาจได้รับอิทธิพลจากการเปลี่ยนแปลงการถอดรหัสในแอสโทรไซต์และองค์ประกอบเกลียอื่นๆ และควรพิจารณาว่าอาจมีผลกระทบเชิงกลไกของ NF-κB นอกเหนือจากการกระตุ้นการถอดรหัสยีนโดยตรง

NF-κB ถูกใช้กันอย่างแพร่หลายในเซลล์ยูคาริโอตในฐานะตัวควบคุมยีนที่ควบคุมการเพิ่มจำนวนเซลล์และการอยู่รอดของเซลล์ ดังนั้น เนื้องอกของมนุษย์หลายชนิดจึงมีการควบคุม NF-κB ที่ผิดปกติ กล่าวคือ NF-κB ทำงานอย่างต่อเนื่อง NF-κB ที่ทำงานอยู่จะกระตุ้นการแสดงออกของยีนที่ทำให้เซลล์เพิ่มจำนวนและปกป้องเซลล์จากสภาวะที่อาจทำให้เซลล์ตายด้วยกระบวนการอะพอพโทซิสในมะเร็ง โปรตีนที่ควบคุมการส่งสัญญาณของ NF-κB จะกลายพันธุ์หรือแสดงออกอย่างผิดปกติ ส่งผลให้การประสานงานระหว่างเซลล์มะเร็งและส่วนที่เหลือของร่างกายบกพร่อง ซึ่งเห็นได้ชัดทั้งในการแพร่กระจายและการกำจัดเนื้องอกโดยระบบภูมิคุ้มกันที่ไม่มีประสิทธิภาพ^{[ 68 ]}

เซลล์ปกติสามารถตายได้เมื่อถูกนำออกจากเนื้อเยื่อที่เป็นของมัน หรือเมื่อจีโนมของพวกมันไม่สามารถทำงานให้สอดคล้องกับการทำงานของเนื้อเยื่อได้ เหตุการณ์เหล่านี้ขึ้นอยู่กับการควบคุมแบบป้อนกลับของ NF-κB และล้มเหลวในมะเร็ง^{[ 69 ]}

ความบกพร่องใน NF-κB ส่งผลให้ความไวต่ออะพอพโทซิสเพิ่มขึ้น นำไปสู่การตายของเซลล์ที่เพิ่มขึ้น เนื่องจาก NF-κB ควบคุมยีนต้านอะพอพโทซิส โดยเฉพาะTRAF1และTRAF2และด้วยเหตุนี้จึงยับยั้งการทำงานของ เอนไซม์ในกลุ่ม แคสเปสซึ่งเป็นส่วนสำคัญของกระบวนการอะพอพโทซิสส่วนใหญ่^{[ 70 ]}

^{ในเซลล์มะเร็ง กิจกรรม ของ} NF-κB จะเพิ่มขึ้น เช่น ในมะเร็งโพรงจมูก ร้อยละ 41 [ ^{71 ]}มะเร็งลำไส้ใหญ่มะเร็งต่อมลูกหมากและมะเร็งตับอ่อนซึ่งอาจเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสปัจจัยการถอดรหัส NF-κB เอง หรือในยีนที่ควบคุมกิจกรรมของ NF-κB (เช่น ยีน IκB) นอกจากนี้ เซลล์มะเร็งบางชนิดยังหลั่งสารที่ทำให้ NF-κB ทำงาน^{[ 72 ] [ 73 ]} การปิดกั้น NF-κB สามารถทำให้เซลล์มะเร็งหยุดการเจริญเติบโต ตาย หรือมีความไวต่อการทำงานของสารต้านมะเร็งมากขึ้น^{[ 74 ] [ 75 ]} ดังนั้น NF-κB จึงเป็นหัวข้อของการวิจัยอย่างแข็งขันในหมู่บริษัทเภสัชกรรมในฐานะเป้าหมายสำหรับการบำบัดโรคมะเร็ง^{[ 76 ]}

อย่างไรก็ตาม แม้ว่าข้อมูลการทดลองที่น่าเชื่อถือจะระบุว่า NF-κB เป็นตัวกระตุ้นที่สำคัญของการเกิดเนื้องอก ซึ่งสร้างเหตุผลที่แข็งแกร่งสำหรับการพัฒนาการบำบัดต้านมะเร็งโดยอาศัยการยับยั้งกิจกรรมของ NF-κB แต่ควรใช้ความระมัดระวังเมื่อพิจารณากิจกรรมต้าน NF-κB เป็นกลยุทธ์การรักษาในวงกว้างในการรักษามะเร็ง เนื่องจากข้อมูลยังแสดงให้เห็นว่ากิจกรรมของ NF-κB เพิ่มความไวของเซลล์มะเร็งต่ออะพอพโทซิสและภาวะชราภาพ นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่า NF-κB แบบดั้งเดิมเป็นตัวกระตุ้นการถอดรหัส Fas และ NF-κB ทางเลือกเป็นตัวยับยั้งการถอดรหัส Fas ^{[ 77 ]}ดังนั้น NF-κB จึงส่งเสริมอะพอพโทซิสที่เกิดจาก Fas ในเซลล์มะเร็ง และดังนั้นการยับยั้ง NF-κB อาจยับยั้งอะพอพโทซิสที่เกิดจาก Fas เพื่อลดประสิทธิภาพการยับยั้งเนื้องอกโดยเซลล์ภูมิคุ้มกันของโฮสต์

เนื่องจาก NF-κB ควบคุมยีนหลายตัวที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ จึงไม่น่าแปลกใจที่พบว่า NF-κB มีการทำงานเรื้อรังในโรคอักเสบหลายชนิด เช่น โรคลำไส้อักเสบ โรคข้ออักเสบ ภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด โรคกระเพาะอักเสบ โรคหอบหืด โรคหลอดเลือดแดงแข็ง^{[ 78 ]}และอื่นๆ การเพิ่มขึ้นของสารยับยั้ง NF-κB บางชนิด เช่นออสทีโอโปรเทเจอริน (OPG) เกี่ยวข้องกับอัตราการเสียชีวิตที่สูงขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งจากโรคหัวใจและหลอดเลือด [ ^{79 ] [ 80 ] NF} -κB ที่สูงขึ้นยังเกี่ยวข้องกับโรคจิตเภท อีก ด้วย^{[ 81 ]}เมื่อเร็วๆ นี้ มีการเสนอว่าการกระตุ้น NF-κB อาจเป็นกลไกโมเลกุลสำหรับผลกระทบจากการสลายตัวของควันบุหรี่ในกล้ามเนื้อโครงร่างและภาวะกล้ามเนื้อลีบ [ ^{82 ] งาน}วิจัยแสดงให้เห็นว่าในระหว่างการอักเสบ การทำงานของเซลล์ขึ้นอยู่กับสัญญาณที่เซลล์กระตุ้นเพื่อตอบสนองต่อการสัมผัสกับเซลล์ข้างเคียงและการรวมกันของฮอร์โมน โดยเฉพาะอย่างยิ่งไซโตไคน์ที่ออกฤทธิ์ต่อเซลล์ผ่านตัวรับเฉพาะ^{[ 83 ]}ฟีโนไทป์ของเซลล์ภายในเนื้อเยื่อพัฒนาขึ้นผ่านการกระตุ้นซึ่งกันและกันของสัญญาณป้อนกลับที่ประสานการทำงานกับเซลล์อื่นๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในช่วงการปรับโปรแกรมการทำงานของเซลล์เมื่อเนื้อเยื่อสัมผัสกับการอักเสบ เนื่องจากเซลล์จะเปลี่ยนฟีโนไทป์และค่อยๆ แสดงการรวมกันของยีนที่เตรียมเนื้อเยื่อสำหรับการสร้างใหม่หลังจากสาเหตุของการอักเสบถูกกำจัดออกไป^{[ 83 ] [ 84 ]}การตอบสนองแบบป้อนกลับที่พัฒนาขึ้นระหว่างเซลล์ที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่อและเซลล์หมุนเวียนของระบบภูมิคุ้มกันมีความสำคัญเป็นพิเศษ^{[ 84 ]}

ความแม่นยำของการตอบสนองแบบป้อนกลับระหว่างเซลล์ประเภทต่างๆ และระบบภูมิคุ้มกันขึ้นอยู่กับความสมบูรณ์ของกลไกที่จำกัดขอบเขตของยีนที่ถูกกระตุ้นโดย NF-κB ทำให้มีการแสดงออกของยีนที่เอื้อต่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิภาพเท่านั้น และส่งผลให้การทำงานของเนื้อเยื่อกลับคืนมาอย่างสมบูรณ์หลังจากการอักเสบหายไป^{[ 84 ]} ในมะเร็ง กลไกที่ควบคุมการแสดงออกของยีนเพื่อตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นการอักเสบจะเปลี่ยนแปลงไปจนถึงจุดที่เซลล์ไม่สามารถเชื่อมโยงการอยู่รอดกับกลไกที่ประสานลักษณะเฉพาะและหน้าที่ของมันกับเนื้อเยื่อส่วนที่เหลือได้^{[ 69 ]}สิ่งนี้มักปรากฏให้เห็นในการควบคุมกิจกรรมของ NF-κB ที่บกพร่องอย่างรุนแรง ซึ่งทำให้เซลล์มะเร็งสามารถแสดงออกกลุ่มยีนเป้าหมายของ NF-κB ที่ผิดปกติได้^{[ 85 ]}ส่งผลให้ไม่เพียงแต่เซลล์มะเร็งทำงานผิดปกติเท่านั้น แต่เซลล์ของเนื้อเยื่อรอบข้างก็เปลี่ยนแปลงการทำงานและหยุดให้การสนับสนุนสิ่งมีชีวิตแต่เพียงอย่างเดียว นอกจากนี้ เซลล์หลายประเภทในสภาพแวดล้อมจุลภาคของมะเร็งอาจเปลี่ยนลักษณะเฉพาะเพื่อสนับสนุนการเจริญเติบโตของมะเร็ง^{[ 86 ] [ 87 ] [ 88 ]}ดังนั้น การอักเสบจึงเป็นกระบวนการที่ทดสอบความถูกต้องของส่วนประกอบของเนื้อเยื่อ เนื่องจากกระบวนการที่นำไปสู่การสร้างเนื้อเยื่อใหม่ต้องอาศัยการประสานงานของการแสดงออกของยีนระหว่างเซลล์ประเภทต่างๆ^{[ 83 ] [ 89 ]}

กลุ่มอาการขาด NEMOเป็นภาวะทางพันธุกรรมที่หายากซึ่งเกี่ยวข้องกับข้อบกพร่องในIKBKGทำให้โปรตีนโครงสร้าง NEMO ไม่สามารถมีส่วนร่วมในการกระตุ้น NF-κB ได้อีกต่อไป โรคนี้ส่วนใหญ่ส่งผลกระทบต่อเพศชาย (เนื่องจาก ยีน IKBKGอยู่บนโครโมโซม X) และมีอาการและการพยากรณ์โรคที่หลากหลายมาก^{[ 90 ]}

NF-κB มีการแสดงออกเพิ่มมากขึ้นในผู้ที่เป็นโรคอ้วนและผู้สูงอายุ^{[ 91 ]}ส่งผลให้ระดับของโปรตีนsirtuin 1 ซึ่งเป็นโปรตีนต้านการอักเสบ ส่งเสริมการเกิด ออโตฟาจีและต้านภาวะดื้อต่ออินซูลิน ลดลง NF-κB เพิ่มระดับของไมโครอาร์เอ็นเอmiR-34aซึ่งยับยั้ง การสังเคราะห์ นิโคตินาไมด์อะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ (NAD) โดยการจับกับบริเวณโปรโมเตอร์^{[ 92 ]}ส่งผลให้ระดับของ sirtuin 1 ลดลง

NF-κB and interleukin 1 alpha mutually induce each other in senescent cells in a positive feedback loop causing the production of senescence-associated secretory phenotype (SASP) factors.^[93] NF-κB and the NAD-degrading enzyme CD38 also mutually induce each other.^[94]

NF-κB is a central component of the cellular response to damage.^[95] NF-κB is activated in a variety of cell types that undergo normal or accelerated aging.^[95] Genetic or pharmacologic inhibition of NF-κB activation can delay the onset of numerous aging related symptoms and pathologies.^[95] This effect may be explained, in part, by the finding that reduction of NF-κB reduces the production of mitochondria-derived reactive oxygen species that can damage DNA.^[95]

NF-κB is one of several induced transcriptional targets of ΔFosB which facilitates the development and maintenance of an addiction to a stimulus.^[96][97][98] In the caudate putamen, NF-κB induction is associated with increases in locomotion, whereas in the nucleus accumbens, NF-κB induction enhances the positive reinforcing effect of a drug through reward sensitization.^[97]

ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติหลายชนิด (รวมถึงสารต้านอนุมูลอิสระ) ที่ได้รับการส่งเสริมว่ามีฤทธิ์ต้านมะเร็งและต้านการอักเสบ ยังแสดงให้เห็นว่าสามารถยับยั้ง NF-κB ได้ด้วย มีสิทธิบัตรของสหรัฐอเมริกาที่เป็นที่ถกเถียง (สิทธิบัตรสหรัฐอเมริกา 6,410,516) ^{[ 100 ]}ที่เกี่ยวข้องกับการค้นพบและการใช้สารที่สามารถปิดกั้น NF-κB เพื่อวัตถุประสงค์ในการรักษา สิทธิบัตรนี้เกี่ยวข้องกับคดีความหลายคดี รวมถึงคดีAriad v. Lillyงานวิจัยล่าสุดโดย Karin ^{[ 101 ]} Ben-Neriah ^{[ 102 ]}และคนอื่นๆ ได้เน้นย้ำถึงความสำคัญของความเชื่อมโยงระหว่าง NF-κB การอักเสบ และมะเร็ง และเน้นย้ำถึงคุณค่าของการบำบัดที่ควบคุมการทำงานของ NF-κB ^{[ 103 ]}

สารสกัดจากสมุนไพรและพืชอาหารหลายชนิดเป็นสารยับยั้งการทำงานของ NF-κB ในหลอดทดลองได้อย่างมีประสิทธิภาพ^{[ 104 ]}โนบิเลทินซึ่งเป็นฟลาโวนอยด์ที่แยกได้จากเปลือกส้ม ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณ NF-κB ในหนูได้^{[ 105 ]} ในทำนองเดียวกัน พบว่าวิทาโนไลด์ต่างๆของWithania somnifera (Ashwagandha) มีผลยับยั้ง NF-κB ผ่านการยับยั้งการย่อยสลาย ยูบิควิตินของ IκBα ที่เกิดจากโปรตีเอโซม ^{[ 106 ] [ 107 ]}

การทำงานที่ผิดปกติของ NF-κB มักพบในมะเร็งหลายชนิด นอกจากนี้ การยับยั้ง NF-κB ยังจำกัดการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง ยิ่งไปกว่านั้น NF-κB ยังเป็นตัวสำคัญในการตอบสนองต่อการอักเสบ ดังนั้น วิธีการยับยั้งการส่งสัญญาณของ NF-κB จึงมีศักยภาพในการนำไปใช้ในการรักษาโรคมะเร็งและโรคอักเสบ^{[ 108 ] [ 109 ]}

ทั้งเส้นทาง NF-κB แบบดั้งเดิมและแบบไม่ดั้งเดิมต้องอาศัยการย่อยสลายโปรตีโอโซมของส่วนประกอบเส้นทางควบคุมเพื่อให้เกิดการส่งสัญญาณ NF-κB สารยับยั้งโปรตีโอโซมBortezomibจะปิดกั้นกิจกรรมนี้อย่างกว้างขวางและได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการรักษาโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด Mantle Cell LymphomaและMultiple Myelomaที่ เกิดจาก NF-κB ^{[ 110 ] [ 111 ]}

การค้นพบว่าการกระตุ้นการเคลื่อนย้ายนิวเคลียร์ของ NF-κB สามารถแยกออกจากการเพิ่มขึ้นของความเครียดจากสารออกซิแดนต์ได้^{[ 112 ]}ทำให้เกิดแนวทางการพัฒนาที่น่าสนใจสำหรับกลยุทธ์ที่มุ่งเป้าไปที่การยับยั้ง NF-κB

ยาเดโนซูแมบออกฤทธิ์เพิ่มความหนาแน่นของแร่ธาตุในกระดูกและลดอัตราการแตกหักในกลุ่มผู้ป่วยย่อยหลายกลุ่มโดยการยับยั้งRANKL RANKL ทำงานผ่านตัวรับRANKซึ่งจะส่งเสริม NF-κB ต่อไป^{[ 113 ]} โดย ปกติ RANKL ทำงานโดยการทำให้เกิดการแยกตัวของเซลล์สร้างกระดูกจากโมโนไซต์^{[ 114 ]}

ดิซัลฟิแรม , โอลเมซาร์แทนและไดไทโอคาร์บาเมตสามารถยับยั้งการส่งสัญญาณของ NF-κB ได้^{[ 115 ]}ความพยายามในการพัฒนาสารยับยั้ง NF-κB โดยตรงได้เกิดขึ้นด้วยสารประกอบต่างๆ เช่น (-)-DHMEQ, PBS-1086, IT-603 และ IT-901 ^{[ 116 ] [ 117 ] [ 118 ]} (-)-DHMEQ และ PBS-1086 เป็นสารที่จับกับ NF-κB อย่างถาวร ในขณะที่ IT-603 และ IT-901 เป็นสารที่จับได้ชั่วคราว DHMEQ จับกับ Cys 38 ของ p65 แบบพันธะโควาเลนต์^{[ 119 ]}

มีการอ้างว่าฤทธิ์ต้านการอักเสบของ อนาตาบีนเกิดจากการปรับเปลี่ยนกิจกรรมของ NF-κB ^{[ 120 ]} อย่างไรก็ตาม การศึกษาที่อ้างถึงประโยชน์ของมันใช้ปริมาณที่สูงผิดปกติในช่วงมิลลิโมลาร์ (คล้ายกับความเข้มข้นของโพแทสเซียมภายนอกเซลล์) ซึ่งไม่น่าจะเกิดขึ้นได้ในมนุษย์

BAY 11-7082 ยังได้รับการระบุว่าเป็นยาที่สามารถยับยั้งการส่งสัญญาณของ NF-κB ได้ โดยสามารถป้องกันการฟอสโฟรีเลชันของ IKK-α ในลักษณะที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ ส่งผลให้การทำงานของ NF-κB ลดลง^{[ 121 ]}

มีการแสดงให้เห็นว่าการให้ BAY 11-7082 ช่วยฟื้นฟูการทำงานของไตในหนู Sprague-Dawley ที่เป็นเบาหวานโดยการยับยั้งความเครียดออกซิเดชัน ที่ ควบคุม โดย NF-κB ^{[ 122 ]}

งานวิจัยแสดงให้เห็นว่า N-acylethanolamine, palmitoylethanolamideสามารถยับยั้ง NF-κB ที่เกิดจาก PPAR ได้^{[ 123 ]}

เป้าหมายทางชีวภาพของอิกูราติโมดซึ่งเป็นยาที่วางจำหน่ายเพื่อรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในญี่ปุ่นและจีน ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดในปี 2015 แต่กลไกการออกฤทธิ์หลักดูเหมือนจะเป็นการป้องกันการกระตุ้น NF-κB ^{[ 124 ]}

• ไอเค2
• รีลา
• กลุ่มตัวรับ TNF
• เส้นทางอิมเอ็มดี

Scholiaมี ข้อมูล เฉพาะเรื่องสำหรับNF- κB

• NF-kappa+B ใน หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
• Sankar Ghosh (2006). คู่มือปัจจัยการถอดรหัส NF-κB . โบคา ราตัน: CRC. ISBN 978-0-8493-2794-0.
• Thomas D Gilmore. "เส้นทางการส่งสัญญาณ Rel/NF-κB" . มหาวิทยาลัยบอสตัน. สืบค้นเมื่อ2 ธันวาคม 2550 .