โปรตีนโปรไมอีโลไซต์ลูคีเมีย ( PML ) (หรือที่รู้จักกันในชื่อ MYL, RNF71, PP8675 หรือ TRIM19 ^{[ 5 ]} ) เป็นผลิตภัณฑ์โปรตีนของ ยีน PMLโปรตีน PML เป็นโปรตีน ยับยั้งเนื้องอก ที่จำเป็นสำหรับการประกอบโครงสร้างนิวเคลียร์จำนวนหนึ่งที่เรียกว่า PML-nuclear bodies ซึ่งก่อตัวขึ้นท่ามกลางโครมาติน^{[ 5 ]}ของนิวเคลียสของเซลล์ นิวเคลียร์บอดี้ เหล่านี้ มีอยู่ในนิวเคลียสของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ประมาณ 1 ถึง 30 ต่อเซลล์^{[ 5 ]} PML-NBs เป็นที่ทราบกันว่ามีหน้าที่ควบคุมเซลล์หลายอย่าง รวมถึงการมีส่วนร่วมในการตายของเซลล์ตามโปรแกรมความเสถียรของจีโนม ผลกระทบต้านไวรัส และการควบคุมการแบ่งเซลล์^{[ 5 ] [ 6 ]}การกลายพันธุ์หรือการสูญเสีย PML และการควบคุมกระบวนการเหล่านี้ที่ผิดปกติในภายหลัง มีส่วนเกี่ยวข้องกับมะเร็งหลายชนิด^{[ 5 ]}

ก่อนหน้านี้ PML ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ จนกระทั่งมีการอธิบายในผลการศึกษาของ Grignani et alในปี 1996 เกี่ยวกับผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันโปรไมอีโลไซต์ (APL) พบว่าคาริโอไทป์ของผู้ป่วย APL ร้อยละ 90 มีการย้ายตำแหน่งแบบผกผัน ส่งผลให้เกิดการหลอมรวมของยีนที่เข้ารหัสตัวรับกรดเรติโนอิกอัลฟาRARAบนโครโมโซม 17 และ ยีน PMLบนโครโมโซม 15 ซึ่งไม่เคยมีการระบุลักษณะมาก่อน ยีน PML/RARalpha ที่เกิดขึ้นนี้แสดงให้เห็นว่ารบกวนการทำงานปกติของ PML และ RARalpha จึงยับยั้งการแยกตัวขั้นสุดท้ายของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด และทำให้สามารถรักษาเซลล์ที่ยังไม่แยกตัวไว้เพื่อการลุกลามของมะเร็งได้^{[ 7 ]}ความสำคัญของ ยีน PMLในบริบททางพยาธิวิทยานี้ นำไปสู่การให้ความสำคัญกับยีนนี้มากขึ้นในอนาคต

ยีนPMLมีความยาวประมาณ 53 กิโลเบสแพร์ และตั้งอยู่บนแขน q ของโครโมโซม 15 ประกอบด้วยเอ็กซอน 10 เอ็กซอน ซึ่งสามารถสลับตำแหน่งได้ผ่านการสไปลซิงแบบทางเลือก ทำให้เกิด โปรตีนไอโซฟอร์ม PML ที่รู้จักกันมากกว่า 15 ชนิด^{[ 8 ] [ 9 ]}แม้ว่าไอโซฟอร์มจะแตกต่างกันที่โดเมนปลาย Cแต่ทั้งหมดก็มีโมทีฟ TRIpartiteที่เข้ารหัสโดยเอ็กซอนสามตัวแรกของยีน^{[ 10 ]} โมทีฟ TRIpartite ประกอบด้วย นิ้ว RINGของสังกะสี โดเมน จับสังกะสีสองโดเมนเรียกว่ากล่อง B1 และ B2 และ โดเมน การสร้างไดเมอร์ RBCC ที่ประกอบด้วยโดเมนขดเกลียวอัลฟาเฮลิกซ์ สองโดเมน ^{[ 9 ]}

ยีนPMLอยู่ภายใต้การควบคุมการถอดรหัส การแปล และหลังการแปล บริเวณโปรโมเตอร์ของยีนประกอบด้วยเป้าหมายของตัวส่งสัญญาณและตัวกระตุ้นการถอดรหัส (STATs) ปัจจัยควบคุมอินเตอร์เฟรอนและโปรตีน p53 ซึ่งบ่งชี้ถึงความซับซ้อนของการมีส่วนร่วมในหน้าที่ของเซลล์^{[ 11 ]}นอกเหนือจากการควบคุมผ่านการตัดต่อทางเลือกแล้ว ผลิตภัณฑ์โปรตีนยังอยู่ภายใต้การดัดแปลงหลังการแปลเช่น การอะเซทิเลชันและการฟอสโฟรีเลชันปลาย C-terminusมีสารตกค้างซีรีนที่ถูกฟอสโฟรีเลตโดยเคซีนไคเนส และยังมีสารตกค้างไทโรซีนและทรีโอนีนหลายตัวที่สามารถเป็นเป้าหมายของการฟอสโฟรีเลชันได้เช่นกัน^{[ 9 ]}การฟอสโฟรีเลชันของ PML กระตุ้นการดัดแปลงเพิ่มเติมผ่านการยึดติดของโปรตีนSUMO กับ โดเมน RINGโดย เอนไซม์ UBC9 SUMO-conjugating ^{[ 5 ]}ซึ่งเกิดขึ้นในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับวงจรเซลล์ PML มีโดเมนจับ SUMO ซึ่งจำเป็นสำหรับการโต้ตอบกับโปรตีน SUMOylated อื่นๆ เช่นตัวมันเองและโปรตีนอื่นๆ อีกมากมาย^{[ 9 ]}ทั้งการยูบิควิตินเนชันและการซูโมอิเลชันของโปรตีน PML สามารถกระตุ้นการย่อยสลายในโปรตีเอโซมได้จึงทำให้สามารถควบคุมความไม่เสถียรของโปรตีน PML ภายในเซลล์ได้^{[ 11 ]}

PML ถูกแปลในไซโตพลาสซึมของเซลล์ แต่ปลาย N-terminus ของมัน มีสัญญาณระบุตำแหน่งนิวเคลียสซึ่งทำให้มันถูกนำเข้าสู่นิวเคลียส^{[ 9 ]}ภายในนิวเคลียส โปรตีน PML ที่ถูกซูโมอิเลตจะรวมตัวกันเป็นมัลติเมอร์ผ่านปฏิกิริยาที่โดเมน RBCC ทำให้เกิดโครงสร้างคล้ายวงแหวนที่จับกับเมทริกซ์นิวเคลียส ก่อตัวเป็นPML-Nuclear body (PML-NB)ขอบของมัลติเมอร์โปรตีนรูปวงแหวนมีเส้นใยโปรตีนที่ยื่นออกมาจากวงแหวนและสัมผัสกับเส้นใยโครมาติน^{[ 5 ]}สิ่งนี้ช่วยรักษาตำแหน่งของ PML-NB ภายในนิวเคลียส รวมถึงความเสถียรของโปรตีน เมื่อโครมาตินเกิดความเครียด เช่น ในระหว่างอะพอพโทซิส PML-NB จะไม่เสถียรและ PML bodies จะถูกกระจายไปยังโครงสร้างขนาดเล็ก โครงสร้างขนาดเล็กเหล่านี้มีโปรตีน PML แต่ไม่มีโปรตีนที่ทำปฏิกิริยากันจำนวนมากที่ปกติเกี่ยวข้องกับ PML-NB ^{[ 5 ] [ 12 ]}

PML-NB ไม่ได้กระจายตัวแบบสุ่มทั่วทั้งนิวเคลียส แต่พบอยู่ภายในนิวเคลียสและมักเกี่ยวข้องกับส่วนประกอบอื่นๆ ของนิวเคลียส เช่นsplicing specklesและnucleoliรวมถึงบริเวณที่มีจีนจำนวนมากและมีการถอดรหัส อย่างแข็งขัน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง PML-NB ได้รับการแสดงให้เห็นว่าเกี่ยวข้องกับจีนต่างๆ เช่น กลุ่มจีน MHC Iรวมถึงจีน p53 ความสำคัญที่แท้จริงของความสัมพันธ์นี้ยังไม่ชัดเจน อย่างไรก็ตามหลักฐานชี้ให้เห็นว่า PML-NB อาจมีอิทธิพลต่อการถอดรหัสที่ตำแหน่งจีนเฉพาะเหล่านี้^{[ 13 ]}

PML-NB มีหน้าที่หลากหลายและมีบทบาทสำคัญในการควบคุมเซลล์ พวกมันออกฤทธิ์หลากหลายผ่านการโต้ตอบกับโปรตีนต่างๆ ที่อยู่บริเวณ PML-NB เชื่อกันว่าหน้าที่ทางชีวเคมีเฉพาะที่ PML-NB ทำนั้นอาจเป็นการทำหน้าที่เป็น E3 ligaseสำหรับการซูโมอิเลชันของโปรตีนอื่นๆ^{[ 5 ]}อย่างไรก็ตาม หน้าที่ที่แท้จริงยังคงไม่ชัดเจน และมีการเสนอแบบจำลองที่เป็นไปได้หลายแบบสำหรับหน้าที่ของ PML-NB รวมถึงการเก็บรักษาโปรตีนในนิวเคลียส การทำหน้าที่เป็นจุดเชื่อมต่อที่โปรตีนอื่นๆ สะสมเพื่อรับการดัดแปลงหลังการแปล การมีส่วนร่วมโดยตรงกับการถอดรหัส และการควบคุมโครมาติน^{[ 5 ]}

นอกจากนี้ PML-NB ยังมีบทบาทในการควบคุมการถอดรหัสมีการแสดงให้เห็นว่า PML-NB สามารถเพิ่มการถอดรหัสของยีนบางตัว ในขณะที่ยับยั้งการถอดรหัสของยีนอื่นๆ^{[ 5 ]}มีการเสนอแนะว่ากลไกที่ PML-NB ทำเช่นนี้คือผ่านกระบวนการปรับโครงสร้างโครมาติน แม้ว่าสิ่งนี้จะไม่แน่นอนก็ตาม^{[ 5 ]}

เนื่องจากความขัดแย้งที่เห็นได้ชัดนี้ จึงเป็นไปได้ว่า PML-NB อาจเป็นโครงสร้างที่ไม่เป็นเนื้อเดียวกัน ซึ่งมีหน้าที่แตกต่างกันไปตามตำแหน่งภายในนิวเคลียส โปรตีนที่พวกมันมีปฏิสัมพันธ์ด้วยในบริเวณเฉพาะของนิวเคลียส หรือไอโซฟอร์มของโปรตีน PML ที่ประกอบขึ้นเป็นพวกมัน

นอกเหนือจากการควบคุมการถอดรหัสนี้แล้ว การสังเกต PML-NB ยังชี้ให้เห็นอย่างชัดเจนว่าโปรตีนคอมเพล็กซ์นี้มีบทบาทในการเป็นตัวกลางในการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNAตัวอย่างเช่น จำนวนและขนาดของ PML-NB จะเพิ่มขึ้นเมื่อกิจกรรมของเซนเซอร์ความเสียหายของ DNA ATMและATRเพิ่มขึ้น นิวเคลียร์บอดี้จะรวมตัวอยู่ที่บริเวณที่เกิดความเสียหายของ DNA ซึ่งโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซม DNAและการหยุดวงจรเซลล์ก็จะรวมตัวอยู่ด้วย^{[ 5 ] [ 13 ]}วัตถุประสงค์เชิงหน้าที่ของการโต้ตอบระหว่าง PML-NB และกลไกการซ่อมแซม DNA ยังคงไม่ชัดเจน แต่ดูเหมือนว่าไม่น่าจะมีบทบาทในการซ่อมแซม DNA โดยตรง เนื่องจากโปรตีนซ่อมแซม DNA และ PML-NB รวมตัวอยู่ด้วยหลังจากที่ DNA ได้รับความเสียหายไปแล้วระยะหนึ่ง แต่เชื่อว่า PML-NB อาจควบคุมการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA โดยทำหน้าที่เป็นแหล่งเก็บโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซม DNA ควบคุมการซ่อมแซมโดยตรง หรือเป็นตัวกลางระหว่างการซ่อมแซม DNA และการตอบสนองของจุดตรวจสอบ^{[ 5 ]}อย่างไรก็ตาม เป็นที่ชัดเจนว่า PML-NB มีบทบาทในการเป็นตัวกลางในการตอบสนองของจุดตรวจสอบ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการทำให้เกิดอะพอพโทซิส

PML มีบทบาทสำคัญทั้งใน วิถีการ ตาย ของเซลล์แบบพึ่งพา p53และแบบไม่พึ่งพา p53 PML กระตุ้น p53 โดยการดึงโปรตีนไปยังไซต์ PML-NBs และส่งเสริมการทำงานของมัน ในขณะเดียวกันก็ยับยั้งตัวควบคุมของโปรตีน เช่นMDM2หรือHAUSP ^{[ 5 ]}ในวิถีที่ไม่ได้ใช้ p53 ในการชักนำให้เกิดการตายของเซลล์ พบว่า PML มีปฏิสัมพันธ์กับCHK2และชักนำให้เกิดการฟอสโฟรีเลชันตัวเองเพื่อให้ทำงานได้^{[ 5 ]}นอกเหนือจากวิถีการตายของเซลล์ทั้งสองนี้ การตายของเซลล์ที่เกิดจาก Fasยังอาศัย PML-NBs ในการปล่อยโปรตีน FLICE-Associated hugeซึ่งจากนั้นจะไปอยู่ที่ไมโทคอนเดรียเพื่อส่งเสริมการทำงานของCaspase- 8 ^{[ 5 ]}

นอกเหนือจากอะพอพโทซิสแล้ว การศึกษาอื่นๆ ยังชี้ให้เห็นถึงบทบาทของ PML-NBs ในภาวะชราภาพ ของเซลล์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเหนี่ยวนำ ให้เกิดภาวะชราภาพ ^{[ 5 ]}มีการแสดงให้เห็นว่า PML-NBs มีส่วนเกี่ยวข้องกับการก่อตัวของลักษณะโครมาตินบางอย่างในเซลล์ที่กำลังเข้าสู่ภาวะชราภาพ เช่น จุดเฮเทอโรโครมาตินที่เกี่ยวข้องกับภาวะชราภาพ (SAHFs) ซึ่งเชื่อกันว่ายับยั้งการแสดงออกของปัจจัยและยีนที่ส่งเสริมการเจริญเติบโต การก่อตัวของลักษณะเหล่านี้เป็นผลมาจากฮิสโตนชาเปอโรน HIRA และ ASF1 ซึ่ง กิจกรรม การปรับโครงสร้างโครมาติน ของพวกมัน ในที่นี้ถูกควบคุมโดย PML-NBs HIRA จะไปอยู่ที่ PML-NBs ก่อนที่จะเกิดปฏิสัมพันธ์ใดๆ กับ DNA ^{[ 5 ]}

พบว่าโปรตีนโปรไมอีโลไซต์ลูคีเมียมีปฏิกิริยากับ:

• PER2 , ^{[ 46 ]}
• BMAL1 , ^{[ 46 ]}
• นาฬิกา [ ^{46 ]​}

• โดเมนนิ้วนาง

• PML+โปรตีน+มนุษย์ ที่ หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา